药物化学第九章第一至第三节

1、药物化学第九章第一至第三节2 2l从从19621962年年19781978年年l合成十多万个化合物合成十多万个化合物l十多种最常用的喹诺酮类药物十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美媲美 3 3lNorfloxacin Norfloxacin l氟哌酸氟哌酸4 4l1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氢二氢-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）- -3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸l（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-11-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-d

2、ihydro-7-4-dihydro-7-（piperazin-piperazin-1-yl1-yl）quinoline-3-carboxylic acidquinoline-3-carboxylic acid）5 5NHNNOOOHF哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子二氢吡啶酮的药二氢吡啶酮的药效基本结构效基本结构6 6l19621962年发现萘啶酸（年发现萘啶酸（Nalidixic acidNalidixic acid）具新结构类型的抗菌药具新结构类型的抗菌药 l用合成方法比用发酵法制备抗生素的价用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉廉 7 78 8l1 1，酸碱性，酸碱性l2 2，稳定性，稳定性l3

3、 3，鉴别反应，鉴别反应NHNNOOOHF9 9l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶lpKa (HA)pKa (HA)lpKa (HBpKa (HB+ +) )1010lNorfloxacinNorfloxacin在室温下相对稳定在室温下相对稳定 l光照分解，可检出分解产物光照分解，可检出分解产物 l脱羧脱羧在在2mol/L2mol/L盐酸中回流盐酸中回流5050小时，可生成小时，可生成6969脱羧物脱羧物 1111l叔胺反应叔胺反应与丙二酸，醋酐反应显红棕色与丙二酸，醋酐反应显红棕色l有机氟化物的鉴别反应有机氟化物的鉴别反应NHNNOOOHF12121313NHNN

4、OOOHF1414l 口服吸收迅速口服吸收迅速 l 1212小时，血药浓度达峰值小时，血药浓度达峰值食物能延缓其吸收食物能延缓其吸收 NHNNOOOHF1515l 吸收后，在体内分布较广吸收后，在体内分布较广 l 较好地进入泌尿生殖系统较好地进入泌尿生殖系统 多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度（生物的最小抑制浓度（MICMIC）值）值 NHNNOOOHF1616l本类药物的血浆本类药物的血浆T T1/21/2较长较长如如NorfloxacinNorfloxacin为为4 4小时小时多数药物可以多数药物可以812812小时间隔给药小时间

5、隔给药 1717l 代谢物是代谢物是3 3位羧基和葡萄糖酸结合物位羧基和葡萄糖酸结合物 l哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少代谢物结构差别较大代谢物结构差别较大 lNorfloxacinNorfloxacin约约30%30%以原药由尿排出以原药由尿排出 1818l治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病疾病 1919l1 1、与金属离子络合、与金属离子络合（FeFe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+2+）l2 2、光毒性、光毒性l3 3、药物相互反应（与、药物相互反应（与P450P450）l4 4、其

6、它、其它中枢毒性（与中枢毒性（与GABAGABA受体结合）受体结合）胃肠道反应和心脏毒性胃肠道反应和心脏毒性l与化学结构相关与化学结构相关 20202121l萘啶酸类萘啶酸类 l噌啉羧酸类噌啉羧酸类 l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 l喹啉羧酸类喹啉羧酸类 22222323NNNOOOHF培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacinNHNNOOOHFF洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacinNHNNOOOHFF氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacin2424NHNNOOOHF环丙沙星环丙沙星NNNOOOHFOH左氧沙星左氧沙星l化学名：化学名：

7、1-1-环丙基环丙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧代氧代-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3-喹喹啉羧酸盐酸盐一水合物啉羧酸盐酸盐一水合物 （1-Cyclopropyl-6-fluoro-11-Cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-7-4-oxo-7-（1-piperazinyl1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid -3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride monohydratehydrochloride monohy

8、drate）。）。lCiprofloxacinCiprofloxacin虽然抗菌谱与虽然抗菌谱与NorfloxacinNorfloxacin相似，但对肠相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（浓度（MICMIC9090）为）为0.008-2g/ml0.008-2g/ml，这显然优于其他同类，这显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。另外，对耐 - -内内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也

9、显效，这使得酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效，这使得CiprofloxacinCiprofloxacin在临床上被广泛使用。在临床上被广泛使用。2,4-二氯氟苯2929l重点药物重点药物诺氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、环丙沙星l喹诺酮药物的构效关系喹诺酮药物的构效关系l 肺结核肺结核:pulmonary tuberculosis:pulmonary tuberculosis（简称（简称TBTB）结核病是由结核杆菌）结核病是由结核杆菌(tubercle (tubercle bacillus) bacillus) 引起的慢性传染病，可累及全身多个器官，但以肺结核最为常见。引起的慢性传染病，可累及全身多

10、个器官，但以肺结核最为常见。 本病本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少数可急起病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床上多呈慢性过程，少数可急起发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。发病。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。l结核结核俗称俗称“痨病痨病”，是，是结核杆菌结核杆菌侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一侵入体内引起的感染，是青年人容易发生的一种慢性和缓发的种慢性和缓发的传染病传染病。一年四季都可以发病，。一年四季都可以发病，1515岁到岁到3535岁的青少年是结核病的岁的青少年是结核病的高发峰年龄。潜伏

11、期高发峰年龄。潜伏期4 48 8周。其中周。其中8080发生在发生在肺肺部，其他部位部，其他部位( (颈颈淋巴淋巴、脑膜脑膜、腹膜腹膜、肠肠、皮肤皮肤、骨骼骨骼) )也可也可继发感染继发感染。主要经。主要经呼吸道呼吸道传播，传染源是接触排菌的肺结传播，传染源是接触排菌的肺结核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环核患者。解放后人们的生活水平不断提高，结核已基本控制，但近年来，随着环境污染和境污染和艾滋病艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率有所上升。的传播，结核病又卷土重来，发病率有所上升。l3333 “面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽”在世纪的小说和戏剧

12、中不乏这样的描写，而造成这些人如此状况的就是当时被称为“白色瘟疫”的肺结核，也即“痨病”。 世界卫生组织官员指出，各国政府迫切需要加强自身的卫生系统，以更为有效的遏制肺结核，尤其是抗药肺结核的传播。 肺结核是一种传染病，病患咳嗽或打喷嚏，能使其病菌在空气中传播。世界卫生组织（WHO）的范马兰医生告诉法新社，2007年单是在中国，就有了年单是在中国，就有了11万万2000起抗药肺结起抗药肺结核新病例核新病例；2008年的数据还未出炉，但看来也同2007年相去不远。 l合成抗结核药合成抗结核药: : 异烟肼、对氨基水杨酸、异烟肼、对氨基水杨酸、 乙胺丁醇。乙胺丁醇。l抗结核抗生素抗结核抗生素: :

13、链霉素（链霉素（StreptomycinStreptomycin）卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin）利福霉素（利福霉素（RifamycinsRifamycins）环丝氨酸（环丝氨酸（CycloserinCycloserin）紫霉素（紫霉素（ViomycinViomycin）卷曲（卷须）霉素（卷曲（卷须）霉素（CapreomycinCapreomycin）等。）等。 l化学名：化学名：4-4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼l（4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide）l别名：雷米封别

14、名：雷米封l19441944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于说出发，于19461946年发现对氨基水杨酸（年发现对氨基水杨酸（Para-aminosalicylic AcidPara-aminosalicylic Acid）对结核杆菌有选择性抑制作用。）对结核杆菌有选择性抑制作用。 lIsoniazidIsoniazid是在是在19521952年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的年被偶然发现对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌的药物。抗菌的药物。 l化学名：化学名：3-3-（4-4-甲基甲基-1-1-哌嗪基）亚氨

15、基哌嗪基）亚氨基 甲基甲基 利利福霉素（福霉素（3-3-（4-methy- 1-piperazinyl4-methy- 1-piperazinyl）iminomethylrifamyciniminomethylrifamycin）。别名：甲哌利福霉素）。别名：甲哌利福霉素。41Antimicrobial Sulfonamides and Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial SynergistsAntibacterial Synergists4242l磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元新纪元使死亡率很高

16、的细菌性传染疾病得到控制使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 l从发现、应用到作用机制学说的建立，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间只有短短十几年的时间 4343l作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径寻找新药的途径l对药物化学的发展起重要的作用对药物化学的发展起重要的作用4444l发现了具有磺胺结构的发现了具有磺胺结构的利尿药利尿药降血糖药降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪氢氯噻嗪4545SulfadiazineSD4646l4-4-氨基氨基-N-2-N-2-嘧啶基嘧啶基- -

17、苯磺酰胺苯磺酰胺l（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- 4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene- sulfonamidesulfonamide）4747l19321932年年DamagkDamagk发现了百浪多息（发现了百浪多息（ProntosilProntosil） 可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了病例次年报告了病例l用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症 48484949l推断推断ProntosilProntosil在体内代谢成在体内代谢成Sulfani

18、lamideSulfanilamide，而产生抗菌作，而产生抗菌作用用 1, 1, 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2, 2, 无论是无论是ProntosilProntosil还是还是Prontosil solubleProntosil soluble在体外均无效，只有在动物体在体外均无效，只有在动物体内显效内显效 3, 3, 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺5050l早在早在19081908年就被合成年就被合成 仅作为合成偶氮染料的中间体仅作为合成偶氮染料的中间体 5151l至至19

19、461946年共合成了年共合成了55005500余种磺胺类化合物余种磺胺类化合物 l有有2020余种在临床上使用余种在临床上使用 磺胺醋酰（磺胺醋酰（SulfacetamideSulfacetamide）、）、SulfadiazineSulfadiazine、磺胺噻唑（、磺胺噻唑（SulfathiazoleSulfathiazole）等等 SulfadiazineSulfadiazine预防和治疗流行性脑炎预防和治疗流行性脑炎l在脑脊髓液中浓度较高在脑脊髓液中浓度较高 5252l磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（基苯甲酸（PABAPABA）产生竞争性

20、拮抗）产生竞争性拮抗l干扰了细菌的酶系统对干扰了细菌的酶系统对PABAPABA利用利用 5353lFolic AcidFolic Acid为微生物生长中必要物质为微生物生长中必要物质 l构成体内叶酸辅酶的基本原料构成体内叶酸辅酶的基本原料 lPABAPABA是体内合成叶酸的原料是体内合成叶酸的原料54545555lBell-RoblinBell-Roblin学说学说磺胺类药物能和磺胺类药物能和PABAPABA竞争性拮抗竞争性拮抗由于结构极为相似由于结构极为相似l分子大小分子大小l电荷分布电荷分布5656l磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体可从食物中摄取人体可从食

21、物中摄取FAHFAH2 2l微生物对磺胺类药物都敏感微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成微生物靠自身合成FAHFAH2 2 （利用（利用PABAPABA）一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续 5757l与生物体内基本代谢物的结构有某种程与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用性或干扰基本代谢物的被利用 l或掺与生物大分子的合成之中形成伪生或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（物大分子，导致致死合成（Lethal Lethal SynthesisSynthes

22、is），从而影响细胞的生长），从而影响细胞的生长 5858l多采用生物电子等排原理多采用生物电子等排原理（BioisosterismBioisosterism） l代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中及抗癌药物等设计中 5959l1 1，酸碱性，酸碱性l2 2，鉴别反应，鉴别反应6060lSulfadiazineSulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀二氧化碳，析出沉淀 l稀盐酸、强碱中溶解稀盐酸、强碱中溶解pKa (HA) 6.5pKa (HA) 6.5pKb (HBpKb (HB+ +) 2.0

23、 ) 2.0 6161l磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用用于烧伤、烫伤创面的抗感染用于烧伤、烫伤创面的抗感染对绿脓杆菌有抑制作用对绿脓杆菌有抑制作用 l磺胺嘧啶锌磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染用于烧伤、烫伤创面的抗感染 62626363l作用时间作用时间l作用部位作用部位 l化学结构化学结构6464l短效磺胺短效磺胺 磺胺异恶唑磺胺异恶唑 l中效磺胺中效磺胺 磺胺嘧啶磺胺嘧啶 l长效磺胺长效磺胺 磺胺地托辛磺胺地托辛 6565l全身感染用磺胺全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑 l肠道磺胺肠道磺胺 酞磺胺噻唑酞磺胺噻唑 l外用磺胺外用磺胺 磺胺

24、醋酰钠磺胺醋酰钠 6666lN N1 1取代取代- -磺胺磺胺lN N4 4取代取代- -磺胺磺胺 lN N1 1， N N4 4 取代取代- -磺胺磺胺 6767lTrimethoprimTrimethopriml甲氧苄啶甲氧苄啶6868l5- 5- （3 3，4 4，5-5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）- -甲基甲基-2 2，4-4-嘧啶二胺嘧啶二胺l5- 35- 3，4 4，5- trimethoxyphenylmethyl-25- trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine 4-pyrimidine diaminediamineNNNH2H2NOOO6969l在研究在研究5-5-取代苄基取代苄基-2-2，4-4-二氨基嘧啶类化合物对二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药 l对对G G+ +和和G G- -具有广泛的抑制作用具有广泛的抑制作用 7070l可逆性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻