WHO稳定性试验指南

1、STABILITY TESTING OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AND FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCTS WHOStability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) and Finished Pharmaceutical Products (FPPs) Q1AStability Testing of New Drug Substances and Products123主要内容 1. 1.1 Objectives of these guidelin

2、es 为药物活性成分和制剂成品申报申报所需的稳定性试验数据提供例证。ICH Q1AFor a registration application within the three regions of the EC, Japan, and the United States. It does not seek necessarily to cover the testing for registration in or export to other areas of the world.1.2 Scope of these guidelinesWHOICH Q1Anew and existin

3、g APIsnew molecular entitiestheir related FPP for human useassociated drug productsICH Q1AThis guideline does not currently seek to cover the information to be submitted for abbreviated or abridged applications, variations, clinical trial applications, etc.1.3 General principles 稳定性试验的目的：研究API或FPP的质

4、量在各种环境因素（如温度、湿度和光照等）的影响下随时间变化的情况。 Also includes the study of product-related factors that influence its quality. e.g. Interaction of API with excipients, container closure systems and packaging materials. e.g. In fixed-dose combination FPPs (FDCs) the interaction between two or more APIs also has to

5、 be considered. 稳定性试验的结果：建立API的复测期和FPP的货架期，并提供建议的贮存条件。 In exceptional cases, e.g. for unstable APIs, a shelf-life is givenWHOICH Q1ASuitable testing conditions for WHO Member States based on climatic data.The choice of test conditions is based on an analysis of the effects of climatic conditions in

6、the three regions of the EC, Japan and the United States.Four climatic zones. Appendix 1This guideline addresses climatic zones I and II.Choice of testing conditions123主要内容 2. FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCT 2.1 General 根据以下方面进行根据以下方面进行FPP的稳定性试验设计：的稳定性试验设计：API的behaviourAPI的属性API的稳定性试验信息前期处方研发阶段的经验对F

7、PP的调查 2.2 Selection of batches 可以用不同批次的API生产FPP primary batches要和拟上市的产品有相同的处方和相同的包装；生产工艺应与production batches相似，要有相同的质量并符合同样的质量标准。至少3个primary batches其中2批至少是中试批规模另一批可以小一点（要justify） 对于用稳定性已知的API生产的常规剂型（conventional dosage forms），需提供至少2个primary batches的数据。 除非采用括号法或矩阵法，应对每种规格、每种剂型、每种容器形式和容器尺寸的FPP进行稳定性试验。

8、至少3个primary batches其中2批至少是中试批规模另一批可以小一点（要justify）2.3 Container closure system 进行稳定性试验的制剂应装在拟上市的包装中。 对于除去内包或者采用其他包装材料的FPP所做的研究，可以作为制剂的stress testing的一部分或作为支持性材料。 2.4 Specification 稳定性试验应对在储存期内易发生变化，且有可能影响FPP的质量、安全性和有效性的属性进行检验。 检验的项目包括： 物理属性 化学属性 生物学属性 微生物学属性 防腐剂含量（如抗氧化剂、抗微生物防腐剂） 功能性检验（如针对一种给药系统） 货架期质

9、量标准（Shelf-life acceptance criteria）&放行标准（release acceptance criteria）可以有justifiable的差异。 抗微生物防腐剂含量的差异，应由化学品含量与防腐有效性的相关性来说明。 无论防腐剂含是否存在差异，为了确认的目的，都应当对1个primary batch的FPP的抗微生物防腐有效性进行检验。Examples of testing parameters in the stability studies are listed in Appendix 2. 2.5 Testing frequency 长期稳定性试验，拟定

10、的货架期12个月第一年每3个月一次第二年每6个月一次此后每年一次 在加速储存条件下 至少应有3个时间点，建议的研究期限为6个月。 如果检验结果即将超标即将超标，应在最后的时间点增加取样或增加第4个时间点。起点终点第4个时间点增加取样 如果加速储存条件的结果出现显著变化显著变化，要进行中间储存条件中间储存条件的检验，至少应有4个时间点，建议的研究期限为12个月。 中间储存条件中间储存条件 经过justify，可以使用简化的实验设计（reduced designs），即括号法或矩阵法。起点终点2.6 Storage conditions 根据产品拟上市地区的气候条件来选择储存条件和进行稳定性试验的

11、程度。若药品与容器接触而影响到药品的稳定性，或容器密封系统发生变更，则研究药品的储存方向的影响。 光照稳定性试验 至少对1个primary batch的FPP进行光照稳定性试验。 递交时应有12个月或6个月的长期试验数据。 若已知FPP的API是稳定的，并且在加速和长期条件下的至少6个月都没有发生显著变化，应递交至少6个月的数据。 中间和加速储存条件下获得的数据可以用来评价短期运输的影响。 2.6.1 General General casecasea Whether long-term stability studies are performed at 25C2 C /60% RH5% R

12、H or 30 C2 C /65% RH5% RH or 30 C 2 C /75% RH 5% RH is determined by the climatic zone in which the FPP is intended to be marketed . Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to storage at 25 C /60% RH or 30 C /65% RH.b If 30 C 2 C /65% RH 5% RH or 30 C2 C /75% RH5% RH is th

13、e long-term condition, there is no intermediate condition.长期 252C/60%RH5% 加速 6个月内，发生显著变化显著变化中间 进行12个月的试验 递交6个月的数据 一般来说，FPP的显著变化指：1API的含量出现了5%或更高的变化，或采用生物学或免疫学方法测定时不能达到效价的可接受标准。2降解产物超标。3不符合外观、物理特征以及功能性检验（如颜色、相分离、复溶、结块、硬度、每一控制运作的输送剂量）的可接受标准。 在加速条件下出现物理特征的一些变化（如栓剂的软化、膏的融化、透皮产品丧失部分附着力）是可以接受的。4pH值不符合可接受标

14、准。 5不符合按12个剂量单位溶出的标准。2.6.2 FPPs packaged in impermeable 2.6.2 FPPs packaged in impermeable containerscontainers 根据包装材料的特性，如厚度和渗透系数等参数判断包装材料是渗透性的还是非渗透性的。 一般认为玻璃安瓿是不透水的（moisture-impermeable）。 对于装在非渗透性容器中的FPP，不用考虑对潮湿的敏感性或溶液损失，可以在受控的环境相对湿度条件下进行稳定性试验。2.6.3 FPPs packaged in 2.6.3 FPPs packaged in semi-per

15、meable containerssemi-permeable containers 对于以水为基质的制剂（Aqueous-based products），还应当评估水分损失。 要在相对湿度较低的条件相对湿度较低的条件下进行评估。 对于非水的溶剂型制剂（nonaqueous, solvent-based products），可以采取其他类似的方法。a Whether long-term stability studies are performed at 25 C2 C /40% RH5% RH or 30 C2 C /35% RH5% RH is determined by the clim

16、atic condition under which the FPP is intended to be marketed. Testing at 30 C /35% RH can be an alternative to the storage condition at 25 C /40% RH. 若产品能满足长期或加速条件的要求，则证明了在半透性容器内的包装的完整性。 若在加速条件下仅仅出现水分损失水分损失的显著变化，不需要进行中间储存条件的检验，但要提供数据证明在25C/40%RH or 30C/35%RH时，制剂产品在拟定的货架期内不会出现显著的水分损失。 对于在252C/40%RH5

17、% RH的条件下进行的长期试验，如果在加速储存条件下出现水分流失和其他参数超标，则要在中间储存条件下进行检验，评估30C时的温度影响。 若在加速储存条件下达到相当于3个月的储存期后，水分与初始值相比损失了5%，则认为是显著变化。对于小容器（1 ml或更小）或单位剂量的制剂，在上述条件下和时间内，发生5%或更多的水分损失是可以接受的，但要justify。 以上是在相对湿度较低的条件相对湿度较低的条件下进行的检验。替代的方法是在较高的相对湿度条件下进行稳定性试验，并通过计算推导出相相对湿度较低的条件对湿度较低的条件下的水分损失。2.6.4 FPPs intended for storage in

18、a 2.6.4 FPPs intended for storage in a refrigeratorrefrigeratora Whether accelerated stability studies are performed at 252C/60% RH 5% RH or 30C2 C/65% RH 5% RH or 30C2C/75% RH 5% RH is based on a risk-based evaluation. Testing at a more severe accelerated condition can be an alternative to the stor

19、age condition at 25C/60% RH or 30C/65% RH. 如果是半透性容器包装，要评估水分损失的程度。 若加速条件的36个月间出现显著变化，则应根据长期条件下获得的时间数据拟定复测期。 若加速条件的最初3个月就出现了显著变化，则要讨论短期运输的影响。可以进一步对1批FPP进行检验，试验的时间少于3个月，但是检验频率更高。2.6.5 FPPs intended for storage in a 2.6.5 FPPs intended for storage in a freezerfreezer应当根据长期储存条件下获得的长期数据拟定货架期。由于没有加速条件，需在升高

20、的温度条件下对一批产品进行检验，讨论短期运输的影响。2.6.6 FPPs intended for storage below 2.6.6 FPPs intended for storage below -20-20 C C 应具体情况具体分析。2.7 Stability commitment 如果在获得批准时，长期稳定性数据没有覆盖拟定的货架期，应承诺在批准后批准后继续进行稳定性试验以确认货架期的建立。 如果申报的3个production batches的长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。 应就以下情况做出承诺：1如果包括至少3个production batch

21、es的稳定性数据，应承诺在拟定的货架期内继续进行长期稳定性试验和6个月的加速稳定性试验。2如果少于3个production batches的稳定性数据，应承诺继续进行长期和加速试验，并加入额外的批次使总批次达到至少3批来进行长期和加速稳定性试验。 3如果没有production batches的稳定性数据，应承诺对最初的2个或3个production batches进行长期和加速稳定性试验。2.8 Evaluation 稳定性信息应包括：物理、化学、生物、微生物检验结果，还包括剂型的特殊属性（如口服固体剂型的溶出速率）。 稳定性试验的目的是:通过对至少3个primary batches的FPP

22、进行检验，来建立FPP的复测期和标签上的储存说明，以用于未来所有在相似情况下生产的批次。批次间的变异幅度会影响到未来的production batch在其货架期内保持合格的置信水平。 若数据所显示的降解作用和变异非常小，从直观上就可以看出可以达到拟定的货架期，通常不必进行统计分析，但要进行justify。 也可以建立一个临时的24个月的货架期，但要符合以下条件： 已知API是稳定的（不易降解）。 已经进行了稳定性试验，且没有发生显著变化。 支持数据显示类似的处方已经确立了24个月或更长的货架期。 生产商会在拟定的货架期内继续进行长期试验，并将获得的数据递交官方。2.9 Statements a

23、nd labelling 根据对FPP的稳定性评估，制定标签上的储存条件说明。 应提供特定的说明，尤其是对不能冷冻的FPP。Must avoid使用 “室温”这类词。 有效期应标示在容器标签上。 推荐的标签上的储存条件说明见Appendix 3。2.10 In-use stability 使用稳定性的目的：为打开了的、复溶的或稀释的多剂量产品提供有关其制备、储存条件和使用期的标签信息，如需复溶的抗生素粉针剂。 应对至少2批中试规模的产品进行检验。 至少要选择一个临近货架期终点的批次。 若不行，应在稳定性试验的最后一个时间点对1个批次进行检验。 试验应模拟FPP的实际使用情况，并要考虑容器的装量

24、和使用前的稀释或复溶。要在与实际情况相当的间隔移除适合的量，移除的方法在产品相关文献中要有描述。 在拟定的使用期内确定FPP的易发生变化的物理、化学和微生物属性。在拟定的使用期的中间点和终点，对容器内剩余的FPP进行检验。 作为稳定性试验的一部分，应该在拟定的使用期的起点和终点对经过复溶的或稀释的FPP进行检验。如果在递交时没有整个货架期的长期数据，要提供第12个月或最后一个时间点的数据。 一般情况下，不需要对承诺批重复进行使用稳定性试验。2.11 Variations 对于已经注册的FPP，如果发生了影响FPP或API的稳定性的变化，应该进行额外的稳定性试验。 以下是这类变化的实例： 生产工

25、艺变化 FPP的组成发生变化 内包材发生变化 API的生产工艺变化 应将这些稳定性试验的结果报告注册官方。2.12 Ongoing stability studies 在批准上市之后，应持续监测FPP的稳定性。 目的是：在货架期内监测产品以确定产品能够保持、并将符合质量标准。 主要适用于包装好的FPP，但也要考虑散装产品。如果中间产品存放或使用了比预定更长的时间，这样的考虑也适用于中间产品。 Ongoing stability programme要有书面的方案，结果要形成报告。 方案要覆盖货架期的终点，应包括以下参数： 每个规格的批的数量，不同的批量； 相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法

26、； 可接受标准； 检验方法的参考； 对容器密封系统的描述； 检验频率； 储存条件的描述（指南中规定的长期试验的标准条件，并且要与产品的标签一致） FPP的其他特定参数。 Ongoing stability programme的方案可以和递交的初始的长期稳定性方案不同，但是要justify，并且要在方案中有记录。 要有足够的批次和检验频率来进行趋势分析。每年要对每个规格、每种内包装形式的至少一批产品进行ongoing stability study。 可以使用括号法和矩阵法，但要经过justify。 如果工艺或容器密封系统出现了显著的变化或偏差，应对额外的批次进行ongoing stabilit

27、y study。重新加工、返工或回收操作都应该当考虑在内。 应调查超标结果和显著的非典型趋势。要及时将这些变化、超标结果和趋势报告给注册当局。 应对生成的数据，包括中间阶段的结论进行书面的总结，并要定期审阅这些总结。123主要内容 3. ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT3.1 General 稳定性试验检测的项目一般有： 外观(appearance) 含量(assay) 降解产物(degradation product) 其他易发生变化的API参数(other API parameters that may be susceptible to change)3.

28、2 Stress testing影响因素试验/强力破坏试验 API的stress testing可以 确定可能出现的降解产物 进而确定降解途径和分子固有的稳定性，并验证所使用的分析方法的稳定性指示能力 对于一种API可以使用以下方法： 可以提供科技文献中支持确定的降解产物和降解途径的相关数据 若没有相关支持性数据，则进行stress testing 使用一批API进行stress testing，试验内容取决于API的性质及相关FPP的类型： 温度（高于加速试验温度10C，如50C、60C等） 湿度（如75%RH或更高） 氧化 光解 API在溶液或混悬液中时，在一定pH值范围内对水解的敏感程度

29、。3.3 Selection of batches 至少3个primary batches 至少中试批规模 合成路线与production batch相同，生产工艺与production batch相似 稳定性试验中所用API的整体质量能够代表规模化生产的物料的质量 对于已知是稳定的existing active substances，需提供至少2个primary batch的数据。3.4 Container closure system 应当与拟定的储存和销售包装相同或相似。3.5 Specification 检验的项目包括： 物理属性 化学属性 生物学属性 微生物学属性 使用的分析方法应经

30、过验证，并且有稳定性指示能力。3.6 Testing frequency 长期稳定性试验，拟定的货架期12个月第一年每3个月一次第二年每6个月一次此后每年一次 在加速储存条件下 至少应有3个时间点，建议的研究期限为6个月。 如果检验结果即将超标即将超标，应在最后的时间点增加取样或增加第4个时间点。起点终点第4个时间点增加取样 如果加速储存条件的结果出现显著变化显著变化，要进行中间储存条件中间储存条件的检验，至少应有4个时间点，建议的研究期限为12个月。 起点终点中间储存条件中间储存条件3.7 Storage conditions 递交时应有至少递交时应有至少12个月的长期试验数据个月的长期试验

31、数据 For existing substances that are known to be stable, data covering a minimum of six months may be submitted. 中间和加速储存条件下获得的数据可以用中间和加速储存条件下获得的数据可以用来评价短期运输的影响。来评价短期运输的影响。3.7.1 General case3.7.1 General casea Whether long-term stability studies are performed at 25 C 2 C/60% RH 5% RH or 30 C 2 C/65% R

32、H 5% RH or 30 C 2 C/75% RH 5% RH is determined by the climatic condition under which the API is intended to be stored. Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to testing condition, i.e. 25 C/60% RH or C/65% RH.b If 30 C 2 C/65% RH 5% RH or 30 C 2 C/75% RH 5% RH is the long

33、-term condition there is no intermediate condition.长期252C/60%RH5% 加速6个月内，发生显著变化中间进行12个月的试验，包括所有的检验项目递交6个月的数据3.3.7.2 Active pharmaceutical 7.2 Active pharmaceutical ingredients intended for storage in a ingredients intended for storage in a refrigeratorrefrigeratora Whether accelerated stability stud

34、ies are performed at 252C /60% RH 5% RH or 30C 2C /65% RH 5% RH or 30C 2C /75% RH 5% RH is based on a risk-based evaluation. Testing at a more severe long-term condition can be an alternative to storage testing at 25C /60%RH or 30C /65%RH. 若加速条件的36个月间出现显著变化，则应根据长期条件下获得的时间数据拟定复测期。 若加速条件的最初3个月就出现了显著变化

35、，则要讨论短期运输的影响。3.7.3 Active pharmaceutical 3.7.3 Active pharmaceutical ingredients intended for storage in a ingredients intended for storage in a freezerfreezer根据在长期储存条件下获得的长期数据拟定复测期或货架期。由于没有加速条件，在升高的温度条件下讨论短期运输的影响。3.7.4 Active pharmaceutical 3.7.4 Active pharmaceutical ingredients intended for stora

36、ge below ingredients intended for storage below -20-20 C C 具体情况具体分析。3.8 Stability commitment 如果在获得批准时，长期稳定性数据没有覆盖拟定的复测期，应承诺在批准后继续进行稳定性试验以确认复测期或货架期。 如果申报的3个production batches的长期稳定性试验数据涵盖了所提出的复检期，就不必做出批准后的承诺。 应就以下情况做出承诺： 如果包括了至少3个production batches的稳定性数据，应承诺在拟定的复测期内继续进行稳定性试验。 如果少于3个production batches的

37、稳定性数据，应承诺在拟定的复测期内继续进行稳定性试验，并加入额外的批次使总批次达到3批来进行研究。 如果没有production batches的稳定性数据，应承诺对最初的2个或3个production batches在提出的复检期内进行长期稳定性试验。 用于稳定性承诺的长期试验的稳定性方案应与primary batches的方案相同，否则要进行justify。3.9 Evaluation 稳定性试验的目的是:通过对至少3个primary batches的API进行检验，并评估其稳定性信息（包括物理、化学、生物和微生物检测结果），来建立API的复测期，以用于未来所有在相似情况下生产的批次。 批

38、次间的变异幅度会影响到未来生产批次在指定复检期内保持合格的置信水平。3.10 Statements and labelling 根据对API的稳定性评估制定标签上的储存条件说明。 应提供特定的说明，尤其是对不能承受冷冻条件或温度变化的API。应避免使用 “室温”这类词。 复测日期应标示在容器标签上。 推荐的标签上的储存条件说明见Appendix 33.11 Ongoing stability studies ongoing stability study的目标是：监测API以确定所有未来批次的API能够并将会在复测期内、在标签标明的储存条件下保持符合质量标准。 ongoing stabilit

39、y study应有书面的方案，其结果应以报告形式呈现。 ongoing stability study的方案应涵盖复测期或货架期的终点，应当包括： 批的数量；不同的批量； 相关的物理、化学、微生物、生物检验方法； 可接受标准； 检验方法的参考； 对容器密封系统的描述； 检验频率； 储存条件的描述（应当使用指南中提供的长期试验的标准条件，并且要与API标签保持一致）； 其他API参数。 每年要将至少一批production batch加入到stability monitoring progeramme，并且每年至少检验一次。 一些情况下，要把额外的批次加入到ongoing stability s

40、tudy中。比如，若合成路径、工艺、容器密封系统的显著变化或偏差对API的稳定性产生了影响时。 出现超标或非典型变化趋势时要及时通知制剂生产商。提问?谢谢！谢谢！Appendix 1Long-term stability testing conditions as identified by WHO Member StatesAppendix 1 全世界可以简单地被划分成四个气候区： 温和气候区 亚热带和地中海气候区 炎热干燥气候区 炎热潮湿气候区 A B The criteria and long-term testing conditions proposed. Stability con

41、ditions for WHO Member States by Region Appendix 2Examples of testing parameters 稳定性试验检测的项目一般有： 外观(appearance) 含量(assay) 降解产物(degradation product) 防腐剂和抗氧化剂的含量(the preservative and antioxidant content) 要控制多剂量的无菌和非无菌制剂的细菌质量（microbial quality）。至少在货架期的起点和终点进行挑战试验。这样的试验一般在研发阶段进行。 并不是一定要在每个时间点进行每项检验，尤其是无菌

42、性检验。对于大多数无菌产品来说，无菌性检验要在稳定性试验期的起点和终点进行；热原和内毒素要在放行时检验。 对于物料是干燥的无菌制剂（如粉末灌装和冻干产品）和储存在密封安瓿瓶中的液体无菌制剂，除了起点的检验，不需要做其他微生物检验。 对于装在带有弹性密封件的玻璃容器，或装在塑料容器中的液体制剂，应至少在稳定性试验期的起点和终点对微生物污染程度进行检验。如果递交时没有整个货架期的长期数据，需提供最后一个时间点的检验数据。 若药品与容器接触而影响到药品的稳定性，或容器密封系统发生变更，则要在稳定性方案中包括药品的储存方向，即朝上还是朝下。 Tablets 片剂 溶出（或崩解），水分含量，硬度/脆碎性

43、 Capsules 胶囊胶囊 硬胶囊：脆性，溶出（或崩解），水分含量，微生物污染程度 软胶囊：溶出（或崩解），微生物污染程度，pH值，渗漏，薄膜的形成 Oral solutions, suspensions and emulsions 口服液体制剂、混悬剂、乳剂： 沉淀物的组成，澄清度（对于溶液），pH值，粘度，萃取物，微生物污染程度 对于混悬液，还要有：分散性、流变学特性、平均颗粒大小和颗粒分布，还要检验多晶型转换。 对于乳剂，还要有：相分离，dispersed globules的平均大小和分布。 Powders and granules for oral solution or suspe

44、nsion 口服液体制剂或混悬液所用的粉末或颗粒： 水分含量，复溶时间 对于复溶后的产品（溶液或混悬液）：按照Oral solutions, suspensions and emulsions口服液体制剂、混悬剂、乳剂的要求进行检验。 Metered-dose inhalers and nasal aerosols 固定剂量的吸入剂和喷鼻喷鼻剂剂： 剂量含量均一性（Dose content uniformity），每个容器的药物驱动（medication actuations）次数（符合剂量含量均一性），空气动力学的粒径分布，显微检查，水分含量，渗漏率，微生物污染程度，阀门给药量（每一揿的重量），塑料和弹性成分的容器的萃取物/析出物，重量损失，泵给药量，塑料和弹性成分的容器的不溶性异物和萃取物/析出物，密封件，泵。 样品应该正立、倒立，或侧倒一边。 对于混悬液型的气雾剂：阀门组件外观和容器的