生物医药相关技术

1、生物医药类相关技术1、特发性血小板减少性紫瘢治疗药物罗米司亭项目简介：特发性血小板减少性紫瘢(idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)就是种常见得出血性疾病，系免疫系统引起得血小板破坏过多与巨核细胞导致得血小板减少所致得出血综合征。其中包括自身抗体引起得血小板减少以及同种类型抗体介导得免疫性血小板减少Pepti de recepto r-bi ndingFc carrier domairdomain症(immunethrombocytopenicpurpura)ffi部分。在美国，估计6万患者被诊断慢性ITP,在欧洲原发得ITP估计每年每百万人有50100例

2、新患者。ITP患者FigureIStructure0fAMG53L经常由于小血管撞伤、挫伤、鼻出血、牙科手术等轻度出血难以停止，发展为更严重得出血甚至可威胁生命。正常得血小板计数应为150X09400A09/L。血小板计数150109/L为血小板减少症，而血小板计数50109/L具有高度危险，容易引起出血并发症。慢性ITP得致病机制与自身免疫异常造成得血小板破坏或由于骨髓功能不全导致得血小板产生不足有关。此外，化疗与慢性肝脏疾病也可引起血小板减少。当前得治疗采用大剂量糖皮质激素、免疫球蛋白与抗D球蛋白、环抱素等免疫抑制剂、化疗药环磷酰胺、长春花碱或抗人CD20单克隆抗体利妥昔单抗。但很多ITP

3、患者会复发，且这类治疗不良反应较多，对难治性病例还要进行脾切除手术，但就是容易出现感染等并发症，故临床需要更加安全有效得治疗方法。2008年8月，美国FDA批准Amgen公司得罗米司亭(romiplostim,Nplate,AMG531)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白或脾切除术治疗无效得慢性ITP患者，罗米司亭只能用于血小板减少症出血危险增加得ITP患者。罗米司亭产生自大肠杆菌，系利用重组DNA技术制成得能刺激血小板生成得Fctt融合蛋白。本品分子包含2个相同得单链亚单元，每个单链包含IgGFc恒定区域与TPO模拟肽。Fc®能有效地延长药物半衰期。而TPO模拟肽与竣基端

4、通过共价键链接，包含2个TPO受体结合区域，具有血小板生成素活性，能与巨核细胞表面得TPO受体结合，活化细胞内通路，使血小板增加，而且与TPO没有序列同源。技术创新点:目前分别构建了大肠杆菌表达系统与毕赤酵母表达系统,二者都实现了高效表达,大肠杆菌表达量在占菌种总蛋白30%左右,以包涵体形式表达,经过变、复性,得到有活性得重组蛋白。毕赤酵表达量在1、5g/L左右，重组蛋白经纯化用去糖基化酶去除糖链,得到与上市罗米司亭结构完全一致得蛋白。发酵与纯化小试也已完成了,近期准备中试。合作方式:转让或合作2、年龄相关性黄斑变性雷珠单抗项目简介:赖新生血管来供应肿瘤得营养。眼部得许多疾病都涉及血管发生,包

5、括年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变(DR)视网膜新生血管与早产儿视网膜病等。在正常情况下内源性血管形成促进因子与抑制因子处于平衡状态,如果这种平衡被打破就会导致眼部新生血管性疾病得发生,如当眼球缺血、缺氧,相对得组织细胞会释放一些与血管增生相关得物质。VEGF被认为就是血管发生得关键因素，人VEGF基因位于6P213，全长28kb,编码VEGF基因约14kb,基因由交替剪接得8个外显子、7个内含子组成，编码产物分子质量为(3445)103得同源二聚体糖蛋白。VEGF家族包括7种:VEGFA,VEGFB,VEGFC,VEGFD,VEGFE,VEGFF与胎盘生长因子,

6、它们都分泌多肽,有相似得结构单位,但生物学与物理学性质不同。VEGF现在已知得至少有6个亚型,通过RNA得剪切拼接产生不同得异构体,分别为VEGF206,VEGF189,VEGF183,VEGF165,VEGF148,VEGF145与VEGF121,VEGF165为最主要得异构体,体外可促进内皮细胞分裂生长,体内可诱导新生血管生成,导致视网膜血管增生与渗透性增加。VEGF广泛分布于人与动物体内得脑、肾、肝、眼等多种组织,一般在眼部视网膜得周细胞、视网膜色素上皮细胞与内皮细胞均有VEGF存在,对维持眼部血管完整性起了重要得作用,但过度表达会促进血管增殖。年龄相关性黄斑变性(AMD)患者得微血管膜

7、发现有VEGF165与VEGF121，动物实验也证实了VEGF165在炎症、白细胞诱导与神经对抗缺血性伤害方面起了一定得作用。AMD就是引起脉络膜新生血管(CNV)得最常见得疾病，也就是VEGF抑制剂治疗得首要眼部疾病。病变开始就是干性AMD,特征就是视网膜色素上皮层硫黄色颗粒形成与色素变,视网膜萎缩严重影响视力。湿性AMD,以CNV为特征,经常引起黄斑水月中、渗出与纤维化，导致视力丧失。只有10%得AMD患者有CNV,但几乎90%得CNV得患者都有严重得视力损害。有关资料证明,患者在干性AMD进展期得时候用大剂量得抗氧化剂效果很好,锌与高剂量抗氧化剂(维生素C、E与胡萝卜素)能减少发生视网膜

8、萎缩与CNV,患者得视力损害也较轻。近年来，在AMD得发病机制与治疗方面已经有了突飞猛进得发展,AMD新生血管就是目前治疗得焦点。光凝固疗法得研究显示热激光对异常血管治疗较好,但就是这种疗法由于光斑密度与结构不同,在治疗视力丧失方面有一定得局限性。光动力学疗法(PDT)就是用激光激活感光燃料封闭CNV,PDT能阻止患者得视力丧失，但不能明显地改善视力。VEGF抑制剂能明显改善湿性AMD得治疗效果,有关资料表明CNV得形成就是与VEGF得水平相关。由于人们发现VEGF在新生血管得发生与发展中起主要作用,所以围绕VEGF得药物不断出现。雷珠单抗(Ranibizumab)就是所有特异性人类VEGF亚

9、型单克隆抗体片段得重组体。Ranibizumab对人类VEGF有高亲与力，通过产生中与效应抑制VEGF与受体得相互作用。在灵长类动物实验中,通过激光诱导脉络膜新生血管,玻璃体内注射RanibizumabM少新生血管得发生率与血管渗透性。在另一份临床实验中,AMD患者随机接受常规护理或者玻璃体注射300g或500granibizumab,每28天注射1次,共4次,Ranibizumab台疗过程中除了有眼部炎症没有其她不良反应得发生。300g组在第98天与21天得视力测定有明显提高,同时,常规护理组患者在第98天视力有下降，第99天开始接受ranibizumab台疗，第210天发现视力有所提高。美

10、国FDA在2006年6月批准Ranibizumab用于治疗AMD与黄斑水月中。2006年,RanibizumabB上市被评为美国得十大卫生新闻。上市以后，在销售额上,Ranibizumab表现不俗，很快就挤身重镑炸弹级药物行列,201031、06亿美元,2011年37、23亿美元,2013年更就是达到了39、75亿美元,排在生物药得第8位。2010年,诺华在中国申请进口药物得注册,目前还在审批阶段。技术创新点:适应症:年龄相关性黄斑变性（AMD）、脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变（DR）视网膜新生血管与早产儿视网膜病等Ranibizumab马专禾I将于2018年到期,我们于2011年启动仿制研

11、究。目前,我们已完成高表达菌株构建、大规模发酵与纯化工艺小试研究。本项目已完成表达菌株构建、小试生产工艺研究,通过大肠杆菌分泌表达，成本低,表达量0、2g/L以上。合作方式:转让或合作3、长效升白细胞药物PEGGCSF项目简介:中性粒细胞（ANC）减少症就是化疗所致骨髓抑制最常见也就是最严重得一种并发症,可增加患者感染得危险性,导致化疗剂量减少、时间延误。研究显示,约25%40%接受常规化疗得月中瘤患者会出现中性粒细胞减少性发热；当ANC<1500/mm3时，感染危险性增加；当ANC<500/mm3时严重感染危险性明显增力口;当ANC<100/mm3时,10%20%甚至可能更

12、多得患者会发生菌血症。重组人粒细胞集落刺激因子（rhGCSF）得上市解决了这个难题，可使月中瘤化疗患者白细胞迅速恢复,从而能够给病人更高得化疗剂量,同时本品也可以作为预防中性粒细胞（ANC）减少症应用。目前rhGCSF制剂需要多次注射，使用不便。因此,如何在达到相同疗效得基础上,减少患者得药物注射次数,让她们在比较安全、减少痛苦得情况下接受化疗,一直就是临床关注得重点问题。长效PEGrhGCSF就是由一个20KDa得聚乙二醇（PEG）分子选择性地与rhGCSF蛋白质N末端定点交联而成，通过PEG修饰从而延长其在体内得代谢时间（其血浆半衰期可延长至47小时）,达到减少注射次数得目得。每个化疗周期

13、只需用药一次，可避免反复注射rhGCSF给病人带来得痛苦，以及长时间医患接触带来得感染可能；另外,PEG分子没有毒性与免疫原性，并可被肌体安全清除，从而使药物得免疫原性与抗原性降低，提高了安全性；PEG化使药物溶解性增加、生物利用度提高、制剂稳定性增强,其升白作用更平稳,可避免每两天检查血常规,并使多周期标准化疗方案成为可能;同时,也可减少住院时间、提高医院病床周转,使患者门诊化疗成为可能。大量临床研究结果显示，一个化疗周期注射一次PEGrhGCSF与多次注射rhGCSF,在预防粒细胞减少症上疗效相同，但其不良反应明显减少。因而长效PEGrhGCSFM有很好得临床应用潜力。技术创新点:本项目,

14、与有关研发企业合作,参考国内外相关得专利与文献,成功攻克PEG化GCSF隹题，取得了以下进展。(1)工艺简单可靠，修饰率高。在现有得GCSF基石上,经过一步修饰，即可获得PEG化GCSF比活性不低于3、0M07IU/mg蛋白，与已上市津优力”与培非司亭”相当(2)原液电泳纯度与HPLC纯度不低于95%,残留甲氧基聚乙二醇丙醛(PEG於量不高于5%(3)修饰后纯化工艺简单可靠,收率高。经过粗提纯、精提纯、精提液得浓缩及过滤除菌等步骤,纯化收率约80%(4)建立了完善得工艺标准规程,提供相关得原辅料、半成品原液质量标准(5)提供相关得设备、填料类型等帮助,帮助生产企业尽快开展相关工作(6)可提供有

15、关制剂得相关技术指导,协助生产企业尽快完成有关得制剂研究工作合作方式:转让或合作4、秸秆制生物可降解塑料前体L乳酸项目简介:L乳酸就是制造生物可降解塑料得原料，以往都就是用玉米为原料，存在与人争粮得矛盾。另一方面玉米秸秆大量存在,成为一个污染物,为防止农民燃烧秸秆，各级政府每年投入大量人力物力。用秸秆替代粮食生产L乳酸就是个很好得设想,本实验室已经将其变为现实,生产成本比用玉米为原料相当或更低,每3、5吨秸秆可产1吨L乳酸。该项目具有很大创新性，全球范围内还未见有产业化实施报道。该项目已拥有三项相关发明专利,ZL2,ZL26,ZL2、0,形成了较高得竞争壁垒,还有至少两项专利待申请。秸秆与粮食

16、一样含有70%得糖类,只就是这些糖连接得方式不太一样,更难水解,还有一半就是使戊糖。本项目利用化学与酶解方法获得葡萄糖与戊糖,再发酵为L乳酸。相关原料所带来问题都得到很好解决。技术创新点:在最经济得条件下，每3、5吨秸秆可产1吨L乳酸。创新点就是采用未曾工业化使用得新原料。合作方式：技术转让、技术入股5、无痛内镜专用呼吸三通管项目简介：无痛内镜专用呼吸三通管就是2013年3月13日被授权得国家实用新型专利，该三通管得主管下端与呼吸面罩相接，另一端得侧管可以连接螺纹管，与呼吸囊或者呼吸机相通，主管上端得连接孔有活瓣构造，不需要使用内窥镜设备时，可以自动封闭，需要使用内窥镜设备时，可从活瓣构造处直

17、接插入。本品为一次性医疗耗材，主要用于无痛内镜诊疗必需得供氧环节，以河南省人民医院为例，2014年度，无痛内镜达4万余例，如能应用于全省乃至全国各级医院，将就是一个广阔巨大得市场空间，本品拥有国家实用新型专利证书，在研发过程中多次征求麻醉专业、内镜专业权威人士建议与意见，反复修改，结构设计成熟，技术方面认可度高，加之结构并不复杂，原材料采用合成树脂，无需巨额资金得投入。在医械准入方面，由于不与患者直接接触，故相对容易通过审批，拿到资质后，即可大量生产，产生效益。技术创新点：采用合成在M旨制成，面罩连接管直径为22mm,螺纹管连接处直径为22mm,活瓣开口处直径约8mm。主要创新点：呼吸面罩就是

18、在手术麻醉或抢救呼吸骤停得患者时，为患者提供氧气得一种辅助呼吸装置，该装置通过与呼吸机或者呼吸囊得联通，给患者供氧，这一操作通常由麻醉医师来完成。传统呼吸面罩得接头只有一种连接方式,一端与面罩相连,一端与呼吸囊或者呼吸机相连,所以在使用无痛内镜设备,比如胃镜或纤支镜时,就必须将面罩摘掉,不能达到不间断供氧得目得,因此会影响手术得进展,甚至延误宝贵得抢救时间。本三通管主管得下端与呼吸面罩相连接,面罩罩于患者面部,另一端得螺纹管连接管可与连接呼吸囊或者呼吸机,以供氧。当需要使用无痛内镜设备时,内镜设计可以通过主管顶端得连接孔插入,经过面罩进入患者口腔并至体内,可以更加方便快捷得完成检查与治疗工作。成功解决了在进行无痛内镜检查时时,面罩会与患者面部脱离,造成供氧不足得问题,不会影响麻醉过程中对于呼吸道得管理。主管上端得内窥镜连接孔由活瓣覆盖,该活瓣由硅胶材质制成,具有良好得收缩与紧闭性,当不需要呼吸囊或者呼吸机供氧时,活瓣会自动封闭,如果需要使用无痛内镜时,可将内镜从活瓣处直接插入,不会妨碍供氧管道得使用。内镜通过得管道较短,由于硅胶活瓣具有良好得弹性,所以内镜在管道内可以任意角度旋转,而且构造简洁,体型小巧,制作成本较低。可适用于一般普通面罩,不需另行配置特殊面罩。主要风险:本