肝功能常规检查分析监测意见修订

1、肝功能常规检查分析监测意见修订肝功能评价指标与分类肝功能评价指标与分类肝脏生化试验肝脏生化试验评估中的困惑及其待解决的问题评估中的困惑及其待解决的问题u甄别无症状人群肝脏生化试验肝脏生化试验(大约大约14%) 问题?u评估肝脏疾病类型及其病变严重程度？u认识常见肝病肝脏生化试验肝脏生化试验变化规律及其监测方案？肝脏生化试验肝脏生化试验便捷便捷敏感敏感非特异非特异局限局限肝脏生化试验肝脏生化试验无症状患者肝脏生化检测无症状患者肝脏生化检测异常问题异常问题Air Force Recruit Studyl发现99/19877 (0.5%) 肝功能异常l其中, 仅有1 2人(12%)明确ALT升高原因

2、 Dig Dis Sci 1993;38:21452150. European Study151 例转氨酶持续轻-中度升高 6 月患者进行肝脏活检发现:慢性HCV 15.3%NASH (NAFLD) 42%Chronic hepatitis 24%AIH/PBC 1.5%-1-抗胰蛋白酶缺乏 0.7%Scand J Gastroenterol1999;34:8591.需要探讨有关影响因素及其处理策略肝脏生化试验肝脏生化试验结果的影响因素结果的影响因素l正常实验室值定义:受检健康志愿者均值2倍标准差 有2.5%的健康人群会检测值超过正常值上限l在检测质量控制方面, 存在不同批次检测和不同实验室检

3、测差异等问题;l在不同个体中, 肝功能正常范围受到性别、年龄、体重指数等因素的影响l在同一个体中,检测时间或日期不同、剧烈运动、标本储蒇方法以及是否溶血等,也明显影响肝功能检测值National Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000)影响影响肝脏生化试验肝脏生化试验检测值的环境因素检测值的环境因素(1)(1)影响影响肝脏生化试验肝脏生化试验检测值的环境因素（检测值的环境因素（2)2)影响影响肝脏生化试验肝脏生化试验检测上限值的年龄和性别因素检测上限值的年龄和性别因素for ASTfor

4、ASTfor ALTfor ALTfor GGTfor GGTfor TBilfor TBilNational Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000)对策与建议对策与建议在检测质量控制方面，应保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限的10%20%。肝脏生化试验检测标本最好在早晨空腹时采集，待测时间一般3天宜分别设立成年男性和女性的肝脏生化试验正常值范围。对儿童和60岁以上人群的肝脏生化试验正常值范围应有所区别。偶然发现的或在剧烈活动后出现的肝脏生化试验异常，应适时重复检测。Nationa

5、l Academy of Clinical Biochemistry Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000)Recommendation 1对策与建议对策与建议所有异常肝脏生化试验结果均必须结合临床进行解释。高度怀疑实验室检查有误或仅有单项肝脏生化试验指标轻度异常者，应及时重复检测。当有2项以上肝脏生化试验检测指标出现异常，或反复持续异常时，患肝病可能性很大。Recommendation 1肝脏生化试验肝脏生化试验评估中的困惑及其待解决的问题评估中的困惑及其待解决的问题u甄别无症状人群肝功能异常 (大约14%) 问题?u评估肝脏疾病类型及其病变严重评估

6、肝脏疾病类型及其病变严重程度？程度？u认识肝功能变化规律及其监测方案？肝功能检测肝功能检测探测肝病鉴别黄疸判断预后转氨酶碱性磷酸酶胆红素胆红素白蛋白凝血酶原时间血清氨基转移酶的临床评价要点血清氨基转移酶的临床评价要点ALT和AST不是反映肝功能的指标，而是反映肝损伤的敏感指标。 一般情况下，ALT反映肝损伤的灵敏度高于AST，但其水平高低与肝损伤的严重程度常常并不相关， 且应注意骨骼肌、心脏、肾脏等其他组织器官病变也可导致血清ALT和（或）AST活性升高Recommendation 2.1血清氨基转移酶的临床评价要点血清氨基转移酶的临床评价要点“转氨酶升高”含义是高于送检实验室推荐的正常上限水

7、平。 是否修订ALT和AST的传统正常上限值（ULN），目前还难统一意见。Recommendation 2.1Determining the Definition of Normal ALT Values Statistical definition Standard practice to define normal lab values Middle 95% of healthy subjects Abnormal: 97.5th percentile Influenced by reference populationBiological definition Risk of devel

8、oping disease or complication Cholesterol, glucose Abnormal ALT: level associated with disease Requires standardization of laboratory assaysUpdated Limits for Determining Normal ALT9221 first-time blood donor candidates74% suitable donors after exclusion of anemia, seizure, sexual and other risk 57%

9、 determined to be low risk for liver disease Negative viral serology BMI 25Normal serum cholesterol, triglycerides, and glucose levelsAbsence of concurrent medication useUpdated healthy ALT ranges determined from the group of low-risk individualsMales: 30 IU/LFemales: 19 IU/L Prati D, et al. Ann Int

10、ern Med. 2002;137:1-10.Low-Level Increases in ALT Predict NAFLD Cohort of 5237 healthy men without diagnosed NAFLD and with ALT 35 IU/L and -glutamyltransferase 40 IU/L 984 new cases of NAFLD reported during 13,276.6 person-years of follow-up over 4 yearsALT increases within reference intervals pred

11、icted incidence of NAFLD (P .001)ALT 16 IU/L: HR* = 1.00ALT 16-18 IU/L: HR* = 1.53 (95% CI: 1.18-1.98)ALT 19-21 IU/L: HR* = 1.66 (95% CI: 1.29-2.13)ALT 22-25 IU/L: HR* = 1.62 (95% CI: 1.26-2.08)ALT 26-34 IU/L: HR* = 2.21 (95% CI: 1.73-2.81)*Adjusted for age, weight change, fasting serum glucose, log

12、e triglyceride, HDL cholesterol, BMI, systolic blood pressure, smoking, exercise, and alcohol intake, HOMA-IR, CRP, incident diabetes.Chang Y, et al. Clin Chem. 2007;53:686-692.Disadvantages of Using a Lower ALT ULN CutoffUnnecessary testing and consultation Unclear health consequence eg, NAFLD with

13、 minimally elevated ALTRejection of blood donors AnxietyMedico-legalKaplan MM. Ann Intern Med. 2002;137:49-51.正常情况下，血清ALT和AST的浓度低于3040U/L。在不特别说明的情况下，一般将ALT ULN定为男40 U/L、女35 U/L血清氨基转移酶的临床评价要点血清氨基转移酶的临床评价要点在肝细胞损害为主性的急性肝损害中,划分氨基转移酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围。 对血清氨基转移酶水平的动态监测有助于急性肝损害病程观察和/或病因的鉴别。Recommendation 2

14、.1划分转氨酶升高程度划分转氨酶升高程度, ,有利于缩小鉴别病因诊断范围有利于缩小鉴别病因诊断范围转氨酶显著升高（转氨酶显著升高（ 1515ULNULN）药物/毒素缺血性肝炎急性病毒性肝炎（A-E，疱疹）自身免疫性肝炎急性胆道梗阻急性Budd-Chiari综合征肝动脉结扎 AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384转氨酶水平明显升高常见病因的临床特征转氨酶水平明显升高常见病因的临床特征病因病因临床特征临床特征缺血性损伤缺血性损伤ASTAST ALT;ALT;在初始蜂后迅速下在初始蜂后迅速下降降; ; ALT /LDH ALT

15、/LDH 1;1;存在合并病存在合并病中毒性损伤中毒性损伤酶改变的类型类似于缺血性损酶改变的类型类似于缺血性损伤伤有提示中毒性损伤的病史有提示中毒性损伤的病史急性病毒性肝急性病毒性肝炎炎转氨酶水平缓慢降低转氨酶水平缓慢降低存在危险因素存在危险因素急性胆道梗阻急性胆道梗阻转氨酶升高先于胆汁淤积转氨酶升高先于胆汁淤积胆管阻塞解除后胆管阻塞解除后24244848小时内小时内显著下降显著下降 急性酒精性肝急性酒精性肝炎炎AST/ ALT AST/ ALT 2 2急性损伤或慢性损伤急性发作急性损伤或慢性损伤急性发作方式方式CMAJ 2005;172(3):367-79缺血性肝损伤缺血性肝损伤急性病毒性肝

16、炎急性病毒性肝炎aminotransferase bilirubinaminotransferase bilirubin 转氨酶轻度升高（转氨酶轻度升高（5 5ULNULN）的病因范围）的病因范围AGA Technical Review GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384肝源性肝源性非肝源性非肝源性（ALTALT升高为主）升高为主）（ASTAST升高为主）升高为主）慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎急性病毒性肝炎（A-E,EBV,CMV）脂肪肝/脂肪性肝炎血色病；药物性/中毒性肝损伤自身免疫性肝炎；-1-抗胰蛋白酶缺乏Wilsons病脂肪肝/脂肪性肝炎酒精性肝损肝硬化溶

17、血肌病甲状腺疾病剧烈运动巨分子AST血清氨基转移酶的临床评价要点（血清氨基转移酶的临床评价要点（ contcontd d ）AST和ALT比值的正常值约为0.8 AST/ALT比值升高有助于酒精性肝炎或肝病进展情况的判断 心肌梗死和慢性酒精性肝病时以线粒体型AST活性升高为主，血清中AST/ALT比值升高 当肝细胞损伤加重和（或）累及线粒体时，AST/ALT比值也明显升高Recommendation 2.1Am J Gastroenterol. 1999;94(4):1018-22Arch Intern Med. 2003;163:218-224. 具有临床意义的转氨酶升高幅度具有临床意义的转

18、氨酶升高幅度? ?对于转氨酶升高小于正常值上限2倍的患者，如果患者无症状，白蛋白、凝血酶原时间和胆红素水平正常，可暂时随访观察。 如果重复检查证实血清氨基转移酶仍然升高，可启动相应的检查程序（图1），以减少不必要的检查。Recommendation 2.1病史、体格检查、肝炎病毒标志物检测(如甲肝抗体、HBsAg、HBeAg 、HBCAb、丙肝抗体，戊肝抗体等)，超声检查肝外病因（如仅AST升高）饮酒、用药史糖尿病、肥胖脂肪肝戒酒或停药或控制血糖和体重后3-6个月后复查肝功能转氨酶轻转氨酶轻- -中度升高中度升高 肝炎病毒标志物阴性肝炎病毒标志物阳性逐渐下降并至正常异常观察相关的PCR检测有视

19、病情，抗病毒治疗或观察考虑少见的肝脏疾病考虑少见的肝脏疾病自身免疫性肝病血清蛋白电泳、自身抗体（ANA、SMA和肝肾微小抗体（LKMA）检测血色病：血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、HFE突变检测 Wilsons 病 ： K-F环、 血清铜蓝蛋白、血清铜或尿铜、肝活检行铜定量乳糜泻：血清抗组织谷氨酰胺转移酶IgA和IgG检测 a-1抗胰蛋白酶缺陷血清a-1抗胰蛋白酶浓度、 1-抗胰蛋白酶表型的检测甲状腺机能亢进症：血TSH 肾上腺皮质功能减退症：血浆皮质醇测定，ACTH兴奋试验除外肝脏占位性或胆道病变无血清血清转氨酶转氨酶升高诊断程序升高诊断程序血清碱性磷酸酶和血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶临床评价

20、要点谷氨酰转移酶临床评价要点排除正常妊娠和生长期等生理因素以及骨骼疾病，血清ALP明显升高提示肝胆疾病。GGT和ALP同时显著升高，特别有助于证明ALP升高来源于肝胆疾病。血清ALP明显升高对肝病诊断价值主要在于帮助识别胆汁淤积相关疾病，血清ALP活性轻度升高则可见于其他肝脏疾病。Recommendation 2.2血清碱性磷酸酶和血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶临床评价要点谷氨酰转移酶临床评价要点u血清碱性磷酸酶升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。血清碱性磷酸酶显著升高（4倍正常值上限），见于接近75%的长期胆汁淤积病人。血清碱性磷酸酶中度升高（3倍正常值上限）对于判断胆汁淤积缺乏特异性，可

21、见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭。Recommendation 2.2肝外梗阻 伴有黄疸的转移性肝癌病毒性肝炎不伴有黄疸转移性肝癌血清碱性磷酸酶和血清碱性磷酸酶和-谷氨酰转移酶临床评价要点谷氨酰转移酶临床评价要点u 动态观察血清碱性磷酸酶活性有助于黄疸病情判断。 如果血清中ALP持续低值,则阻塞性黄疸的可能性很小。 若血清胆红素逐渐升高,而ALP不断下降提示病情恶化 单项ALPALP升高或以ALP升高为主的肝生化指标异常可见于多种情况，需要结合氨基转移酶、血清胆红素、GGT等指标综合分析。(图2)Recommendation 2.2肝生化检测异常肝生化检测异常病史及体格检查病史及体格检查血清

22、血清ALPALP水平升高水平升高胆红素、胆红素、ALTALT、ASTAST正常正常右上腹超声检查并检查右上腹超声检查并检查AMAAMA和和用药情况用药情况非肝胆管源性非肝胆管源性是是AMAAMA阴性阴性ERCP,MRCPERCP,MRCP 观察观察3-63-6个月后个月后重复肝生化检重复肝生化检查查GGTGGT正常正常异常异常右上腹超声检查评价是否右上腹超声检查评价是否存在胆管扩张存在胆管扩张无胆管扩张无胆管扩张ALPALP升高升高6 6个月或个月或2 2ULNULN患者是否有症状患者是否有症状是否高度疑为肝病是否高度疑为肝病否否是是否否AMAAMA阴性阴性血清碱性磷酸酶升高诊断程序血清碱性磷

23、酸酶升高诊断程序AGA Medical Position Statement.GASTROENTEROLOGY 2002;123:13641366按按ALT等升高处理、肝活检等升高处理、肝活检必要时行必要时行MRCP（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点血清胆红素测定标本应避免光线照射，室温下避光保存可以保证标本的稳定性。Recommendation 2.3（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标，其升高程度对判断黄疸病因诊断的价值不大。 肝细胞功能严重低下会导致以结合胆红素为主的高胆红素血症，血清胆红素水平进行

24、性升高提示病情加重或预后不良。Recommendation 2.3（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点（Contd）在肝胆管疾病的恢复后期，几乎所有的结合胆红素都以与白蛋白结合的大分子形式存在，形成胆红素，使原有结合胆红素的半衰期4小时延长至接近白蛋白的半衰期（17-24天），导致血清胆红素水平缓慢下降，并且出现血清结合胆红素升高而尿胆红素阴性征象。Recommendation 2.3（三）血清胆红素的临床评价要点（三）血清胆红素的临床评价要点（Contd）对于单纯性血清胆红素水平升高，宜分为结合性或非结合性高胆红素血症。当血清总胆红素升高1.5ULN， 1分钟胆红素/

25、总胆红素2对酒精性肝病的诊断有一定的意义。此外血清谷氨酰转肽酶(GGT)升高是识别酒精造成肝损伤的良好指标。禁酒后血清ALT和AST明显下降，4周内可基本降至2倍正常上限值(ULN)以下。禁酒后GGT活性亦可明显下降，但恢复较慢。Tilg H, Day CP. Management strategies in alcoholic liver disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; 4(1): 24-34Recommendation3.5（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎典型血清肝生化异常为血清氨基转移酶(ALT、AST)明

26、显升高，可伴有不同程度的血清胆红素升高，ALP和GGT正常或轻度升高。若ALP大于正常2倍或GGT大于正常5倍需考虑是否与PBC重叠。血清氨基转移酶水平高于10倍正常上限者，或血清氨基转移酶水平高于5倍正常上限同时血清丙种球蛋白水平高于正常上限至少2倍者，是免疫抑制剂治疗的适应证。Ishihashi H，et a1Guidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.6（六）自身免疫性肝炎（六）自身免疫性肝炎治疗目标是以单用泼尼松或联合硫唑嘌呤治疗达到血

27、清生物化学缓解（ALT正常），然后尝试逐渐停药。但治疗应答不完全或停药后有复发者，需要以最低剂量的泼尼松或硫唑嘌呤来维持生物化学缓解。通常以治疗后血清转氨酶变化来判断病变活动，以PT 和血清ALB 判断肝脏合成功能，以血清球蛋白或IgG 水平判定免疫抑制效果。Ishihashi H，et alGuidelines for therapy of autoimmune liver diseaseSemin liver Dis，2007，27：214226 Recommendation 3.6（七）（七） 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化血清血清 BilBil （主要是（主要是DBil DBil

28、 ）升高是原发性胆）升高是原发性胆汁性肝硬化患者较晚期的汁性肝硬化患者较晚期的表现，与低表现，与低AlbAlb血症和血症和PTPT延长一样，均是预后不延长一样，均是预后不良的指标良的指标建议每建议每3 3个月监测个月监测ALTALT、胆红素、胆红素、ALPALP、GGTGGT等，等，每每6 6个月复查腹部超声个月复查腹部超声检查和甲胎蛋白检查和甲胎蛋白多有血清多有血清ALPALP升高升高ULNULN 或或GGTGGT升高升高ULNULN 以上，血清抗线以上，血清抗线粒体抗体粒体抗体M M阳性。阳性。血清血清ALTALT和和ASTAST 水平多为水平多为正常或轻度升高，一般正常或轻度升高，一般不

29、超过不超过5 5ULNULN。如果患。如果患者的血清者的血清ALTALT和和ASTAST水平水平明显升高，则需进一步检明显升高，则需进一步检查以除外是否合并自身免查以除外是否合并自身免疫性肝炎或其他原因所致疫性肝炎或其他原因所致肝病肝病。Recommendation3.7Old problem,More questions.New resolution？谢谢 谢谢重型肝炎重型肝炎对于病情剧烈活动、血清TBILI171 mol/L的重型肝炎患者，通常每37天监测一次全套肝脏生化指标的变化。对病情渐趋稳定、血清TBILI171 mol/L(10 ULN)的患者，可每57天监测一次肝脏生化指标。终末期肝病模型(MELD)有助于预测重型肝炎和肝硬化失代偿期患者的短期及中期病死率，是肝移植术前评估的重要指标之一。肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化对病毒性肝炎肝硬化，常采用Child-Pugh分级对肝功能进行评估。也可应用MELD对病情的严重性和肝移植风险进行评估。代偿期肝硬化(肝功能Child A级)患者，若无明显炎症活动，通常每3个月复查ALT等生