弥漫大B细胞淋巴瘤治疗

1、通往治愈之路通往治愈之路Road To Cure.二零一四年12月目录目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效仅供内部使用.目录目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效.DLBCL为最常见的为最常见的NHLl淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金

2、淋巴瘤（占大部分） 通常被分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤两类1；惰性淋巴瘤治疗有效，疾病能长期得到控制，具有较长的生存期，但不能被治愈；侵袭性淋巴瘤通常需要更强的治疗方案，然而有可能被治愈1 。l弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有淋巴瘤的30-58%21.Merck Manual home edition, Non-Hodgkin Lymphomas.2.Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82.DLBCL为可治愈的肿瘤为可治愈的肿瘤l世界卫生组织（世

3、界卫生组织（WHO）将可治愈的肿瘤分为两大类：）将可治愈的肿瘤分为两大类： 一类即“早诊断早治疗”且疗效佳例如： 早期的乳腺癌、 宫颈癌、 口腔癌等； 另一类起病即为弥散性病变，但对症治疗十分有效并可治愈，例如： 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 霍奇金淋巴瘤、 M3型白血病等。WHO guide for Effective Programmes: Cancer Control-Knowledge into Action.罕见治愈40年年来来DLBCL的的通往治愈之路通往治愈之路1,Levitt M, et al. Cancer, 1972; 29(3):630-636; 2,DeVita V

4、T Jr, et al. Lancet, 1975;1(7901):248-250; 3,Fisher et al, NEJM, 1993; 4,Feugier et al, JCO, 2005； 5,Shipp et al. N Engl J Med. 1993; WHO classification(4th ed)按分子分型决定治疗？维持？新药？靶向治疗药物美罗华，esp. R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp. CHOP2,31972年，Levitt M首次报道联合化疗1完美境界？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分类与诊断预后评价分期与评效520世纪60年代之

5、前，罕见治愈；.前美罗华时代：前美罗华时代：CHOP方案在化疗探索中成为经典方案在化疗探索中成为经典1,Levitt M, et al. Cancer. 1972;29:630-636；2,DeVita VT. et al. Lancet. 1975;1:248-2503,Armitage JO.Blood 2007; 110: 29-36；4,Step M,et al. Mayo Clin 2005;80(8):1087-1097；5,Richard,et al. New En J 1993;1002-1006上世纪70年代，Levitt和DeVita两人均在各自研究中1,2发现，那些达到完

6、全缓解的患者能够获得长期的无病生存在多次全美协作研究中，CHOP方案都证明能治愈约30%的晚期中-高度恶性NHL，成为标准治疗方案3之后的几十年，各种新的第三代化疗方案开始出现，关于标准化疗方案的争论也层出不穷3 1993年SWOG和ECOG发表的大型期临床研究报告，比较了CHOP和另三种更新方案，而四组预后无差别。研究认为CHOP方案仍是治疗晚期中高度恶性淋巴瘤最佳的化疗方案3-5从此，CHOP方案成为恶性NHL的标准治疗方案31234.Regimenpts deaths 3-yr OS Pro-MACE-CytaBOM 2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD23397

7、50%CHOP 2189350% P 前美罗华时代：前美罗华时代： CHOP方案方案曾作为标准方案曾作为标准方案10余年余年100%80%60%40%20%0 0 2 4 6 yearsOVERALL SURVIVALFisher et al, NEJM, 1993研究结论：研究结论：CHOP方案方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性疗效相当，安全性佳佳。. The REAL WORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况-美罗华时代显著提高生存率。Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 2005加拿大 British

8、Columbia省全部DLBCL患者: N=294直至美罗华的问世，改变了治疗标准直至美罗华的问世，改变了治疗标准美罗华上市后美罗华上市前.目录目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效.美罗华时代最具份量的临床研究美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访年随访报告报告：研究研究背景背景 这是第一项针对老年DLBCL患者使用R-CHOP对比标准化疗方案CHOP的大型国际多中心随机对照的临床研究

9、，由GELA发起1 多数DLBCL相关研究的中位随访时间都不超过5年，但GELA随访达到了10年。2 入组患者中位年龄69岁；随访10年分析时，患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁。1-2 在淋巴瘤新发病的患者中，DLBCL占比将近40% 11. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.CHOP: 环磷酰胺 750 mg/m多柔比星 50 mg/m长春新碱 1.4 mg/m泼尼松 40 mg/m/天x 5天 R: 美罗华375 mg/m2

10、每个周期的第1天 21天为1个周期美罗华时代最具份量的临床研究美罗华时代最具份量的临床研究GELA LNH 98-5 10年随访年随访报告：报告：研究设计研究设计 初治DLBCL 年龄 60岁 II、III、IV期 PS评分0-2分8 x R-CHOPN=2028 x CHOPN=197R分层：中心和aaIPIl 患者入组时间：1998年7月至2000年3月l 首次发表时间：2002年1月 新英格兰杂志l 五年随访发表：2005年6月 JCON=3991. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al.

11、 Blood 2010; 116:20402045.l 主要终点参数：EFS；l 次要终点：OS、PFS、DFS、RR和安全性1. Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2. Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.治疗前后均无放疗.GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果年随访报告：研究结果一线使用美罗华让一线使用美罗华让总生存期总生存期延长延长年年02468100.20.40.60.81.0CHOP: 中位中位3.5年年R-CHOP: 中位中位8.4年年0.0时间时间 (年

12、年)总生存率总生存率Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.延长中位总生存时间长达年.02468100.20.40.60.81.0CHOP: 中位中位1.2年年R-CHOP:中位中位4.8年年0.0p 0.0001时间时间 (年年)无进展生存率无进展生存率GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果年随访报告：研究结果一线使用美罗华让一线使用美罗华让无进展生存期无进展生存期延长延长年年Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.-延长中位无疾病进展时间长达年.766376922710020406

13、080100R-CHOPCHOP完全缓解+未确定的完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展非进展导致的死亡+不可预估GELA LNH 98-5 2年、年、5年及年及10年随访均提到：年随访均提到：一线使用美罗华能显著一线使用美罗华能显著改善完全缓解率改善完全缓解率Coiffier B, NEJM 2002;346:235-242. 患者 (%)CR+CRu = 76 %(n = 202)CR+CRu = 63 %(n = 197).02468100.20.40.60.81.0CHOP: 中位中位3.4年年R-CHOP:中位值尚未达到（中位值尚未达到（NR）0.0p 0.0001时间时间 (年年)无疾病

14、生存率无疾病生存率GELA LNH 98-5 10年随访报告：研究结果年随访报告：研究结果-对对使用美罗华达到使用美罗华达到完全缓解者，完全缓解者，无病生存期无病生存期延长超过延长超过年年Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.-延长中位无疾病生存超过年.GELA LNH 98-5 10年随访报告年随访报告：疾病进展分析：疾病进展分析大部分疾病大部分疾病进展进展发生发生于随访前于随访前3年年 所有PD患者中： 87%发生于随访前3年；6%发生于4-5年，7%发生于5年后。 提示疾病进展（或复发）多集中发生于随访前三年。Coiffier B, et

15、 al. Blood 2010; 116:20402045.87%6%7%出现疾病进展的随访时间分布比例随访前3年随访4-5年随访5年后.GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析年随访报告：疾病进展分析所有患者中所有患者中发生疾病进展者，发生疾病进展者，2年总生存率年总生存率仅仅30%，预后不佳，预后不佳Coiffier B, Blood 2010;116:2040-2045.22.30%9.40%0%5%10%15%20%25%CHOP组R-CHOP组疾病进展发生率（%）治疗期间疾病进展发生率80.20%64.90%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%C

16、HOP组R-CHOP组事件发生率（%）总体事件发生率GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华能减少事件发生，尤其是减少疾病进展一线使用美罗华能减少事件发生，尤其是减少疾病进展 CHOP组197名患者中，80.2%（158名患者）发生了事件，显著高于R-CHOP组的64.9% (202名患者)，P值； 在所有事件中，治疗时发生疾病进展的比例，R-CHOP组9.4%远低于CHOP组22.3%，。P P Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.GELA LNH 98-5 10年随访报告：疾病进展分析

17、年随访报告：疾病进展分析一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益一线使用美罗华减少疾病进展，且使进展后的生存得到获益 使用美罗华组发生疾病进展比率较低；且该组三年后才发生疾病进展的患者，其生存相对CHOP组有额外获益。Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045.62.90%39.60%0%10%20%30%40%50%60%70%CHOP组R-CHOP组患者比例（%）10年随访期间发生PD患者比例16.70%66.70%0%10%20%30%40%50%60%70%CHOP组R-CHOP组患者比例（%）PD后生存超过5年患者比例随访随访4

18、-5年期间年期间PD患者亚组患者亚组.GELA LNH 98-5安全性安全性总结总结：美罗华美罗华安全性高安全性高，不，不增加化疗药物毒性增加化疗药物毒性1.Coiffier B, et al. N Engl J Med, Vol.346,No.4 ; 2.2. Coiffier B, et al. JCO,volume 23,No 18 ;3.3.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045. 2年随访：年随访：常见不良反应为：呼吸系统疾病，畏寒，发热，高血压；无患者因此而死亡；所有的不良反应的症状，在感染得到控制后消失；3/4级不良反应两组无差别，

19、其中3/4级的感染最常见 5年随访：年随访：R并未增加CHOP方案的毒性。 10年随访：年随访：患者中位年龄为80岁，其中最大的患者91岁；R-CHOP组相对CHOP组，并不增加总死亡率或第二种肿瘤发生率。.GELA LNH 98-5提示：提示：一线使用美罗华，带来一线使用美罗华，带来更长更长生存、更多治愈生存、更多治愈l延长中位总生存时间长达年l延长中位无疾病进展时间长达年l延长中位无疾病生存超过年l一线使用美罗华能减少疾病进展l一线使用美罗华使疾病进展的患者得到一定生存获益l美罗华安全性高，不增加化疗药物毒性Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:204020

20、45.“10年随访时，超过40%的患者仍存活且处于疾病初次完全缓解状态(治愈)，这说明针对DLBCL老年患者的治疗目标与年轻患者一样，都是治愈。”.目录目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效.目录目录l治愈DLBCL的历史征程l美罗华时代治疗DLBCL经典研究GELA LNH 98-5（老年初治）RICOVER-60（老年初治）MInT（年轻初治）l一线使用美罗华带来更多治愈、更长生存l足疗程使用美罗华以保证疗效.

21、抓住抓住DLBCL患者治愈的最大机会：患者治愈的最大机会：一线一线采取采取治愈性治疗治愈性治疗 一线治疗达到完全缓解是治愈性治疗的第一步； 完全缓解后的长期无复发，也就是长期无病生存DFS (一般临床认为五年)， 即被认为是临床治愈； 最大程度的提高完全缓解率及降低一线治疗复发率，是提高治愈率的重要手段； 斩草除根远胜被动割草，要取得治愈的疗 效，积极的一线治愈性治疗至关重要，而 二、三线的挽救性治疗则为时已晚、 耽误治愈。专家临床观点.一线一线使用美罗华能提高使用美罗华能提高DLBCL患者完全缓解率患者完全缓解率45*6375687876688682.780.3CHOP8C CHOP8C R

22、-CHOP6C CHOP146C R-CHOP148C R-CHOP146C 类CHOP6C R+类CHOP8C R+ACVBP8C R+CHOPP=0.005P=0.0069;P=0.0373P0.0001P=0.56老年患者*老年患者 GELA 98-5Column02老年患者 RECOVER60Column03 Column04年轻患者 MinTColumn05年轻患者 LNH 03-2BColumn06完全缓解率(%)单纯CHOP方案的CR率大约在63-68%之间；一线美罗华联合以CHOP为主的化疗能将完全缓解率提高到75-86%左右。1,Coiffier B, et al. N En

23、gl J Med, Vol.346,No.4; 2.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 3. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7:379391; 4. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22; 5. Christian Recher, et al. Lancet 2011;378:1858-67*数据来自GELA 98-5，40-50%.发病后的最初两、三年是发病后的最初两、三年是DLBCL治疗的关键期治疗的关键期l 来自2

24、013年ASCO的口头发言提示复发患者中，七成发生于两年内。l而98-5 10年随访亚组分析也有类似提示：绝大部分疾病进展发生于三年内，五年后少见1,Carrie A. T，2013 ASCO.Oral Abstract Session。Abstract 8504; 2, Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045爱荷华州立大学和梅奥诊所联合开展的一项前瞻性研究20%(109人人)发生发生疾病复发疾病复发DLBCL患者中位年龄63岁中位随访59个月含阿霉素的免疫 治疗及化疗2002-2009年间N=644随访观察复发、再治及死亡治疗后观察组N=537

25、诊断后1年42%诊断后1-2年27%诊断2年后31%复发时间分布.一线使用美罗华联合CHOP的患者达到完全缓解后，复发较少.一线使用美罗华联合CHOP较少发生疾病进展，且该组患者疾病进展后的生存预后相对更好.一线使用美罗华联合化疗治疗年轻患者达到完全缓解后，治愈率更高。一线一线使用美罗华能降低疾病复发使用美罗华能降低疾病复发/进展进展1.Coiffier B, et al. Blood 2010; 116:20402045; 2. Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2011; 12:1013-22GELA985完全缓解后复发率完全缓解后复发率 24.3%

26、vs 36%疾病进展疾病进展率率 %6年年完全缓解完全缓解后的无复发生存后的无复发生存86.1% VS 80%GELA985MInT.42.664.38086.18C CHOP8C R-CHOP6C 类CHOP6C R+类CHOPP0.0001P=0.046老年患者 GELA 98-5Column02年轻患者 MinTColumn03无病/无复发生存率(%)27.643.567.778.18090.18C CHOP8C R-CHOP6C CHOP146C R-CHOP146C 类CHOP6C R+类CHOPP60岁岁60-80岁岁8R-CHOP21I AGELA 98-5研究研究8R-6CHO

27、P14I CRICOVER 60研究研究80岁岁6R-miniCHOPIII BGELA LNH03-7B研究研究低危低危 aaIPI =0,无无大包块大包块6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危 aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包块有大包块 6R-CHOP21+RT(b)或或8R-ACVBPII BMInT研究研究及及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危 aaIPI=2目前没有统一标准方案目前没有统一标准方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于临床经验及小样本研究基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：强化治疗方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于临床经验及小样本研究