药物制剂稳定性和配伍的变化

1、药物制剂稳定性和配伍的变化第一节第一节 药物制剂稳定性药物制剂稳定性1.掌握：掌握：n 药物制剂稳定性的研究意义及研究范畴药物制剂稳定性的研究意义及研究范畴n 影响药物制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化方法影响药物制剂稳定性的主要因素及常用的稳定化方法2.熟悉：熟悉：n 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径3.了解：了解：n 固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点一、概述一、概述n 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。n 化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产

2、生变化。n 物理稳定性：如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。n 生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。（一）药物制剂稳定性的概念和研究意义（一）药物制剂稳定性的概念和研究意义1.概念：概念：药物制剂稳定性系指药物制剂从制备到使用期间保持其物理、化药物制剂稳定性系指药物制剂从制备到使用期间保持其物理、化学、生物学和微生物学性质稳定的能力。学、生物学和微生物学性质稳定的能力。2.研究意义：研究意义：保证药物制剂的产品质量，保证用药的安全有效保证药物制剂的产品质量，保证用药的安全

3、有效减少因制剂不稳定而导致的经济损失减少因制剂不稳定而导致的经济损失（二）药物制剂稳定性的研究范畴（二）药物制剂稳定性的研究范畴药物制剂的稳定性包括化学、物理和生物学三方面药物制剂的稳定性包括化学、物理和生物学三方面n 化学稳定性变化：化学稳定性变化：药物由于水解、氧化等化学降解反应，是药物含量降低、色泽变化、药剂中的药物降解变质。n 物理稳定性变化：物理稳定性变化：物理性能发生变化，如溶液剂出现浑浊、沉淀，乳剂的分层，片剂的崩解等。n 生物学稳定性变化：生物学稳定性变化：受微生物污染而导致的腐败、变质等。（三）研究药物制剂稳定性的任务（三）研究药物制剂稳定性的任务n 研究药物制剂稳定性的任务

4、：探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。n 具体考察：环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。（四）药物制剂稳定性的化学动力学基础（四）药物制剂稳定性的化学动力学基础l 反应级数：反应级数：研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数是用

5、来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应，此外还有分数级反应反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应，此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。降解速度与浓度的关系：降解速度与浓度的关系：n dC/dt为降解速度；k反应速度常数；n C反应物的浓度；n反应级数； nn=0为零级反应； nn=1为一级反应；n n=2为二级反应，以此类推。- dC/dt=k

6、Cnu零级反应零级反应n 零级反应速度与反应物浓度无关，零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。某些光化反应中光的照度等影响。n 零级反应的微分速率方程为：零级反应的微分速率方程为： - dC/dt=k0 积分得：积分得：C=C0-k0t Co为t=0时反应物浓度；C为t时反应物的浓度；ko为零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。n复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。u一级反应一级反应n 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。n 其速率方程为：-

7、dC/dt= kC 积分式为 : lgC= kt/2.303+ lgCo 式中，k为一级速率常数，其量纲为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。 以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。 n 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life），记作，记作t1/2，恒温，恒温时，时，t1/2与反应物浓度无关。与反应物浓度无关。 t1/2 = 0.693/kn 对于药物降解，常用降解对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，恒温时，

8、t0.9也与反应物浓度无关。也与反应物浓度无关。 t0.9 = 0.1054/k k 为一级速率常数为一级速率常数n 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。n 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。伪一级反应。n 例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用为伪一级反

9、应处理。为伪一级反应处理。 1. 阿仑尼乌斯（阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程：大多数反应温度对反应速率的影）方程：大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。 Arrhenius经验公式：经验公式： k = Ae-E/RT 式中式中, A频率因子；频率因子； E活化能；活化能； R气体常数；气体常数； K速度常数速度常数n 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测上式取对数形式为：上式取对数形式为： lgk= - E/2.303RT + lgA 或：或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/

10、T1-1/T2) 温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速温度升高，导致反应的活化分子分数明显增加，从而反应的速率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反率加快，对不同的反应，温度升高，活化能越大的反应，其反应速率增加得越多。应速率增加得越多。u药物稳定性预测药物稳定性预测n 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据ArrheniusArrhenius方程以方程以lglgk k对对1/T1/T作图得一直线，此图称作图得一直线，此图称ArrheniusArrhenius图，直线图，直线斜率斜率=

11、-E/(2.303R),=-E/(2.303R),由此可计算出活化能由此可计算出活化能E E。n 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k k2525）。由）。由k k2525可可求出分解求出分解10%10%所需的时间（即所需的时间（即t t0.90.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。物的浓度。u具体实验：具体实验：n 首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温首先设计好实验温度与取样时间。然后将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间

12、药物水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。的浓度变化。n 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgClgC对对t t作图得一直线，则为一级反应。作图得一直线，则为一级反应。n 再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t t0.90.9。u获得预期结果的办法：获得预期结果的办法：n 精心设计实验n 对实验数据进行正确的处理 化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后

13、一种方法比较准确、合理。（五）制剂中药物的化学降解途径（五）制剂中药物的化学降解途径n 水解：酯类、酰胺类（碱性水解：酯类、酰胺类（碱性酸性，酯酸性，酯酰胺）酰胺）n 氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）氧化：酚、烯醇、芳胺、不饱和键等（金属离子催化）n 其他（异构化、聚合、脱羧等）其他（异构化、聚合、脱羧等）n 水解是药物降解的主要途径，主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（水解是药物降解的主要途径，主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。包括内酯类）。1. 1. 酯类药物的水解酯类药物的水解：含有酯键药物的水溶液，在含有酯键药物的水溶液，在H H+ +或或OHOH- -或广义酸

14、碱的或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OHOH- -易于进攻酰基上的碳易于进攻酰基上的碳原子，而使酰原子，而使酰- -氧键断裂，生成醇和酸，酸与氧键断裂，生成醇和酸，酸与OHOH- -反应，使反应进行完反应，使反应进行完全。全。n 盐酸普鲁卡因的水解，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。盐酸普鲁卡因的水解，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。n 还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸

15、阿托品、氢溴酸后马托品等。n 酯类水解，往往使溶液的酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提下降，即提示有水解可能。示有水解可能。n 硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。n 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。n 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。n 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2. 酰胺类药

16、物的水解（1）氯霉素n氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：npH27， pH对水解速度影响不大；npH 6 ， 最稳定；npH8，水解加速 。 脱氯的水解作用温度的影响温度的影响n 氯霉素水溶液氯霉素水溶液120 C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。甲醇。光的影响光的影响n 水溶液对光敏感，在水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。暴露于日光下，变成黄色沉淀。（1）氯霉素氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。n 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的青霉素类药物的分

17、子中存在着不稳定的 - -内酰胺环，在内酰胺环，在H H+ +或或OHOH- -影响影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。n 头孢菌素类药物由于分子中同样含有头孢菌素类药物由于分子中同样含有 - -内酰胺环，易于水解。如头内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。（2）青霉素和头孢菌素类（3）巴比妥类n 也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。n 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，

18、由于空有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。间效应，故不易水解。n 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。n 在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。n 另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。用。3. 其他药物的水解n 氧化是药物变质最常见的反应氧化是药物变质最常见的反应，失去电子为氧化，在有机化学中常，失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。把脱氢称氧化。n 药物氧化分解常是自动氧化药

19、物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。过程。n 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。n 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，

20、氧化、光化分解、水解等氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。过程同时存在。这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。吗啡、水杨酸钠等。1.酚类药物2.烯醇类n维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。n在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳

21、气体产生。n 芳胺类如磺胺嘧啶钠芳胺类如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；噻嗪类噻嗪类如盐如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。n 这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。色物质。n 含有碳含有碳-碳双键碳双键的药物如维生素的药物如维生素A或或D的氧化，是典型的游离基链式反的氧化，是典型的游离基链式反应。应。n 易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。品质量。3.其他类药物1.1.异构

22、化异构化：一般分光学异构一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构和几何异构(geometric isomerization)二种二种；通常药物异构化后，生理活性降低；通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。甚至没有活性。n 其他反应其他反应 光学异构化可分为外消旋化作用光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)(racemization)和和 差向异构差向异构(epimerization)(epimerization)。n 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4pH 4左右产生外消旋化作左右产生外消

23、旋化作用，外消旋以后，只有用，外消旋以后，只有50%50%的活性。因此，应选择适宜的的活性。因此，应选择适宜的pHpH。n 左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。反应。n 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。n 四环素在酸性条件下，在四环素在酸性条件下，在4 4位上碳原子出现差向异构形成位上碳原子出现差向异构形成4 4差向四差向四环素，治疗活性比四环素低。环素，治疗活性比四环素低。n 毛果芸香碱在碱性毛果芸香碱在碱性pHpH时，时，a-

24、a-碳原子也存在差向异构化作用，生成碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。异毛果芸香碱，为伪一级反应。n 麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)(ergometrinine)。n 光学异构化n 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。n 维生素维生素A A的活性形式是全反式的活性形式是全反式(all-trans)(all-trans)。n 在多种维生素制剂中，维生素在多种维生素制剂中，维生素A A除了氧化外，还

25、可异构化，在除了氧化外，还可异构化，在2, 62, 6位位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。n 几何异构化n 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。n 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的一个分子的 - -内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。n 此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素

26、产生过敏反应。霉素产生过敏反应。n 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400400为溶剂制成注射液，可为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。避免聚合，使本品在一定时间内稳定。2.聚合(polymerization)n 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。，后者还可进一步氧化变色。n 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，

27、这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。n 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。通以二氧化碳。 3.脱羧（五）药物制剂降解影响因素及稳定化方法（五）药物制剂降解影响因素及稳定化方法1.处方因处方因素素npH（pHm）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱）和广义酸碱催化（给质子为酸，得质子为碱） 磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强磷酸盐、醋酸盐缓冲液对青霉素类有催化，浓度大、催化强溶剂（介电常数溶剂（介电常数）：）：lgk=lg

28、kkZAZB/ 可知：同电荷（可知：同电荷（ZAZB0）反应，）反应， 稳定性稳定性（加有机溶剂甘油、乙醇等）（加有机溶剂甘油、乙醇等） 异电荷（异电荷（ZAZB0）反应，）反应， 稳定性稳定性（加水）；（加水）； 分子型（分子型（ZAZB=0）反应，）反应， 不影响稳定性。不影响稳定性。n离子强度（离子强度（）：）： lgk=lgk0+1.02ZAZB 1/2n表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠表面活性剂：双相作用（月桂醇硫酸钠SLS提高苯佐卡因稳定性；吐温降低提高苯佐卡因稳定性；吐温降低VD稳定性）稳定性）n辅料：辅料：MS阿司匹林稳定性阿司匹林稳定性；PEG氢化可的松氢化可的松n 许多酯

29、类、酰胺类药物常受许多酯类、酰胺类药物常受H H+ +或或OHOH- -催化水解、这种催化作用也叫专属催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化酸碱催化(specific acid-base catalysis)(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由物的水解速度，主要由pHpH决定。决定。n pHpH对速度常数对速度常数K K的影响可用下式表示：的影响可用下式表示： k = k k = k0 0 + k + kH H+ + H H+ + + k + kOHOH- - OH OH- - 式中，式中，k k0 0-

30、-参与反应的水分子的催化速度常数参与反应的水分子的催化速度常数; ;k kH H+ +，k kOHOH- -H-H+ +和和OHOH- -离子的催化速度常数。离子的催化速度常数。在在pHpH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为：很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgk lgk = lgkH H+ + pH pH（一）pH的影响 在pH很低时：主要是酸催化酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 在pH较高较高时： 设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图

31、得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。 这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。 在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。n pH-速度图有各种形状，一种是速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的型图，药物水解，典型的V型图是不多型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定在一定pH范围内的范围内的pH-速度图与速度图与V型相似。型相似。n 某些药物的某些药物的pH-速度图呈速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁速度图，盐酸普鲁卡因卡因pH速度

32、图有一部分呈速度图有一部分呈S型。这是因为型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。式（即质子型和游离碱型）存在。37 普鲁卡因pH-速度图n pHm值值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。n 计算公式：计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+n 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的值的溶液，在较高温度下（恒温，例如溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。）下进行加速实验。n 求出各种求出

33、各种pH溶液的速度常数溶液的速度常数(k)，然后以，然后以lgk对对pH值作图，就可求出最值作图，就可求出最稳定的稳定的pH值。值。n 在较高恒温下所得到的在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。一般可适用于室温，不致产生很大误差。pHm的确定：n 一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。对此可用醌与氢醌的例子说明。 n pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。n 但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物的最稳定pH（

34、二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响n 按照按照Bronsted-LowryBronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。的物质叫广义的碱。n 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作用叫广义的酸碱催化碱催化(General acid-base catalysis)(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。或一般酸碱催化。n 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。n 常用的

35、缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 n 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使持盐与酸的比例不变（使pHpH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。酸

36、碱催化作用。n 为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响（三）溶剂的影响（三）溶剂的影响n对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。n 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）

37、防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明： 式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。（四）离子强度的影响（四）离子强度的影响lgk = lgko + 1.02ZAZB1/2（五）表面活性剂的影响（五）表面活性剂的影响n 一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，的十二烷

38、基硫酸钠溶液中，30 C时的时的t1/2增增加到加到1150分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为分钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟）。分钟）。n 这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓周围形成一层所谓“屏障屏障”，阻止，阻止OH进入胶束，而减少其对酯键的攻击，进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。因而增加苯佐卡因的稳定性。n 但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温但要注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯（聚山梨酯80）可使维

39、生素）可使维生素D稳定性下降。稳定性下降。n 故须通过实验，正确选用表面活性剂。故须通过实验，正确选用表面活性剂。（六）处方中基质或赋形剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响n 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。n 有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧有人评价了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。醇也可

40、使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。n维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅以其它措施，产品质量则有所提高。n一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。n因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。 2. 环境因素环境因素n 温度：温度：Vant Hoff（10，速度增加，速度增加24倍，经验式）倍，经验式） Arrhenius （定量公式，（定量公式，lgk=-E/2.303RT+lgA）

41、n 光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）光线（辐射能）：波长短，能量高（避光）n 空气（氧气）：空气（氧气）： 通惰性气体（通惰性气体（N2、CO2），加抗氧剂），加抗氧剂n 金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂金属离子（催化）：选优质原辅料，加金属螯合剂n 温度和水分（对固体制剂）温度和水分（对固体制剂）n 包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等）包装材料（玻璃、金属、塑料、橡胶等） 塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的塑料特征：透气、透湿、吸附（药包材的“装样试验装样试验”）（一）温度的影响（一）温度的影响n 一般来说，温度升高，反应速度加快。一般来说，温度升高，反应速度加快。n 根

42、据根据VanVant Hofft Hoff规则，温度每升高规则，温度每升高1010 C C，反应速度约增加，反应速度约增加2 2- -4 4倍。倍。 n 不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。n 温度对于反应速度常数的影响，温度对于反应速度常数的影响，ArrheniusArrhenius提出的方程（见本章），提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。要理论依据。n 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等

43、操作，此时应药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。n 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。n 那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。冻干燥

44、，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。 n 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。n 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解化降解(photodegradation)(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。降解的物质叫光敏感物质。n 硝普

45、钠是一种强效速效降压药，实验表明本品硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%2%的水溶液用的水溶液用100100 C C或或115115 C C灭菌灭菌2020分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射1010分钟就分解分钟就分解13.5%13.5%，颜色也开始变化，同时，颜色也开始变化，同时pHpH下降。室内光线条件下，下降。室内光线条件下，本品半衰期为本品半衰期为4 4小时。小时。（二）光线的影响（二）光线的影响n 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生

46、素松、叶酸、维生素A、B、辅酶、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。感。n 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。重要。n 这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。n大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的

47、主要途径：主要途径： 氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0 C为为10.19ml/L，25 C为为5.75ml/L，50 C为为3.85ml/L。100 C水中几乎就没有氧存在。水中几乎就没有氧存在。 在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。有与氧接触的机会。（三）空气（氧（三）空气（氧 ）的影响）的影响n对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一

48、定要充分通气。气，但一定要充分通气。n对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。n 药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)(antioxidants)。n 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。n 另一些抗

49、氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。的进行，在此过程中其本身不被消耗。抗 氧 剂n 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。n 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)(synergists)，如枸橼酸、酒石酸

50、、磷酸等。，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。n 使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。互作用。n 来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。n 微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如的催化作用，如0.0002mol/L0.0002mol/L的铜能使维生素的铜能使维生素C C氧化速度增大氧化速度增大10 00010 000倍。倍。机理主要是缩短氧化作

51、用的诱导期，增加游离基生成的速度。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。 n 解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。（四）金属离子的影响（四）金属离子的影响n 水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层水是化学反应的媒介，固体药物吸附

52、了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。液膜，分解反应就在膜中进行。n 无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。解。n 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%CRH%）的大小。氨苄青霉）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%47%，如果在相对湿度（，如果在相对湿度（RH%RH%）75%75%的的条件下，放置

53、条件下，放置2424小时，可吸收水分约小时，可吸收水分约20%20%，同时粉末溶化。，同时粉末溶化。n 这些原料药物的水分含量，一般水分控制在这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%1%左右，水分含量越高左右，水分含量越高分解越快。分解越快。（五）湿度和水分的影响（五）湿度和水分的影响n 包装设计的目的：包装设计的目的：n 排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；因素的干扰；n 同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。n 包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。

54、包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。（六）包装材料的影响（六）包装材料的影响n 玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。n 棕色玻璃能阻挡波长小于棕色玻璃能阻挡波长小于470nm470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。玻璃包装。 包装材料n 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、

55、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。类高分子聚合物的总称。n 药用包装塑料应选用无毒塑料制品。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。n 但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。3. 3. 其他稳定化方法其他稳定化方法n 改进剂型（液改进剂型（液固）和工艺（湿法固）和工艺（湿法干法）干法）n 包裹或包合（微囊、包裹或包合（微囊、CD包合物、包衣等）包合物、包衣等）n 稳定衍生物（药化手段）稳定衍生物（药化手段）n 改善包装和加干燥剂等改善包装和加干燥剂等（五）稳定

56、性试验方法（五）稳定性试验方法 基本要求：中试样品、质标一致、方法专属可靠。基本要求：中试样品、质标一致、方法专属可靠。1）影响因素试验（去包装，一批样品，）影响因素试验（去包装，一批样品，10天内）天内）n 高温、高湿、强光高温、高湿、强光2）加速试验（上市包装，三批样品，）加速试验（上市包装，三批样品，6个月内）个月内）n 试验条件：试验条件：402，755%RH3）长期试验（留样观察，三批样品，）长期试验（留样观察，三批样品，36个月内）个月内）n 试验条件：按产品要求（不得用试验条件：按产品要求（不得用“室温室温”）稳定性重点考查项目稳定性重点考查项目第二节第二节 药物制剂的配伍变化药

57、物制剂的配伍变化1.掌握：掌握：n 药物制剂配伍变化的含义药物制剂配伍变化的含义n 药剂学配伍变化的内容药剂学配伍变化的内容n 药物制剂配伍变化的处理原则与方法药物制剂配伍变化的处理原则与方法2.熟悉：熟悉：n 注射剂配伍变化的主要原因注射剂配伍变化的主要原因n 药物制剂配伍变化的研究方法药物制剂配伍变化的研究方法3.了解：了解：n 体内药物相互作用体内药物相互作用（一）概述（一）概述1.概念：概念：n 在制剂生产或临床用药过程中，将两种或两种以上的药物混合在一起在制剂生产或临床用药过程中，将两种或两种以上的药物混合在一起称为称为配伍配伍。n 药物配伍应用后在理化性质或生理效应方面产生的变化称

58、为药物配伍应用后在理化性质或生理效应方面产生的变化称为药物配药物配伍变化伍变化。n 药物配伍应用其中不利于生产、应用和治疗的药物配伍变化称为药物配伍应用其中不利于生产、应用和治疗的药物配伍变化称为配伍配伍禁忌禁忌。2. 药物配伍用药的目的药物配伍用药的目的n 使药物之间产生协同作用，增强疗效（如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合使药物之间产生协同作用，增强疗效（如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合用）；用）；n 减少毒副作用、减少或延缓耐药性的发生（如阿莫西林与克拉维酸钾配减少毒副作用、减少或延缓耐药性的发生（如阿莫西林与克拉维酸钾配伍连用）；伍连用）；n 利用相反的药性或药物间的拮抗作用以克服药物的毒副作用

59、（吗啡镇痛利用相反的药性或药物间的拮抗作用以克服药物的毒副作用（吗啡镇痛时常配伍阿托品）；时常配伍阿托品）； 为预防或治疗合并症而配伍其他药物（如长期应用苯妥英钠应配为预防或治疗合并症而配伍其他药物（如长期应用苯妥英钠应配伍使用叶酸和维生素伍使用叶酸和维生素B B1212）。）。3.药物配伍变化的类型药物配伍变化的类型1 1）按配伍变化的性质分：）按配伍变化的性质分： 疗效学配伍变化、物理化学配伍变化2 2）按药物的特点及临床用药情况分类：）按药物的特点及临床用药情况分类： 药剂学配伍变化、药理学配伍变化3 3）按配伍变化发生的部位分类：）按配伍变化发生的部位分类： 体外配伍变化、体内物理变化

60、（二）体外配伍变化（二）体外配伍变化1.物理配伍变化物理配伍变化物理配伍变化物理配伍变化系指药物在制备、贮存过程中，发生分散状态或物理性质的改变，造成药物制剂不符合质量标准或医疗要求。n 溶解度的改变溶解度的改变n 潮解、液化和结块潮解、液化和结块 分散状态或粒径变化分散状态或粒径变化2.化学配伍变化：化学配伍变化：指药物配伍时，药物间发生了氧化、还原、水解、分解、复分解、缩合和聚化等化学反应，使药物出现了不同程度的降解，影响药物制剂的外观、质量和疗效，甚至产生毒副作用。n 变色变色n 浑浊和沉淀浑浊和沉淀 pH值改变、水解反应、生物碱盐溶液、复分解值改变、水解反应、生物碱盐溶液、复分解n 产