慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展

1、慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺动脉高压的一个重要原因。目前常见的治疗方法为外科手术治疗，但是部分患者不能耐受手术或无手术适应症。美国波士顿麻省总院呼吸和危重病科学者近期发表了一篇综述，详细介绍了慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗进展。文章发表在近期的 Curr Opin Pulm Med 上。现全文翻译如下：研究背景慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是急性肺栓塞后血栓因种种原因未溶解而持续存在，通过机化、纤维化、重构而导致肺血管阻塞。CTEPH 和肺动脉高压（PAH）在病理生理学和治疗上都有很大的差异，因为部分CTEP

2、H 患者通过肺动脉内膜切除术（PTE、也被称为 PEA）可达到治愈的效果。CTEPH 和 PAH 也有不少相似之处，特别在小血管病变方面。CTEPH 正越来越受到医学界的关注。最近研究数据证实，对于不能接受手术、术后复发或顽固性肺动脉高压患者，给予 PAH 针对性治疗后，这些患者的心功能分级和血流动力学均有改善。这篇综述主要关注 CETEPH 本身和治疗上的新进展。发病率和危险因素虽然目前尚不清楚 CTEPH 的发病率，但毫无疑问的是 CTEPH 在临床实践中往往会

3、被漏诊。Peng 等进行的一个前瞻性研究显示，3.8% 的患者在第一次肺栓塞的 2 年内会进展为有症状的 CTEPH。不同的研究对象会导致 CTEPH 的发病率也各不相同，当 CTEPH 进展为需要导管介入治疗时，其发病率波动在 0.6-4.6% 之间。急性肺栓塞后进展为 CTEPH 的高危因素包括：复发性肺栓塞、无明显诱因的肺栓塞、栓塞血块较大、发病年龄较轻等。其他的病例对照和队列研究确定了 CTEPH 的另一些危险因素，包括：脾切除术、房室分

4、流、心脏起搏器感染、慢性炎症状态、非 O 型血型、甲状腺替代治疗、恶性肿瘤、VIII 因子水平升高、von Willebrand（vWF）因子水平升高、狼疮抗凝物阳性和抗磷脂抗体阳性。病理生理学虽然急性肺栓塞是 CTEPH 的明确危险因素，但是其潜在的发病机制仍未完全明确：为什么大多数患者的栓子在急性肺栓塞后能溶解，只有这一小部分患者不能。急性肺栓塞治疗中重要的一步就是使栓塞的血管再通；这需要新生血管形成，穿过血栓使栓塞血管再通。在 CTEPH 患者动脉内膜切除标本中发现，往往没有再通的新生血管，这很可能是由于这些患者血管再

5、生功能障碍所造成。纤维蛋白原异常不能溶解栓塞细胞，部分 CTEPH 患者中存在纤维蛋白溶解系统功能障碍和 / 或纤维蛋白原基因突变。也有研究评估了 CTEPH 中炎症的作用。体外研究发现，C 反应蛋白会增加 CTEPH 的发生率、内皮细胞分泌内皮素和 vWF 增多、炎症细胞黏附功能增强，但 C 反应蛋白不会使 PAH 的平滑肌细胞增生。CTEPH 中，单核细胞趋化因子蛋白 -1 水平和肺血管阻力呈正相关。心脏起搏器感

6、染和房室分流均是 CETPH的危险因素；当葡萄球菌感染时，这些患者更容易发生形成血栓。很显然，CETPH 的病理生理学机制不是只有近端肺动脉慢性机械性阻塞这么简单。“小血管病变”在 CEPTH 的病理生理学机制中也发挥了重要作用，这与 PAH 中微血管改变类似，一般发生在未阻塞血管床和慢性阻塞的远端血管中。Blauwet 等分析了 64 名患者动脉内膜切除标本，发现这些患者内膜中有包括胶原蛋白、弹性蛋白、慢性炎症、含铁血黄素、动脉粥样硬化和钙化等各种沉积。一项针对 200 名接受

7、60;PTE 治疗的患者研究发现，只有 5名患者为非 CTEPH（2 名为肺动脉肉瘤，1 名为转移性生殖细胞肿瘤，2 名为动脉炎）。上述研究除了评估 CTEPH 的的组织病理学改变，同时还关注了 CTEPH 的细胞结构特点，特别是血管再通区域。小血管结构的异常，包括血管内膜增厚、中膜肥厚和丛状病变；均与 PAH 病变类似。这些结构上的异常主要发生在肺动脉下游的小血管中，慢性血栓栓塞使远端小血管闭塞，导致了脉管系统功能的丧失。大量小血管病变会限制 PTE 及

8、肺血管扩张治疗后血流动力学的改善；而部分 CETPH 患者行血管扩张术的根本目地就是为了改善血流动力学。临床特点重要的是，大多数但不是所有的 CTEPH 患者有静脉血栓病史。在国际 CTEPH 数据库中，25% 的患者既往没有急性肺动脉栓塞病史。和其他肺动脉高压一样，CETPH 患者通常会出现进行性的呼吸困难和运动耐量下降。随着右心室（RV）心输出量下降和右心衰竭的发生，继而会出现劳力性呼吸困难、晕厥和水肿。患者体征与疾病的严重程度相关，一般包括：颈静脉怒张、三尖瓣反流杂音、肺动脉瓣区第二心音（S2）亢进或分裂、右

9、心室心前区隆起、水肿或腹水。CTEPH 中一个相对特别的体检发现是：在后胸部可及肺动脉血流杂音。大约 1/3 的 CTEPH 患者可闻及这种杂音，这往往提示这些患者需要接受手术治疗。诊断所有不明原因的肺动脉高压患者都应考虑 CTEPH 的可能性，不管既往有无血栓栓塞病史。可使用放射性核素通气灌注扫描来对 CTEPH 和其他形式肺动脉高压进行鉴别诊断（图 1）。图 1：一名 CTEPH 患者的核素灌注扫描。有大量的灌注缺损，涉及所有肺叶，右肺多余左肺。在患者相应的通气

10、相，未见缺损。Tunariu 等针对 227 名患者进行了一个研究，比较了放射性核素通气灌注扫描和计算机断层血管造影（CTA）的诊断敏感性和特异性，研究中使用肺动脉造影结果作为金标准。研究发现，放射性核素通气灌注扫描的敏感性为 96-97%，特异性为 90-95%；CTA 的敏感性只有 51%。通过肺血管造影来确诊往往是诊断的第二步。CTEPH 典型的血管造影特点包括：完全阻塞的分支血管、血管网和不规则内膜（图 2）；血管阻塞的位置和范围会影响外科手术的操作。肺动脉造影联合右心导管检查时可直接评估血流动力

11、学；造影可评估肺动脉高压的严重程度，能预测手术的风险情况。图 2：图 1 行核素灌注扫描的患者行右肺动脉造影的前位和侧视图。可见袋状缺损（黑色箭头）和大量的网状或带状缺损（白色箭头）在右主动脉及其分支中，是需要扩张的狭窄之处。血管造影时也可评估吸入一氧化氮（iNO）的急性反应，有研究证明：iNO 后平均肺动脉压（mPAP）下降明显的患者，PTE 术后转归往往更好。部分情况下，单纯依赖 CTA，而无须行肺血管造影即可明确诊断。其他的影像技术，包括双能 CT 和 MRI，正在研发过程中；这些新的影像技术在将来可能在 C

12、TEPH 的筛查和诊断中发挥更大的作用。手术治疗肺动脉血栓内膜切除术是 CTEPH 患者的常见治疗方案。真正的动脉内膜切除术最早于上世纪 60 年代开展，在随后的几年中不断得到完善。目前通过正中胸骨切开术、体外循环和深低温停循环技术可以使内膜切除术时保持一个无血的视野（图 3）。图 3：外科动脉内膜切除术标本，是图 1 和图 2 中同一名患者。手术时发现有纤维化和血栓形成，一直延伸到肺段动脉。近期一些医学中心已经通过使用顺行脑灌注法成功的开展了不需要完全循环停止的 PTE。但

13、是，最近的一个随机研究显示，接受顺行脑灌注法和接受传统方法手术患者的认知功能之间无显著差异。国际 CTEPH 数据库显示，在 2007 年到 2009 年间，共发生了 384 例院内死亡病例（4.7%）。加利福尼亚圣地亚哥大学最近研究指出，在 2006 年到 2010 年间 500 名接受 PTE 患者中，死亡率只有 2.2%。死亡率数据由于各个医学中心经验、停止循环时间、术前 6 分钟步行距离（6MWD）

14、、术前及术后肺血管阻力（PVR）的不同而存在很大差异。PTE 的并发症包括：再灌注肺水肿、持续性肺动脉高压、感染、神经系统并发症和心包积液。动脉内膜切除术可明显改善患者心功能分级、运动能力、血流动力学，可以使很多患者肺动脉压力术后即刻回复正常。Corsico 等针对 157 名患者比较了 PTE 术前和 PTE 术后 2 个月的心功能分级和 6MWD，研究发现心功能 III/IV 级患者从术前的 97% 下降到术后的 12%，6MWD&

15、#160;距离从术前的 95 米惊人的升高到了术后的 342米。Mayer 等研究发现，行 PTE 后，6MWD 从术前的 362 米上升到术后 1 年的 459 米。圣地亚哥研究小组最近研究显示，行 PTE 后，mPAP（45.5 下降到 26.0mmHg）和心输出量（4.3 上升到 5.6l/min）均有显著改善。行 PTE 后，PVR（从术前一直到术后离开 ICU）显著改

16、善，国际 CTEPH 数据库显示从 736 降低到 248 dyn.s/cm5，圣地亚哥研究小组显示从 719 降低到 253 dyn.s/cm5。介入治疗CTEPH 的介入血管成形术最早由 Feinstein 等在 2001 年时开展。18 名因各种原因不能接受手术的患者，通过球囊扩张病变部位进行和治疗。1 名患者死亡，11 名患者进展为再灌注肺水肿。治疗后，患者的 mPAP、6MWD 和心功能分级均有改善。数篇已

17、发表的研究均提示，通过介入治疗后患者血流动力学有所改善；但是一个研究指出，介入之后出现高比例的再灌注肺水肿和高达 10% 的患者死亡率。Fukui 等最近报道了 20 名不适合接受手术转而进行球囊血管成形术的 CTEPH 患者，介入治疗后数个参数有了显著的改善，包括：mPAP、PVR、心脏指数（CI）、6MWD和心脏 MRI 表现。重要的是，该研究中没有患者死亡，也没有发生严重不良事件。需要进一步行 CTEPH 经皮介入治疗的研究。随着介入技术的不断进展和更长期的研究数据，相信球囊血管

18、成形术通过有经验的专科医生操作后，可以作为综合性医疗机构中 CETPH 的一种有效治疗方案。药物治疗虽然大多数 CTEPH 患者都会进行手术治疗，但是目前也有越来越多的药物治疗运用到这种疾病中。药物治疗并不应该作为外科 PTE 治疗的替代方案。药物治疗应该适用于那些不能接受手术（国际 CTEPH 数据库中，这类患者比例占到 36.4%）、术后复发或顽固性肺动脉高压的患者。虽然目前尚未获得批准，但是部分药物治疗的疗效似乎已经优于 PTE。下图显示的是 2013 年国际肺动脉高压

19、研讨会中的一个治疗流程（图 4）。图 4：2013 年国际肺动脉高压研讨会上 CTEPH 的建议治疗流程。CTEPH：慢性血栓栓塞性肺动脉高压；PTPA：经皮肺动脉成形术。所有的治疗方案，无论是药物治疗还是手术治疗，都必须同时终身使用抗凝剂、维生素 K 拮抗剂（VKAs），使 INR 维持在 2.0 到 3.0 之间，以避免新的原位血栓和栓塞性疾病的发生。因为在 CTEPH 和 PAH 患者中使用新型口服抗凝剂的经验仍然是相当

20、有限的，而且这些新型抗凝剂可能与 PAH治疗药物之间存在药物相互作用，因此目前考虑使用这些新型口服抗凝剂来替代 VKAs 可能为时过早。目前已有数个靶向药物治疗方案运用在 PAH 中。考虑到 PAH 和 CTEPH 的组织病理学中有不少相似点，对于那些不能接受手术或术后仍有肺动脉高压的患者可强烈推荐给予这类药物治疗。前列腺素Cabrol 等回顾性研究了不能手术的 27 名 CTEPH 患者静脉使用前列腺醇的情况。平均随访期为 20 个月

21、，平均前列腺醇的剂量为 30ng/kg/ 分钟。研究发现患者心功能分级、血流动力学和 6MWD 均有所改善。Skoro-Sajer等评估了 28 名不能接受手术、术后复发或顽固性 CETPH 患者皮下使用曲前列环素（Treprostinil）的情况。3 名患者因为注射部位疼痛而停止了治疗。该研究平均随访期为 19 个月，平均曲前列环素剂量为 38ng/kg/ 分钟。研究发现，患者的 CI 和 PVR（116 dyn.s/cm5）有了显著

22、的改善，6MWD（6 个月中增加了 59 米）、心功能分级、脑钠肽（BNP）水平也有所有改善。当和一个历史 CTEPH 患者组对照时发现，死亡率也有所下降。内皮素受体拮抗剂CETPH 中第一个大规模、双盲、安慰剂对照临床研究（BENEFIT）共招募了 157 名不能接受手术（72%）、术后复发或术后顽固性 CETPH 的患者，将他们随机分配至波生坦组和安慰剂组。研究主要终点是 6MWD 和 PVR 的改变情况。16 周后，治疗组 PVR

23、 平均下降了 146 dyn.s/cm5，而安慰剂组 PVR 上升了 30 dyn.s/cm5，说明波生坦对于PVR 的治疗效果为 -24.1%。6MWD 在 16 周后只增加了 2.2 米，没有统计学意义。波生坦组的 CI 和 BNP 也均有改善。Becattini 等通过 meta 分析进一步评估了波生坦在 CTEPH 患者中的应用。该 meta 分析主要评估了随

24、机对照研究的结果，共纳入了 11 个研究（共 269 名患者使用波生坦）。230 名患者（85.5%）不能接受手术，其余患者存在术后复发或术后顽固性 CETPH。在使用波生坦 3-6 个月后，6MWD 平均增加了 35.9 米。研究指出，使用波生坦后，患者心功能分级改善，BNP 下降。185 名患者进行了血流动力学监测，CI 增加了8%（0.23l/min/m2），mPAP 下降了 5.8%（2.6mmHg），两者均有统计学意义。164

25、 名患者进行了 PVR 监测，PVR 下降了 20%（160 dyn.s/cm5）。ARIES-3 研究针对肺动脉高压患者评估了安贝生坦的疗效，其中包括了 29 名 CTEPH 患者。对 CTEPH 亚组分析显示，在使用安贝生坦 24 周后，6MWD 增加了 17 米；BNP 有所降低，但无统计学意义。磷酸二酯酶 5 抑制剂一个早期的非对照研究评估了西地那非应用在 12 名不能

26、接受手术的重症 CTEPH 患者中的疗效。研究中西地那非使用时间超过 6 个月。研究发现，应用西地那非后，6MWD（从 312 米增加到 366 米）和 CI（从 2.0 增加到 2.4l/min/m2）有所增加，PVR 有所下降（从 1935 下降到 1361 dyn.s/cm5）。随后进行的一个大规模研究评估了西地那非在 104 名不能接受手术的 CETPH 中的疗效，西地那非使用时间超过&#

27、160;12 个月。该研究得到了类似的结果，包括 6MWD（从 310 增加到 366 米）和血流动力学的改善。Suntharalingam 等进行了一个双盲、安慰剂对照研究，在 19 名不能手术或复发的 CTEPH 患者中评估了西地那非的疗效。12 周时，患者的心功能分级和 PVR 有了显著改善，但是 6MWD 无明显增加。12 个月后，患者的 6MWD、BNP、CI 和 PVR 均有

28、了显著改善。可溶性鸟苷酸环化酶激活剂唯一一个获美国食品药品管理局（FDA）批准用于 CTEPH 患者（不能接受手术或复发的肺动脉高压）的药物是利奥西呱（Riociguat），这是一种新型可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。最近进行的 CHEST-1 研究结果使利奥西呱获批。该研究是一个为期 16 周、3 期、多中心、双盲、安慰剂对照临床研究。研究共招募了 261 名不能接受手术（72%）、术后复发或顽固性 CTEPH 患者，这些患者被随机分配至利奥西呱组和安慰剂组。研究次要结果在利奥西呱组也得到

29、了改善，包括 PVR（平均下降了 246 dyn.s/cm5）、BNP和心功能分级。药物副作用包括低血压、头晕、头痛、消化不良和腹泻。利奥西呱使用时剂量是逐渐增加的。初始剂量为 0.5mg 或 1mg 每次，每天三次，若没有低血压症状或表现，可给予每 2 周调整一次剂量，最大可增加至 2.5mg 每次，每天三次。利奥西呱不能与硝酸盐类或磷酸二酯酶 5 抑制剂联用，孕妇也是禁用的。从药物治疗过渡到肺动脉内膜切除术PTE 的死亡率在基础血流动力学紊乱的患者中更高。一个大

30、规模研究发现，术前 PVR 大于 1000 dyn.s/cm5的患者，死亡率为 10.1%；而术前 PVR 小于 1000 dyn.s/cm5 的患者，死亡率为 1.3%。考虑到极危重患者的高死亡率以及这些患者希望改善健康转归的需求，目前已有不少研究评估在手术前使用药物治疗能否改善患者转归。Nagaya 等进行了一个研究，共纳入了 12 名 PVR 大于 1200 dyn.s/cm5 的 CTEPH 患者，静脉使用依前列醇，平均剂量为 6ng/kg/ 分钟，PTE 术前平均使用时间为 46 天。使用依前列醇后，心输出量显著增加，PVR（下降 28%）、右心房压力和 BNP 显著下降。一名有顽固性肺动脉高压的患者