Teixobactin 一种新型抗生素

1、Teixobactin- 30年来首个新抗生素年来首个新抗生素报告人：唐汉卿报告人：唐汉卿2016.4读书报告读书报告2016.4前言前言危机危机1960s合成Faster99%12016.4报告框架报告框架 1. Teixobactin的发现与效果的发现与效果 2. 活性测试活性测试 3. 合成合成2016.41. Teixobactin的发现的发现Kim Lewis, Source: Northeastern Universiry, Boston, USA“I thought: Aw, damn it,” says Lewis. “We discovered a detergent.”粗译

2、：啊，我勒个去，我们发现了一种新型清洁剂。3iChip支撑板支撑板中心板中心板-中间有中间有琼脂琼脂2016.41. Teixobactin的发现的发现42016.41. Teixobactin的发现的发现从10,000种多种化合物中筛选具有抗S. aureus活性的化合物，发现了来自于Eleftheria terrae菌（G-）的一种活性非常高的化合物，命名为Teixobactin(TEIX)非核糖多肽体合成酶（非核糖多肽体合成酶（NRPS）基因）基因5 1,242Da 11个个AA 4个个D型型 1个结构个结构复杂氨基复杂氨基酸酸2016.4报告框架报告框架 1. Teixobactin的

3、发现与效果的发现与效果 2. 活性测试活性测试 3. 合成合成2016.42.活性测试活性测试MIC(最小抑菌浓度最小抑菌浓度)-Broth Microdilution(微量肉汤稀释法微量肉汤稀释法)微生物及遗微生物及遗传型传型Organism and genotypeTXO MIC (gml-1)金黄色葡萄球菌S.aureus(MSSA)0.25(耐甲氧西林型)S. aureus (MRSA)0.25肺炎双球菌（抗青霉素）Streptococcus pneumoniae(penicillinR)0.03炭疽杆菌B. anthracis0.06梭状芽孢杆菌Clostridium diffici

4、le0.005结合分歧杆菌（H37Rv）M.Tuberculosis H37Rv0.125大肠埃希氏菌Escherichia coli25铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa32大肠埃希氏菌（asmB1）Escherichia coli (asmB1)2.50.002% 吐温805105 cells per mlBiological Replicates（生物学可重复性）CLSI 指导62016.42. 活性测试活性测试Minimum bactericidal concentration (MBC)-最小杀菌浓度最小杀菌浓度S. aureus NCTC8325-4 20h，

5、37离心离心MHA24h，37MBC定义为：杀死99.9%供试菌所需的最低药物浓度。论文中，TEIX的MBC一般为2MIC。7重悬，涂布重悬，涂布2016.42. 活性测试活性测试Time-dependent kill-时间相关的杀菌时间相关的杀菌过夜培养，S. aureus HG003MHB 1:10,000稀释37，225rpm2h-early exponential5h-late exponential10MIC药物处理药物处理37，225rpmOxacillin （苯唑西林）1.5 g/mLvancomycin10 g/mLteixobactin3 g/mL间隔取样，100 l；离心，

6、PBS重悬，10倍连续稀释MHA计数OD600=1.0，37孵育24h82016.42. 活性测试活性测试 Resistance studies-耐药性研究耐药性研究 S. aureus NCTC8325-4 at 1010 c.f.u.，在含有2，4，10 TEIX的MHA平板上37孵育48h，没有耐药菌出现，推断出现耐药突变的概率80182016.43.合成途径合成途径另一种固相合成另一种固相合成Teixobactin类似物的方法类似物的方法文章观点文章观点()先合成直链肽会导致无法酯化,因此起始序列是关键；22%的收率；Phe, Gln 和Ile改为L型，MIC损失64倍；无L-allo

7、-enduracididine 氨基酸；AllocHN-D-Thr-OH基团的合成；Anish Parmar ，et al. Chem Comm. 2016，view article online菌株菌株D型型L型型原型原型S. aureus21280.25E. coli64NI25Fmoc Thra,b,cOTrtAllocHN ThrOHa.20% PIP/DMFb.4 eq. allyl chloroformate(烯丙基甲酸酯)/8 eq. DIPEA in DCM, 1 h.c. 1: 5:96 TFA: TIS: DCM. 3 15 min.Alloc T A OIOR NHTrtPbfAlloc T A OIOR NH2Pbfdd. 10 eq. Trt-Cl(三苯甲基氯), 15% Et3N in DCM, 1 h.PheNmISQII S T A OIOR NH2PbfBocTrttButBuPheNmISQII S T A OIOR