中药不良反应影响因素

1、中药不良反应影响因素概述中药不良反应影响因素概述药剂科 杜林波中药中药l中药:以中医药理论体系的术语表达药物性能、功效和使用规律，并在中医药理论指导下所应用的药物。来源：“诸药以草为本”，故以植物药居多，兼有动物药、矿物药。背景资料背景资料l含马兜铃酸中草（成）药引起肾损害l鱼腥草等中药注射剂严重不良反应l和其他药物一样，中药也有不良反应龙胆泻肝丸及其引发的肾损害龙胆泻肝丸及其引发的肾损害l龙胆泻肝丸由龙胆、柴胡、黄芩、栀子、泽泻、关木通、车前子、当归、地黄、炙甘草组成。l国内期刊文献报道70例，27例肾衰竭，43例轻度肾损害。关木通马兜铃酸马兜铃酸肾衰竭肾衰竭含马兜铃酸中草药引起的肾损害含马

2、兜铃酸中草药引起的肾损害l又常称关木通中毒性肾病，是一类由关木通及相关的药物所造成的急性或慢性肾小管间质疾病。l现有研究表明，马兜铃酸主要损伤肾小管上皮细胞，但不同剂量马兜铃酸损伤肾小管、导致间质纤维化的机制并不相同。过量摄入马兜铃酸是马兜铃酸肾病的主要病因。龙胆泻肝丸致肾损害龙胆泻肝丸致肾损害l用法用量失宜3-6g用量过大用量过大10-120g长期服用长期服用30-40年肾损害肾损害针对马兜铃酸事件采取的主要措施针对马兜铃酸事件采取的主要措施l取消了关木通、广防己、青木香的药用标准l规定含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂，严格按处方药管理；增补说明书使用注意事项；肾功能不全者禁用。

3、慎用慎用 禁用禁用鱼腥草等中药注射剂严重不良反应鱼腥草等中药注射剂严重不良反应l国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草等注射液后引起过敏性休克、全身引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应。等严重不良反应。l国家局采取果断措施从2006年6月1日起暂停含鱼腥草的7个注射液的使用。辅料吐温辅料吐温80l无论是国产的还是进口的吐温80，均可引发豚鼠和犬的阳性过敏反应。l鱼腥草注射液（9个企业，19批次）吐温80含量为0.07%-0.59%。l表明：不同企业生产的鱼腥草注射液吐温80的含量相差8倍，使用存在一定随

4、意性。影响中药不良反应发生的主要因素影响中药不良反应发生的主要因素l药物自身因素l患者机体因素l临床用药因素药物自身因素药物自身因素l药材品种l药材产地l采集时间l储存条件l炮制方法l药品质量l药物成分一、药材品种一、药材品种l我国地域辽阔，药用资源极为丰富，中药品种繁多，而且我国用药历史悠久，药名演变过程复杂。因此，同名异物、同物异名现象较为普遍。l不同品种的中药之间相互替用或乱用导致中药不良反应发生的增加。一、药材品种一、药材品种木通 木通 （木通科） 关木通 （马兜铃科） 有毒 川木通（毛茛科） 一、药材品种一、药材品种汉代神农本草经始载“木通”药用新修本草 证类本草中国药学大辞典品种混

5、淆宋代以前木通科五叶木通等入药宋代开始毛茛科川木通入药近代马兜铃科关木通开始入药药材品种药材品种五加皮五加科植物细柱五加的干燥根皮萝藦科植物杠柳的 干燥根皮无毒有毒五加皮香加皮二、药材产地二、药材产地l许多中药，特别是植物类药所含的成分常因产地不同而有所区别。l原因：各地的自然条件如土壤、水质、气候、雨量、光照、温度及海拔高度等相差很大，从而导致相同品种而产地不同的中药，成分含量有别，进而影响ADR发生。三、采集时间三、采集时间 植物的根、茎、叶、花、果、种子及全草，都有一定的生长和成熟期。所以，采集时间是否适当，直接影响药物的成分，进而影响ADR发生。三、采集时间三、采集时间乌头春季，乌头碱

6、含量高，毒性大。苦楝皮春夏季，苦楝树含量高，毒性大。四、储存条件四、储存条件 中药富含有蛋白质、淀粉、脂肪、糖类等有机物与多种无机物，若储存条件不当，则可产生复杂的理化变化，导致部分或整体变质，使原有的性效或毒性发生变化，进而影响ADR发生与否及严重程度。四、储存条件四、储存条件酶解 虫蛀失效 减毒五、炮制方法五、炮制方法炮制是在中医药理论指导下，根据临床用药和制剂、调配的需要，并结合药物自身的性质，对原药材进行的修治加工处理。通过炮制，可以：1、消除或降低药物的毒性、烈性或副作用。2、增强药物的疗效。3、便于制剂或储存。4、改变药物的性能。炮制方法炮制方法生附子制附子双酯型乌头碱消化系统、循

7、环系统、神经系统毒性双酯型乌头碱水解苯甲酰单酯型乌头碱（毒性为乌头碱的1/1500-1/150） 水解氨基醇类乌头碱 进一步水解毒性仅为乌头碱的1/14000-1/12000六、药品质量六、药品质量l不合格药品危害人体健康l合格药品不等于没有质量问题药品标准规范、完善六、药品质量六、药品质量l中药饮片的质量问题：以假乱真，以次充优。l中药制剂的质量问题：1、中药成分复杂，加之中成药多为复方制剂，因而中药制剂的质量控制存在一定困难。2、不同药厂生产的同一品种甚至同一药厂生产的不同批号产品的质量都可能存在差异。3、中药注射剂的质量问题更应引起注意。七、药物成分七、药物成分 有毒中药的ADR发生与其

8、毒性成分密切相关。如生巴豆、生马钱子、生半夏、生乌头、生附子等。番木鳖碱5-10mg中毒，30mg致死巴豆油对消化道和皮肤有很强的刺激作用服用巴豆油20滴可致死七、药物成分七、药物成分l无毒中药ADR的发生与所含成分有关双黄连双花黄芩绿原酸黄芩苷致敏药敏患者机体的因素患者机体的因素l患者年龄l患者性别l病理状态l体质差异l精神因素一、患者年龄一、患者年龄儿童：代谢能力和耐受能力弱，临床对儿童用药需谨慎选择，有毒的中药和某些作用俊猛的中药应禁用于儿童；儿童用药时也不应将成人药品直接减量服用，最后选用小儿专用药品。一、患者年龄一、患者年龄临床上儿童用药量计算方法：1、体重折算2、体表面积折算3、直

9、接根据成人用药量，按比例折算儿童用药量。如中医儿科学推荐的儿童用药剂量折算比例为：新生儿用成人量的1/6，乳婴儿用成人量的1/3，幼儿用成人量的1/2，学龄儿童用成人量的2/3或接近成人用量。一、患者年龄一、患者年龄l老人：代谢、排泄能力减弱，更易药物蓄积中毒。特别对于作用于心血管系统的药物敏感，可引起血压升高，心率改变等。l老人用药量一般为成人用药量的3/4.二、患者性别二、患者性别l举例：麝香具有开窍醒神，破血消痈，散瘀止痛，催生下胎的功效。l常量用于男性患者，不会引起显著危害；应用于月经期货妊娠期妇女，则有导致血崩或堕胎的可能，应慎用或忌用。三、病理状态三、病理状态l病理状态下，机体对药

10、物的反应会发生变化，从而影响药物不良反应的发生与否和严重程度。l如气分热盛的患者，对大苦大寒类清热药的耐受性增加，可耐受黄芩、黄连、石膏、栀子等苦寒之平。l肝肾疾病患者代谢、排泄速度慢，易导致体内药物蓄积，特别是当使用有毒药物时，要考虑肝肾机能减退这一因素，适当降低用药剂量，缩短用药时间，防止药物蓄积中毒。四、体质差异四、体质差异l过敏体质l耐受体质l特异体质过敏反应的临床表现过敏反应的临床表现l皮肤损害：比例较高l过敏性休克：症状较严重l呼吸系统损害l循环系统损害l消化系统损害等（二）耐受体质（二）耐受体质l少数人对某些药物特别不敏感，称为耐受体质。原因：l其一，遗传差异导致的先天性耐受；其

11、二连续用药产生的后天耐受。l耐受性降低了药物的疗效也抑制了药物的不良反应，如附子，有报道产生耐受性的患者煎服120g而不发生毒性反应。（三）特异体质（三）特异体质l如酶缺陷人群对药物的反应与正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者在应用磺胺类等药物后即可发生急性溶血反应。l中药也有类似的报道，如服用治疗量的板蓝根糖浆后发生溶血反应，分析也与先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有关。五、精神因素五、精神因素l精神状态对药理作用和不良反应都能产生重要的影响。l安定、乐观的情绪，积极向上的精神状态能使呼吸、循环系统功能稳定，提高机体的免疫力。l烦躁焦虑、犹豫悲观、愤怒恐惧能造成植物神经功能紊乱、神

12、经内分泌功能失调。临床用药因素临床用药因素l给药途径l用药剂量l用药疗程l辩证情况l组方配伍l中西药联用l煎药方法一、给药途径一、给药途径l不同的给药途径直接影响药物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血浆药物浓度的高低，进而影响到药物作用的快慢、强弱、持续时间。l给药途径对中药不良反应的发生与否以及不良反应的严重程度有着重要影响。一、给药途径一、给药途径l吡石有剧毒，成人内服量0.002-0.004g,中毒量约0.005-0.01g,致死量约为0.1-0.2g。使用不慎，易导致中毒或死亡。l若外用，局部小面积涂敷于正常皮肤，则不一定导致中毒。一、给药途径一、给药途径l原则：能口服或外用给药就不要肌

13、肉注射，能肌肉注射就不要静脉滴注。l口服安全性高，注射剂安全性低。常见的鱼腥草注射液、双黄连注射液等。二、用药剂量二、用药剂量l剂量标准不统一，范围较大。l用药随意性较大，剂量不规范。l某些药物本身因素使得剂量难以控制。二、用药剂量二、用药剂量l标准不统一；剂量范围大。如：朱砂：镇心安神定惊，清热解毒明目。 药典：0.1-0.5g 教材：0.3-1g硫化汞二、用药剂量二、用药剂量l误认为中药毒副作用小，用药剂量随意性大。l如牵牛子苦寒有毒，一般入汤剂3-9g,入丸散1-3g,有的意识处方用量竟达100g以上，患者服后即腹泻，排除粘液样血便，肉眼血尿。二、用药剂量二、用药剂量l某些因素使得剂量难

14、以控制l如蜈蚣，辛温有毒。药典规定剂量3-5g,但很多医院实际调配中是以条为单位，而蜈蚣小的0.5g,大的2g,大小重量相差4倍。三、用药疗程三、用药疗程l长期应用某种中药，容易引起药物成分在体内过量蓄积而产生不良反应。l如有患者连续42年服用含有关木通的龙胆泻肝丸，导致肾衰竭。三、用药疗程三、用药疗程l牛黄解毒片慢性砷中毒l皮肤损害：皮肤色素沉着、皮肤角化过度、疣状增生、皮肤癌。l血液系统l消化系统l泌尿系统砷中毒与长期用药有关三、用药疗程三、用药疗程l不仅有毒药物如此，即使一些药性平和的中药长期应用也会导致严重的不良反应。l如：甘草，味甘性无毒，但产期大剂量服用也会出现水肿、高血压、低血钾

15、等假性醛固酮增多症。四、辩证情况四、辩证情况l证：是对机体在疾病发展过程中某一阶段病理本质的概括。l辩证：将四诊所收集的症状、体征及其他自理，在中医药理论指导下进行分析，辨清疾病的原因、性质、部位等，进而，概括判断为某种症候。四、辩证情况四、辩证情况l中医药学历来强调辩证求因，审因论治。临床辩证失误、用药不当，甚或不经辩证、随意滥用，是导致中药ADR的原意之一。l热证无用温热药物，易导致耗损阴经。l寒症乱投寒凉药物，易导致损伤阳气。五、组方配药五、组方配药l灵活应用配伍减毒l审慎对待配伍禁忌l避免组方繁多庞杂五、组方配伍五、组方配伍l组方中利用相杀、相畏配伍可降低有毒药物毒性，进而降低ADR发

16、生的可能性。五、组方配伍五、组方配伍l“十八反”、“十九畏”形成于金元时期，是我国中药配伍禁忌的重要内容，但历代本草医籍中也可见到“十八反”、“十九畏”药物同用的实例。l作为医师、药师，应从安全的角度考虑，谨慎对待含有“十八反”、“十九畏”的处方。五、组方配伍五、组方配伍l中药配伍组方关键在于精巧合法，力图小方轻剂解决问题，尽量避免使用大方。l有统计表明，中药不良反应的发生率可能随用药总数的增加而增加。l所以，配伍用药以精炼而宜，切忌方剂庞大杂乱。六、中西药合用六、中西药合用l存在共性，可配伍同用。l注意区别，审慎配伍。六、中西药合用六、中西药合用l有机酸含量高的中药（乌梅、山楂等）不宜与磺胺

17、类药物合用。l大量的有机酸使尿液偏酸性，使磺胺类药物特别是其乙酰化产物在尿液中的溶解度降低，易在肾小管中析出结晶，阻塞、损伤肾小管。引起腰痛、少尿、血尿，甚至可能引起急性肾功能衰竭。六、中西药合用六、中西药合用l石膏、龙骨、牡蛎、瓦楞子等含钙的中药不宜与强心苷类西药合用，宜诱发强心苷中毒。l临床应用强心苷类药物时要避免与含有钙的中药合用，必须合用时则要减轻用量并密切观察，以防不良反应。六、中西药合用六、中西药合用中成药临床应用基本原则辨病辩证结合用药合理选择剂型合理使用剂量合理选择给药途径中药注射剂中药注射剂：询问过敏史；严格按说明书用药；单独使用，严禁混合配伍，谨慎联合用药；用药监护。七、煎药方法七、煎药方法l包煎：粉末或伴有绒毛的药物，宜先用纱布包好，再放入锅中煎煮。例如:旋复花有毛，服用后吸附食管会引起呕吐；枇杷叶有绒毛，可导致过敏或刺激咽喉，均应包煎。l先煎：有毒药物，如附子、天南星；贝壳类和矿物类药物，如龙骨、牡蛎等，应打碎先