HOPE3研究解读-审批版

1、PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22心脏事件预防评价3（HOPE-3）研究解读HOPE-3研究组由加拿大健康研究院和阿斯利康公司非受限资金资助PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22研究概述HOPE-3结果在2016年4月2日美国心脏病学会（ACC）年会上发布1，同时在新英格兰医学杂志发表3篇文章2-4是心血管病（CVD）一级预防的研究2在2007年5月启动51. http:/ Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of p

2、rint血脂3. Lonn EM,et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print4. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print血压血脂5. Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22研究背景3 收缩压、LDL-C与CVD密切相关1；收缩压 115 mmHg时，CVD风险增加2；LDL-C水平与CVD风险分层相关且无确切阈值3 在高风险或收缩

3、压160 mmHg人群中，降压治疗已明确证实可降低CVD风险2 在LDL-C升高、炎性标志物升高、糖尿病或高血压人群中的研究显示：他汀能降低CVD风险31. Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-82. Lonn EM,et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print3. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print血脂PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22在无CVD的中危风险人群

4、中评估降压、降脂等对CV事件的影响：研究目标所有研究参与者接受生活方式建议1.固定复方制剂坎地沙坦16 mg和氢氯噻嗪12.5 mg/天降压2.瑞舒伐他汀10 mg/天降脂3.联合降压、降脂治疗 Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8 PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22排除标准：CVD或对研究药物有适应症或禁忌症对血压或LDL-C没有严格的纳入标准 中危风险人群纳入标准（目标风险 1%/年）：女性 65岁，男性55岁，同时至少一个其他CVD风险因素腰臀比：女性0.85，男性0.90吸烟低 HDL-C早期肾功

5、能不全血糖代谢障碍一级亲属CHD早发家族史5Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8 PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22覆盖228个中心，21个国家1，6大洲2由人口健康研究所（PHRI）、哈密尔顿健康（HHS）、麦马大学为协调中心HOPE-3研究范围1. Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-82. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printPP-LIP-CHN-007

6、9 有效期至 2017-4-22HOPE-3研究人群：广泛的人口和地理范围12,705名患者入组，包含21个国家的228个中心，受试者来自1：14.8%的受试者入组时在服用钙离子拮抗剂1基线平均收缩压为136.6 mmHg1在以前使用他汀治疗的降LDL-C试验中，大多数患者患有CVD、血脂水平升高、炎症标志物升高、高血压或糖尿病2大多数使用他汀降LDL-C的试验在北美或欧洲进行，受试者主要是白种人2与白种人相比，亚洲人使用他汀时被认为具有更高的发生不良反应的风险2北美（9.1%）南美（30.5%）欧洲（9.8%）中国（28.9%）印度（14.4%）其他亚洲国家（5.3%）南非（1.7%）澳大利

7、亚（0.4%）1. Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-82. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printPP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22坎地沙坦+氢氯噻嗪 n=3,176Rosuvastatin Cand+HCTZ n = 3,180研究设计：22析因设计14,682 名进入单盲1，为期4周导入期2 12,705名 (86.5%) 随机分组瑞舒伐他汀 10 mg n=6,361坎地沙坦 16 mg+氢氯噻嗪 12.5 mgn

8、=6,356安慰剂 n=6,349瑞舒伐他汀 n=3,181安慰剂n=6,344 简单的随访和很少的抽血化验2Double Placebo n = 3,168瑞舒伐他汀 坎地沙坦+氢氯噻嗪 n=3,180双安慰剂n=3,1681.HOPE-3研究附录/action/showSupplements?doi=10.1056%2FNEJMoa1600176&viewType=Popup&viewClass=Suppl2.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print血脂PP

9、-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22依从性和随访 随访中位时间：5.6年，随访率：99.1%，依从性高1%/研究药物2坎地沙坦+ 氢氯噻嗪安慰剂瑞舒伐他汀安慰剂瑞舒伐他汀坎地沙坦+氢氯噻嗪双安慰剂1 年88.287.988.087.886.285.93 年83.683.483.583.080.980.8研究终止76.875.777.374.874.671.891. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print2. HOPE-3研究附录/action/showSu

10、pplements?doi=10.1056%2FNEJMoa1600176&viewType=Popup&viewClass=SupplPP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22结果10主要复合终点1次要终点主要复合终点2CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中（P0.04）CV死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、心脏骤停复苏、心衰、血运重建（P0.02）主要复合终点2+缺血性心绞痛卒中Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8 PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22年龄（岁）65.6

11、女性46.2%血压 (mmHg)136.6/81.6 LDL-C (mg/dL)128LDL-C (mmol/L)3.2 腰臀比超标86.8%高敏C反应蛋白 (mg/L) 中位值1.9 种族 欧洲/白人 拉丁美洲 中国 其他亚洲 非洲黑人 20.0%27.5%29.1%20.1%1.8% 2个危险因素46.5%3个危险因素24.1%基线特征12,705 名随机分组Lonn E, et al. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8 PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22降脂治疗研究结果PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-

12、22降脂治疗：LDL-C、Apo-B和CRP的变化0.70.8* P141.7INTERHEART风险评分 Tertile 1 12Tertile 2 13-16Tertile 3 16CRP 2.0 CRP 2.0SBP 131.5SBP 131.6-143.5SBP 143.5种族欧洲中国其他亚洲拉丁美洲其他*P for interaction事件数/总人数风险率 (95% CI)0.75 ( 0.64 - 0.88 )0.69 ( 0.52 - 0.92 )0.75 ( 0.57 - 1.00 )0.93 ( 0.71 - 1.22 )0.66 ( 0

13、.49 - 0.89 )0.81 ( 0.61 - 1.07 )0.77 ( 0.60 - 0.98 )0.79 ( 0.62 - 0.99 )0.78 ( 0.63 - 0.98 )0.65 ( 0.47 - 0.88 )0.79 ( 0.60 - 1.05 )0.80 ( 0.63 - 1.01 )0.62 ( 0.43 - 0.89 )0.73 ( 0.52 - 1.02 )0.82 ( 0.59 - 1.13 )0.82 ( 0.61 - 1.09 )0.76 ( 0.40 - 1.42 )P Trend*0.1450.4860.9920.3350.790*中国人群的亚组分析，与安慰剂

14、比较，瑞舒伐他汀未见显著降低复合终点2事件风险安慰剂安慰剂277/636179/188885/186586/1904119/2116101/195272/2341128/2871140/290566/211387/2129124/211948/128661/185466/126885/174417/209363/6344112/1874115/1914108/1935146/2015105/1905109/2394163/2902363/634498/2089110/2132155/212175/126082/183781/1282103/175222/213主要复合终点2：CV死亡、非致死性

15、心梗、非致死性卒中、心脏骤停复苏、心衰、血运重建PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22降脂治疗：安全性瑞舒伐他汀 N (%)安慰剂 N (%)P终止用药11510 (23.7)1664 (26.2)0.001横纹肌溶解/肌病22 (0)1 (0)1.0肌痛/肌无力1367 (5.8)296 (4.7)0.005白内障手术1241 (3.8)194 (3.1)0.02新发糖尿病1232 (3.9)226 (3.8)0.821.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print2.HOPE-3研究附录ht

16、tp://action/showSupplements?doi=10.1056%2FNEJMoa1600176&viewType=Popup&viewClass=SupplPP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22降脂治疗：结论瑞舒伐他汀10mg/天 ： LDL-C降低34.6 mg/dL（0.9 mmol/L，即LDL-C降低26.5%） 降低CVD风险25%以下显示一致获益可逆转的肌痛/肌无力和可能白内障手术的发生增加横纹肌溶解、肌病及新发糖尿病未增加 LDL-C 收缩压 风险 C反应蛋白 种族Yusuf S, et al. N E

17、ngl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printPP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22思考：HOPE-3研究（血脂部分）对心血管领域的影响及与现有研究证据的分析PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22 强化了他汀指南建议，并且可能影响未来的指南1 在他汀类药物使用方面，结果支持基于风险的评估方法；这在最近的指南中已被推荐2 HOPE-3研究结果可能影响胆固醇指南HOPE-3降脂组的阳性结果可能会增加卫生保健专业人员对中危人群采用他汀进行CVD一级预防的信心11. http:/ Jacobson TA, et al.

18、J Clin Lipidol. 2014 Sep-Oct;8(5):473-88PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22 总体来说，HOPE-3降脂研究的阳性结果适用于他汀类药物，并且强化了中危CVD风险人群使用他汀一级预防的证据1 HOPE-3研究也进一步证实了立普妥在一级预防研究（ASCOT-LLA、CARDS）中得到的确定结果2-31. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print2. Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-583. Colhoun H

19、M, et al. Lancet. 2004;364:685-696PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22 无论一级还是二级预防，立普妥均被证实在广泛人群中显著降低CV事件1-8。其中ASCOT-LLA和CARDS研究是针对一级预防的研究2-3ASCOT-LLA研究：立普妥10mg显著降低高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素患者CV风险致死性冠心病和非致死性心梗-36%（P=0.0005）012340.00.51.01.52.02.53.03.5累积事件发生率 (%) 年安慰剂01230.00.51.01.52.02.53.03.5累积事件发生率(%)安慰剂致死性和非致

20、死性卒中-27%（P=0.0236）HOPE-3研究结果与ASCOT-LLA结果一致9ASCOT-LLA研究纳入伴有高血压、不伴冠心病、伴正常或轻微升高胆固醇的多个危险因素患者，研究结果显示：立普妥10mg显著降低CV事件；立普妥 10mg组LDL-C平均水平从3.44 mmol/L (133 mg/dL) 降至 2.32 mmol/L (90 mg/dL)2立普妥10mg立普妥10mg1.ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-92.ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-583.

21、CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-964.GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-85.MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 6.PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-5047.TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-358.SPARCL: Amare

22、nco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-599.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printPP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22CARDS研究是另一项一级预防研究，针对无高LDL-C、无冠心病，伴有至少一个其他危险因素的2型糖尿病患者。CARDS研究：立普妥10mg显著降低糖尿病伴高胆固醇血症患者的CV风险随访时间（年）安慰剂立普妥10mg累积危险 (%)051015012344.75主要终点事件*-37%1（P=0.001）随访时间（年）安慰剂累积危

23、险 (%)立普妥10mg卒中-48%2（P=0.016）1. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.2. Hitman GA, et al. Diabet Med. 2007 Dec;24(12):1313-21.由于疗效显著，研究比预期提前2年结束*主要终点事件包括：急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22“HOPE-3研究中有大量的亚洲人群数据，立普妥是否具有亚洲人群的数据呢？立普妥在亚洲人群中

24、具有丰富循证证据1立普妥在亚洲人群中具有被证实的安全性1与瑞舒伐他汀不同，立普妥在亚洲人群中无需调整剂量21.Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.2. Gandelman K, et al. Am J Ther. 2012 May;19(3):164

25、-73. PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22立普妥在亚洲人群中拥有丰富循证证据 立普妥不仅在全球拥有丰富的循证证据，在亚洲人群中同样拥有大量的循证证据 立普妥在ASCOT-LLA、CARDS、IDEAL、SPARCL、TNT等高质量研究中均有亚洲人的数据Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), Oc

26、tober 1114, 2012; Beijing, China.PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22与瑞舒伐他汀不同，立普妥10-80mg在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性一项回顾性分析入选58项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性1总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌

27、病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例1.Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.2.立普妥产品说明书. 2016年2月24日版立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2PP-LIP-CHN-0

28、079 有效期至 2017-4-22与瑞舒伐他汀不同，立普妥被证实具有良好的肌肉安全性1.9%治疗相关肌痛0肌 病0横纹肌溶解仅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共16,495名患者的回顾性分析证实：立普妥在批准剂量范围具有良好肌肉安全性21. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print2. Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670676在HOPE-3研究中，瑞舒伐他汀组较安慰剂有更多的患者出现肌痛或肌无力，有显著统计学差异（5.8

29、%vs 4.7%，P=0.005）1PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-221. Newman C, et al. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-72. 立普妥产品说明书. 2016年2月24日版所有原因肌痛发生率（%） 入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据，比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性1立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书22.852.670123立普妥 10mg（n=7258）立普妥 80mg（n=4798）高剂量立普妥不会造成肌痛风险增加

30、PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-2229与瑞舒伐他汀不同，立普妥用于肾功能不全或肾衰患者时无需调整剂量各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量瑞舒伐他汀2 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有剂量1.立普妥产品说明书. 2016年2月24日版.2.可定产品说明书. 2014年01月02日版.PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22与瑞舒伐他汀不同，立普妥显示出在广泛患者人群中降低CV事件的作用1.ALLIANCE: Koren MJ, et al.

31、JACC. 2004;44:1772-92.ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-583.CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-964.GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-85.MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 瑞舒伐他汀在2项心血管结局研究中，显示出降低心血管事件；这两项研究均是针对低、中危风险患者9-10在8项心血管结局的研究中，

32、立普妥显示出在广泛患者人群中降低CV事件的作用1-8826.PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-5047.TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-358.SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-599.Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. 10.Yusuf S, et al. N Engl J

33、 Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printPP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22与瑞舒伐他汀不同，立普妥大量高质量RCT研究为指南提供坚实循证基础6.Shepherd J, et al. J Am Coll Cardiol. 2008 Apr 15;51(15):1448-547.MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 8.SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-599.Ridker PM, et al. N En

34、gl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207. 10.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print1.ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-582.CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-963.Sever PS, et al. Diabetes Care. 2005 May;28(5):1151-74.ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2

35、004;44:1772-95.Athyros VG, et al. Angiology. 2003 Nov-Dec;54(6):679-90立普妥瑞舒伐他汀PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22立普妥具有大量的临床研究和真实世界使用经验支持+20年1的真实世界使用经验137个2国家正在使用+2.5亿3病人年的用药经验+80,000患者4在广泛人群中的丰富研究1. Data on file-1 2.Data on file-2 3.Data on file-3 4. Data on file-4 PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22立普妥是中国唯一获

36、批冠心病适应症的他汀适应症他汀立普妥1普拉固2可定3舒降之4来适可5冠心病降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险冠心病合并高胆固醇血症降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术(冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术)的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成冠心病等危症合并高胆固醇血症降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、 降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心

37、绞痛的风险高胆固醇血症原发性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症1. 立普妥产品说明书. 2016年2月24日版 2. 普拉固产品说明书. 2013年5月2日版 3. 可定产品说明书. 2014年1月2日版 4. 舒降之产品说明书. 2010年7月5日版 5. 来适可产品说明书. 2014年2月24日版 PP-LIP-CHN-0079 有效期至 2017-4-22立普妥简明处方立普妥产品说明书. 2016年02月24日版商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀钙剂型：白色椭圆形薄膜剂包装规格：10mg，20mg，40mg，活性成分：阿托伐他汀钙适应症：高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的a和b型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族