《双膦酸盐治疗推荐》

1、整理课件0%10%20%30%40%50%60%全部SRE病理性骨折放疗外科治疗脊椎压迫SRE是是MM患者的一个严重问题患者的一个严重问题SRE,骨相关事件.a. 21-monthdata (including osteolytic lesions) except for surgical intervention and spinal compression, for which only 9-month data are available from placebo arm of randomized study.BerensonJR, et al. J Clin Oncol. 1998;

2、16:593-602.N=17951%37%34%3%5%整理课件双膦酸盐（双膦酸盐（BP）SaadF, et al. Eur Urol. 2004;45(1):26-34.骨骨前体细胞前体细胞含氮双膦酸盐含氮双膦酸盐成熟的破骨成熟的破骨细胞细胞前列腺素和前列腺素和其他因子其他因子骨并发症骨并发症双膦酸盐双膦酸盐抑制迁移抑制迁移诱导凋亡诱导凋亡整理课件BP用于用于MM患者的双盲临床试验患者的双盲临床试验BP剂量剂量MM(Na)疼痛减轻疼痛减轻SRE减少减少b生存益处生存益处安慰剂对照试验安慰剂对照试验CLO2.4 g/日 PO ，治疗2年350 Lahtinen et al (1992); L

3、aakso et al (1994)是是是是NECLO1.6 g/日 PO530 McCloskey et al (1998); (2001)是是是是亚组亚组cPAM300 mg/日 PO300 Brincker et al (1998)是是否否否否PAM90 mg IV 每4周一次 ; 21 个周期392 Berenson et al (1996); (1998)是是是是亚组亚组dIBN2 mg IV 每月一次198 Menssen et al (2002)否否否否否否ZOL4 mg IV q 28d94 Aviles et al (2007)是是是是是是PAM (90 mg)对照试验对照试

4、验ZOL2或4 mg IV 每月一次108 Berenson et al (2001)是是是是NEZOL4 或 8 mg IV 每月一次513 Rosen et al (2001); (2003)是是是是亚组亚组eBP = 双膦酸盐; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 静脉用药; MM = 多发性骨髓瘤; NE = 未评估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑来膦酸.a MM患者数。b SRE包括新的溶骨性病变、 脊椎和非脊椎骨折以及需要对骨进行放疗或手术治疗。c 事后分析显示，进入研究时无脊椎骨折的患者中，接受CLO治疗患者的生存期(中位生存期为

5、23个月)较安慰剂组显著延长。d PAM组中更晚期疾病患者的生存期显著延长(中位生存期分别为21和14个月；经校正基线血清2-微球蛋白和东部肿瘤协作组体能状态后P = .041 )e 在基线骨特异性碱性磷酸酶水平升高的患者亚组中， ZOL的生存获益好于PAM。Adapted from Terpos E, et al. Ann Oncol. 2009;20:1303-1317. Additional data from Gimsing P, et al. Lancet Oncol. 2010;11:973-982.整理课件减少减少00.20.40.60.811.21.41.61.82P 值值.0

6、250.79920%乳腺癌乳腺癌.5930.9327%MM.03016%0.841 总体总体Morgan GJ, et al. Lancet. 2010;376(9757):1989-1999.有利于有利于ZOL有利于有利于 PAM风险比（风险比（ZOL 4 mg vs PAM）ZOL在在MM患者中减少患者中减少SRE的有效性与的有效性与PAM相当相当整理课件MRC骨髓瘤骨髓瘤IX：设计：设计适合移植患者适合移植患者氯屈膦酸氯屈膦酸CVAD唑来膦酸唑来膦酸CVAD氯屈膦酸氯屈膦酸C-TD唑来膦酸唑来膦酸C-TDMEL-200ASCTThal+Thal不适合移植患者不适合移植患者氯屈膦酸氯屈膦酸

7、MP唑来膦酸唑来膦酸MP氯屈膦酸氯屈膦酸C-TDa唑来膦酸唑来膦酸C-TDa最大应答最大应答Thal+Thal主要终点主要终点: PFS, OS, ORR次要终点次要终点: 至至首次发生SRE的时间, SRE发生率, 安全性和QoL唑来膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO)CVAD,环磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),长春新碱(0.4 mg/d 第1-4天静脉注射),多柔比星(9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,环磷酰胺(500 mg第1、9和15天口服), 沙利

8、度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次); C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法仑(7 mg/m2),泼尼松龙(40 mg)口服4天; Thal, 沙利度胺 (50 mg/d); PFS, 无疾病进展生存率; ORR, 总体应答率; OS, 总体生存率, SRE, 骨骼相关性事件; QoL, 生活质量。N = 1,960随机随机随机随机随机随机随机随机继续治疗至疾病进展继续治疗至疾病进展Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021

9、整理课件05101520253035401234567CLOZOL18.2P .00002P = .37发生SRE的患者, %P .0001P = .070P 2年双膦酸盐治疗的患者中，ZOL改善OS和减少SRE的疗效优于CLO；因此对于未获得CR或vgPR的患者应持续给药直至进展，并在复发时继续给药（B级）。PAM无类似证据。对于处于CR/vgPR的患者，BP治疗的最佳持续时间尚不明确；专家同意给予BP至少12个月直至24个月而后由医师自行决定（D级；专家共识）。Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.整理课件IMWG指南指南2013：无症状：

10、无症状的的骨髓瘤骨髓瘤 & MGUS双膦酸盐被推荐用于低、中危无症状的MM如果DXA扫描确认骨质疏松，剂量与骨质疏松症患者相同（C级）。对于高危无症状的MM，如果不能区分MM相关还是年龄相关的骨质丧失，治疗医师应考虑使用与症状性MM相同的双膦酸盐剂量和用法，尤其是对于存在异常MRI的患者（D级，专家共识）。双膦酸盐被推荐用于MGUS中骨质疏松的治疗，剂量与用于骨质疏松症患者相同（C级）。MGUS患者应考虑DXA扫描，因其相较于同年龄段的对照组骨相关事件报道增加（B级）。Terpos E, et al. J Clin Oncol. 2013;inpress.整理课件唑来膦酸与帕米膦酸均耐

11、受性良好唑来膦酸与帕米膦酸均耐受性良好常见不良事件包括常见不良事件包括-骨痛、恶心、乏力、发和呕吐（无论是否与研究药物有关）-感染、关节痛/肌痛、血细胞减少、发热、眼病、电解质紊乱和注射部位反应（研究药物相关）ZOL 4mg组和组和PAM 90mg组的肾脏安全性特征无显著差异组的肾脏安全性特征无显著差异-对肾功能的影响取决于剂量和输注频率-病例具有一过性和可控性Rosen LS, et al. Cancer.2003;98(8):1735-1744.整理课件MRC骨髓瘤骨髓瘤IX：双膦酸盐的不良反应双膦酸盐的不良反应Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021急性肾衰竭29

12、(5.2)33 (5.9).7028 (6.5)27 (6.4)1.0下颌骨坏死21 (3.8)2 (0.4) .000114 (3.3)1 (0.2).0009血栓、栓塞104 (18.7)82 (14.7).0853 (12.4)35 (8.3).06感染SAE52 (9.4)62 (11.2).3716 (3.7)28 (6.6).06整理课件IMWG指南指南2013：肾衰患者：肾衰患者轻、中度肾功能不全的患者（CrCl：30-60mL/min）应接受ZOL或CLO减量治疗。推荐不改变ZOL的输注时间。轻、中度肾功能不全的患者接受PAM时应输注4小时。CrCl80100%50-8075%

13、12-5050-75%604.050-603.540-493.330-393.0302-4小时小时30不推荐不推荐整理课件ONJ的防治的防治整理课件ONJ的临床表现和诊断的临床表现和诊断ONJ的诊断的诊断恰当的评估和口腔护理6周后无愈合迹象无下颌转移或放射性骨坏死证据Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62(2):148-152.疑似疑似ONJ的临床特征的临床特征颌面部出现牙科手术相关或自然发生的骨外露 ，无愈合迹象整理课件ONJ：特征：特征体征体征下颌骨粗糙不平软组织肿胀、流液或感染口腔骨暴露牙周组织健康突然变差口腔黏膜不愈合牙齿松

14、脱Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148. Zervas K et al. Br J Haematol. 2006;134:620.症状症状“下颌沉重”；钝痛 下颌麻木/刺痛 牙痛 不明原因的口腔疼痛整理课件MM患者患者（N=178）抗生素预防抗生素预防低危低危（n=112）高危高危（n=29）高危高危（n=37）暴露的中位时间，月（范围）否否是13.2（3-69）12（4-67）43（11-70）进行的牙科操作，n洗牙（专业的）NA616拔牙NA1410种植NA11假牙手术NA810ONJ，n（%）1（0.9%）8（15%）

15、无抗生素预防可显著降低抗生素预防可显著降低ONJ的发生率的发生率与未采取预防措施的患者相比，抗生素预防显著降低在与未采取预防措施的患者相比，抗生素预防显著降低在BP治疗期间接受高危治疗期间接受高危牙科操作患者的牙科操作患者的ONJ发生率（发生率（0% vs 15%，）Montefusco V, et al . Leuk Lymphoma. 2008;49(11):2156-2162.整理课件经验更新（经验更新（1）238名患者名患者-至少接受一剂ZOL-仅接受ZOL-至少在第一次接受ZOL6个月后存活从从20032003年开始采取预防措施年开始采取预防措施所有患者均由所有患者均由1名经验丰富的

16、颌面部专家和名经验丰富的颌面部专家和1名牙科医师进行名牙科医师进行ONJ评估评估所有患者中位随访所有患者中位随访3年（年（年）年）中中位输注位输注ZOL17次（次（1-107次）次）25名患者发生名患者发生ONJ10.5%整理课件经验更新（经验更新（2）发生ONJ的患者ZOL中位输注25次（6-79次），未发生ONJ的患者中位输注15次（）发生ONJ的患者中位相对剂量强度（RDI）为1次/5周，未发生ONJ的患者RDI为1次/8周（）ZOL首次输注至发生ONJ的中位时间为30个月（6-122个月）整理课件ONJ的累积发生率的累积发生率 导致因导致因MM死亡的一项竞争性事件死亡的一项竞争性事件死

17、亡的累积发生率ONJ的累积发生率1年年2年年4年年% OS% ONJ(95%CI)97%1%(0.2%-5%)88%4.9%(2.5%-8.5%)79%8.5%(5%-13%)67%11.6%(7.2%-17.1%)3年年MonthsWith event0 20 40 60 80 100 120 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 整理课件62%（60/97）的患者ONJ治愈且未复发12名患者（12%）治愈后复发25名患者（26%）在至少9个月的随访期间ONJ未获治愈12名患者中的6名在双膦酸盐再次给药后ONJ复发与自然发生ONJ的患者相比，牙科手术引起的ONJ患者痊愈后再次给予BP较少出

18、现复发或不能治愈的病变（）骨髓瘤中骨髓瘤中ONJ的自然病程的自然病程ONJ治愈率约治愈率约Badros et al. J Clin Oncol 2008;26:5904-9整理课件ONJ的治疗的治疗各阶段治疗推荐各阶段治疗推荐抗生素口腔冲洗按季度临床随访患者教育及重新审查继续双膦酸盐治疗的指征广谱口服抗生素抗生素口腔冲洗止痛表面清创以减轻软组织刺激抗生素口腔冲洗抗生素治疗和止痛手术清创/切除以获得感染和疼痛更长期的缓解American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.J Oral Maxillofac Surg. 2007;65:369-376.整理课件IMWG指南指南2013：BP和和ONJ（1）应采取预防措施以避免ONJ的发生。患者