清热解毒口服液生产工艺规程

1、辅仁药业GMP文件09-STP-19-001-00-00清热解毒口服液生产工艺规程题 目清热解毒口服液生产工艺规程编 号09-STP-19-001-00-00页 数共22页制定人制定日期年 月日修订日期年 月日审核人审核日期年 月日颁发部门质量保证部批准人批准日期年 月日生效日期年 月日分发部门质量保证部、生产部、技术部、口服液车间目的:指导清热解毒口服液生产，规范操作。范围:清热解毒口服液生产工艺规程。责任人:生产部长、生产车间主任、质量保证部部长正文：一、产品概述1 .品名：清热解毒口服液2 .剂型：口服液3 .【批准文号】：国药准字Z200331804 .【规格】：每支10ml5 .【贮

2、藏】： 密封。6 .【有效期:24个月7 .【执行标准】中国药典2010年版一部二、清热解毒口服液提取工艺：（一）、提取处方：石膏670g金银花134g玄参107g地黄80g连翘67g桅子67g甜地丁67g黄苓67g龙胆67g板蓝根67g知母54g麦冬54g制成提取液约 300ml(二)、提取工艺流程图：(1)前处理工艺规程图：第 10页 共30页(2)图例包装提取工艺规程图:：10,000 级区般区（三）、提取液生产操作过程：1前处理：1.1 石膏：拣去杂质，洗去灰尘，烘干，破碎成小块，包装。1.2 金银花：拣去叶、梗等杂质，筛去灰屑，包装。1.3 玄参：拣去残留根茎及杂质，洗去泥沙，切成短

3、段，烘干，晾至 室温，包装。1.4 地黄：拣去泥沙、石屑等杂质，洗去泥沙，切成短段，烘干，晾 至室温，包装。1.5 连翘：筛去灰屑，拣去枝梗、果柄等杂质，包装。1.6 桅子：拣去杂质，破碎，包装。1.7 甜地丁：拣去杂草、石屑等杂质，洗去泥沙，切成长段，烘干， 晾至室温，包装。1.8 黄苓：拣去杂草、石屑等杂质，洗去泥沙，切成长段，烘干，晾 至室温，包装。1.9 龙胆：拣去杂草、石屑等杂质，洗去泥沙，切成长段，烘干，晾 至室温，包装。1.10 板蓝根：拣去杂草、石屑等杂质，剪去残茎，洗去泥沙，切成 长段，烘干，晾至室温，包装。1.11 知母：拣去杂草、石屑等杂质，洗去泥沙，切成短段，烘干， 晾

4、至室温，筛去毛屑，包装。1.12 麦冬：拣去石屑等杂质，洗去尘土，烘干，晾至室温，包装。2 称量：2.1 核对所领取净药材的名称、数量、批号、产地与批生产指令及合格报告单一致，无误后，运至药材称量间。2.2 检查磅秤，按每次投料量称量药材，一人称量一人复核。2.3 称量结束，操作人员注明药材名称、药材批号、生产批号、数量、 称量日期、操作人等，并送至药材暂存间3煎煮：3.1 至药材暂存间按处方比例取每次投料的药材， 除金银花、黄苓外, 将其余药材按处方比例共计433kg投进多功能提取罐，关闭投料口并扣 紧，打开饮用水阀门，加入药材 8倍量饮用水，关闭饮用水阀门。3.2 打开多功能提取罐蒸汽阀门

5、，当多功能提取罐内饮用水温度升至 60c时，温浸1小时后，升温至100 c煮沸后，再投进处方比例的金银 花、黄苓共计67kg,煮沸1小时。3.3 煮沸1小时后，关闭蒸汽阀门，打开多功能提取罐至煎煮液储罐 的出液阀门，煎煮液经双联过滤器滤过至储罐内，交浓缩工序。煎煮液 放完后，关闭多功能提取罐出液阀门。3.4 第二次加入药材6倍量饮用水，煮沸40分钟，煎煮液滤过至储 罐内，交浓缩工序。煎煮液放完后，打开多功能提取罐出渣门弃去药渣。3.5 同法再煎煮二罐。3.6 工艺参数：加饮用水量：第一次为药材的8倍量，第二次为6倍量煎煮时间：第一次煎煮时间为1小时，第二次为40分钟4浓缩：4.1 启动真空泵，

6、打开煎煮液储罐至双效浓缩器的阀门， 将煎煮液抽 入双效浓缩器，当液面至蒸发室下视镜 1/2处时，关闭进液阀门。4.2 打开双效浓缩器蒸汽阀门，使煎煮液升温，进行热循环浓缩。4.3 打开冷却器，将蒸发出的水蒸汽冷却成冷凝水，流入受水罐。4.4 调节一、二效进液阀门，使液面维持在下视镜 1/2处，药液蒸发 量和补充量达到动态平衡。4.5 当受水罐内收集的冷凝水达到视镜中部时，及时将冷凝水排掉。4.6 每浓缩2小时左右，打开排气阀将不凝性气体排出。4.7 煎煮液全部抽进双效浓缩器后，关闭储罐至双效浓缩器的阀门。 打开二效蒸发器排空阀，破坏二效蒸发器的真空，将浓缩液全部抽入一效蒸发器，继续浓缩。4.8

7、 将两次煎煮液浓缩至160180L,关闭蒸汽阀门，打开一效蒸发 器排气阀，破坏蒸发器真空，启动药液泵，将浓缩液输送至浓缩液储罐。 清洗双效浓缩器。4.9 第二、三罐药材的煎煮液滤过至煎煮液储罐后，同法进行浓缩。 浓缩完毕，输送至浓缩液储罐，合并三次的浓缩液，交醇沉工序。4.10 工艺参数：真空度：-0.07 -0.08MPa浓缩温度：一效 8090C,二效7080 C5醇沉：5.1 开启冷冻水循环系统，打开浓缩液储罐至沉淀罐的进液阀门，启动药液泵，将合并后的480540L浓缩液加入沉淀罐，待浓缩液全部加 入沉淀罐后，关闭药液泵。5.2 启动沉淀罐的搅拌器，边搅拌边加入乙醇，控制乙醇加入速度，

8、待药液含醇量达到6570%搅拌器K续搅拌30分钟以上，停止搅拌， 药液静置48小时。5.3 工艺参数：醇沉浓度：药液含醇量6570%静置时间：48小时5.4 加入乙醇量计算公式：- 刀、V（浓缩液量）X （6570） %（加入 醇里）=a%加入乙醇浓度）（6570） %6收醇：6.1 静置48小时后，上清液经板框过滤器过滤至贮液罐内。6.2 启动真空泵，打开滤液储罐至单效浓缩器的进液阀门， 将滤液抽 入单效浓缩器内，当液面至蒸发室下视镜 1/2处时，关闭进液阀门。6.3 打开单效浓缩器蒸汽阀门，使滤液升温，进行热循环浓缩。6.4 打开冷却器，将蒸发出的乙醇蒸汽冷凝，流入集液罐。6.5 调节进液

9、阀门，使进液量与蒸发量达到动态平衡， 液面维持在下 视镜1/2处。6.6 当集液罐内收集的乙醇达到下视镜中部时，启动药液泵，将回收 的乙醇输送至乙醇回收塔内进行蒸储。6.7 当滤液全部进入单效浓缩器后，关闭储罐至单效浓缩器的阀门， 滤液继续浓缩至290310L。6.8 浓缩完毕，关闭蒸汽阀门，打开蒸发器排气阀门，破坏蒸发室真 空，启动药液泵，将浓缩液输送至收膏间，交收膏工序。6.9 工艺参数：真空度：-0.07 -0.08MPa浓缩温度：6575c7收膏：7.1 清洁后的药液桶在外清间用75%勺乙醇擦拭外壁进行消毒。7.2 将已消毒过的药液桶通过传递柜转入收膏间，在清洗间用注射用水冲洗药？夜桶

10、，倒立30分钟以沥干注射用水。7.3 浓缩液由管道输送至收膏间，收膏间操作人员用药液桶接收浓缩 液，每接收完一桶，立即密闭该药液桶。7.4 浓缩液接收完毕，在物料标示卡上注明药液名称、批号、数量、 生产日期、操作人等，由传递柜送出收膏间，冷藏备用。8脱炭：8.1 核对药液桶物料标示卡上的名称、批号、数量无误后，用75%勺乙醇擦拭外壁进行消毒。空药液桶亦用 75%勺乙醇擦拭外壁进行消毒。8.2 将已消毒过的药液桶通过传递柜转入脱炭间，空药液桶在清洗间用注射用水进行冲洗，倒立30分钟以沥干注射用水。8.3 在称炭间称取药用炭5kg,将称取的药用炭放入盛有注射用水的 不锈钢桶内，搅拌均匀8.4 将浓

11、缩液加入配制罐，再加入已配制好的炭液，启动搅拌器，搅 拌均匀。8.5 打开蒸汽阀门，对药液加热，煮沸 30分钟。8.6 打开冷却循环系统，对药液进行降温，当显示温度低于40c后,用钛棒过滤器滤过，滤液放入药液桶内，密封药液桶，在物料标示卡上 注明药液名称、批号、数量、生产日期、操作人等，冷藏备用。8.7 工艺参数煮沸温度：100c煮沸时间：30分钟贮存条件：密闭，08c保存贮存期：6个月（四）、工艺卫生和环境卫生：1 工艺卫生：1.1 物料进出生产区必须进行外清； 整齐码放于规定的区域，生产区 不得放与生产无关的物料，生产结束及时结料，退料。1.2 保持室内卫生，做到地面清洁，室内一切设备、工

12、具应排列整齐， 定置存放，禁止存放杂物。1.3 生产区内使用的周转容器、生产工具，清洗、干燥后应在有效期 内使用，超过有效期重新清洁。消毒剂按月轮换使用。2环境卫生：2.1 前处理、提取、浓缩、醇沉、收醇工序设在一般生产区。2.2 收膏、脱炭工序设在万级洁净区。3个人卫生：3.1 岗位操作人员严格按各自生产区更衣规程穿着衣帽鞋等，各洁净区的工作服不能穿离本工序。3.2 岗位操作人员每年至少体检一次，无传染性疾病者才能上岗。（五）、生产工艺用水：辅仁药业GMP文件09-STP-19-001-00-00清热解毒口服液生产工艺规程1 前处理药材洗涤：饮用水2提取：饮用水3脱炭：注射用水4药液桶洗涤：

13、注射用水（六）、原料、提取液质量标准1原料：石膏：石骨质量标准金银花：金银花质量标准玄参：玄参质量标准地黄：地黄质量标准连翘：连翘质量标准桅子：桅子质量标准甜地丁：甜地丁质量标准黄苓：黄与质量标准龙胆：龙胆质量标准板蓝根：板蓝根质量标准知母：知母质量标准麦冬：麦冬质量标准2提取液：清热解毒口服液提取液质量标准（七）、工序质量监控点工序质量监控点监控项目频次监控标准刖处理拣选杂质及非药用部分每次药屑及杂质符合规定洗涤洗净程度无尘土、泥沙切制切制长（厚）度符合规定干燥干燥程度水分测定符合规定破碎破碎程度符合规定包装称重称量准确提取提取罐加水量每次两次分别为8、6倍量煎煮时间每次两次分别为1小时、4

14、0分钟浓缩浓缩器真空度、温度随时符合规定浓缩液浓缩液体积每次符合规定醇沉醇沉液乙醇浓度、静置时间每次68% 48小时收醇浓缩器真空度、温度随时符合规定浓缩液浓缩液体积每次符合规定脱炭提取液加药用炭量每批5kg煮沸时间30分钟（八）、原料消耗定额、主要设备生产能力:1原料消耗定额：名称单位1000L理论用量备注石膏Kg670Kg金银花Kg134Kg玄参Kg107Kg地黄Kg80Kg连翘Kg67Kg桅子Kg67Kg甜地丁Kg67Kg黄苓Kg67Kg龙胆Kg67Kg板蓝根Kg67Kg知母Kg54Kg麦冬Kg54Kg2主要设备生产能力:设备名称规格型号数量（台）生产能力备注洗药机XY-72012007

15、50Kg/h滚力式切药机QXG36013002000Kg/h往复式切药机WQY240-180 600Kg/h中药破碎机PS-200A1360800Kg/h切碎机QMT-200150 500Kg/h多功能提取罐TQ-6m36T药液贮罐3 35 m25T双效浓缩器SN-15002套1500Kg/h药液贮罐CYB-0121500L沉淀罐JC-3.563.5T板框式过滤器WBG-128T/h药液贮罐CG-2.022000L单效外循环浓缩器WZA-100011000 Kg/h多功能浓缩器JN-100011000L/h乙醇回收塔HT- 8001套乙醇调配罐CG-2.022000L药液贮罐XPGZ-1500

16、41500配制罐SJ-1.511500钛棒过滤器KDTL-31YCB锈钢药液泵YCB105T/h射流真空泵100-80-1603（九）、技术安全及劳动保护：1技术安全1.1 严格执行各岗位标准操作规程及本产品工艺规程、质量标准，确 保其技术上的正确性及规范性。1.2 生产指令必须有制订人、审核人复核并签名。1.3 生产区不得存放与生产无关的物料，物料流转时交接双方必须复 核并在交接单上签名。1.4 生产过程中各工序、设备应按规定挂生产状态卡，防止混淆或差 错的发生。2劳动保护：2.1 员工应按规定穿戴工作服，不得将工作服或其它劳动保护用品穿 离规定的生产区或挪作它用第 13页 共30页辅仁药业

17、GMP文件09-STP-19-001-00-00清热解毒口服液生产工艺规程2.2 生产设备应定期维护保养，严禁带病使用以保证操作人员的生命 安全。（十）、劳动组织与岗位定员：1劳动组织：公司设立生产部具体安排生产，各车间严格按生产指令 安全生产。2岗位定员:厅P工序人员备注1前处理152煎煮63浓缩64醇沉65收醇66收膏47脱炭4三、清热解毒口服液制剂工艺（一）、制剂处方与批量:1制剂处方：1000ml生产处方清热解毒口服液提取液约300ml （相当于1501g药材）苯甲酸钠3g甜菊素0.3g纯化水加至1000ml第 14页 共30页辅仁药业GMP文件09-STP-19-001-00-00清

18、热解毒口服液生产工艺规程第 23页 共30页（二）、制剂工艺流程图:管制口服液瓶清热解毒口服液提取液苯甲酸钠、甜菊素瓶盖清洗（干燥灭菌）检测中间品灯检图例100,000级区域般区（三）、制剂操作过程：1瓶盖清洗：1.1 按批生产指令领取瓶盖。当班操作人员将包装箱外清后打开包装，检查箱内有无合格证。1.2 瓶盖经传递柜传入瓶盖清洗间后，将瓶盖倒入清洗池中，用纯 化水冲洗两次。1.3 设定臭氧灭菌低温烘干箱烘干温度 60C、烘干时间120分钟。 将沥干后的瓶盖放入臭氧灭菌低温烘干箱中进行烘干灭菌。1.4 清洁烘干后的瓶盖贮存时间不超过 24小时，否则重新清洗灭菌 烘干。1.5 操作结束后进行清洁、

19、清场。2理瓶：2.1 按批生产指令领取管制口服液瓶。在理瓶间对包装箱外清后送入 理瓶间。打开包装，检查箱内有无合格证，有无破损。2.2 将管制口服液瓶口向上，松紧适度整齐装入周转盘中（平均每盘 370支），不得有残次瓶、破瓶、倒瓶，并不得有纸屑等杂物。2.3 按从上至下的顺序将装有管制口服液瓶的周转盘放在周转车中 推入气闸间。2.4 操作结束后进行清洁、清场。3洗瓶：3.1 打开洗瓶气闸间内门，将理好的管制口服液瓶逐盘转运至洗瓶间。检查理瓶质量符合要求并复核数量。3.2 打开纯化水阀门，向超声波洗瓶机清洗水梢注入纯化水。 设定纯 化水加热温度50C,启动电加热开关，当水梢内纯化水温度加热至 5

20、0c 时，启动超声波洗瓶机开始洗瓶。3.3 按从下至上的顺序从周转车上取出管制口服液瓶，放进超声波洗瓶机进行“三水三气”清洗。3.4洗瓶工艺参数超声频率340Hz纯化水压力0.2Mpa超声波清洗水梢水温50 60 c压缩空气压力0.4Mpa3.5设定远红外隧道式烘箱温度160C,将清洗后的管制口服液瓶通过输送网带进入远红外隧道式烘箱进行干燥。3.6 清洗干燥后的管制口服液瓶贮存时间不超过 24小时，否则重新 清洗干燥。3.7 操作结束后进行清洁、清场。4配制：4.1 检查复核所用原辅料的品名、数量、单位、规格、批号，是否有 检验报告单。4.2 检查衡器已校验且在有效期内，调整至零点。4.3 称

21、量：一人称量、一人复核。4.4 将清热解毒口服液提取液加入配制罐（1）内，加入甜菊素、苯 甲酸钠，搅拌使溶解，加纯化水至 1000L,搅拌30分钟。4.5 将药液经双联过滤器（不锈钢网 400目）过滤至贮液罐（1）内, 取样检验。中间品检测：性状：应为棕红色的液体；味甜、微苦PH 值：6.0 6.4含量测定： 每ml含黄苓以黄苓甘（GiHhOi）计，不得 少于1.2mg。4.6 从配制到灭菌16小时内完成。4.7 生产结束后进行清洁、清场。5灌装轧盖：5.1 灌装前先用纯化水冲洗输药管道，再用配制合格的药液冲洗，对 每个灌装计量泵进行检查，调整装量 10ml,开始灌装轧盖。5.2 灌装轧盖过程

22、中随时检查轧盖质量，每两小时抽查一次装量及轧 盖密封性。5.3 先灌出的中间品先灭菌，灌装轧盖后的中间品在6小时内灭菌。5.4 操作结束后进行清洁、清场。6灭菌：6.1 操作前，核对待灭菌中间品品名、规格、批号是否相符。6.2 打开快速冷却灭菌器的前门，将待灭菌的清热解毒口服液中间品 推进快速冷却灭菌器，关闭快速冷却灭菌器前门。6.3 设定清热解毒口服液灭菌工艺参数：灭菌温度100C、灭菌时间30分钟，复核工艺参数后进行灭菌。6.4 打开快速冷却灭菌器的后门，将已灭菌的中间品拉出灭菌器并标 明柜次，按柜次取样做微生物限度检查。6.5 设定热风循环烘箱温度60C,将已灭菌的中间品推入热风循环 烘

23、箱进行干燥除湿。6.6 操作结束后进行清洁、清场。7灯检：7.1 操作前，核对待灯检中间品品名、规格、批号、数量是否相符。7.2 检查可见异物检测仪照度为10001500Lx,将待灯检的中间品 运至操作台处。7.3 先将松盖、瘪盖等挑出，然后用夹子夹取清热解毒口服液置于可见异物检测仪遮光板边缘处，检查药液应澄清、无浑浊，将有玻璃屑、金属屑等异物的不合格品剔出 。7.4 灯检后的合格品挂上绿色合格标志交包装岗位。7.5 灯检后的不合格品由QA监督，当天销毁，及时填写销毁记录。7.6 操作结束后进行清洁、清场。8包装：8.1 操作前，核对待包装中间品品名、规格、批号、数量是否相符。8.2 用不干胶

24、贴标机对清热解毒口服液进行贴签。检查复核批号、生产日期及有效期应字迹清晰、准确无误。8.3 用自动批号打印机上对彩盒进行打印， 检查复核批号、生产日期 及有效期应字迹清晰、准确无误。8.4 按每盒10支装入塑托再连同说明书装入彩盒，按每箱80盒装入 外箱，放入装箱单，封箱打包。包装过程中不得出现漏装、少装、多装、 漏印、错印等现象。8.5 零头产品合箱只限两个相邻批号合一箱，合箱外标明全部批号、 生产日期和有效期，跨月度的零头包装不做合箱，认真填写合箱记录。 本批包装完成后，根据包装数量请验。8.6 标签、彩盒、说明书的实用数、剩余数、残损数之和应与领用数 相符。印有批号的残损标签、彩盒及残损

25、说明书均应计数销毁并记录。8.7 操作结束后进行清洁、清场。（四）、工艺卫生和环境卫生：1 工艺卫生：1.1 物料进出生产洁净区必须进行外清、 消毒；整齐码放于规定的区 域，生产区不得放与生产无关的物料。生产结束后及时结料、退料。1.2 保持室内卫生，做到地面清洁，室内一切设备、工具应排列整齐， 定置存放，禁止存放杂物。1.3 生产区内使用的周转容器、生产工具，清洗、消毒后应在有效期内使用，超过有效期重新清洁灭菌。使用消毒剂按月轮换使用。2环境卫生：2.1 理瓶、灭菌、灯检、包装设在一般区。2.2 瓶盖清洗、洗瓶、配制、灌装轧盖设在十万级洁净区。3个人卫生：3.1 岗位操作人员严格按各自生产区

26、更衣规程穿着工衣鞋、戴工帽 洁净区的工作服不能穿离洁净区。非工作人员不准入内。3.2 岗位操作人员每年至少体检身体一次，无传染性疾病者方可上 岗。（五）、生产工艺用水和工艺用气：1工艺用水：1.1 配制：纯化水1.2 灌装：纯化水1.3 洗瓶：纯化水1.4 瓶盖清洗：纯化水.5其它： 饮用水2工艺用气：2.1洗瓶：洁净压缩空气（六）、原辅料、包装材料、中间品、成品的质量标准：1原辅料：苯甲酸钠：苯甲酸钠质量标准甜菊素：甜菊素质量标准2包装材料:管制口服液瓶：管制口服液瓶质量标准铝盖：铝盖质重标准标签：标签质量标准彩盒：彩盒质量标准说明书：说明书质量标准外箱：外箱质量标准塑托：塑托质量标准3中间

27、品：清热解毒口服液中间品质量标准4成品：清热解毒口服液成品质量标准（七）、工序质量监控点:工序质量监控点监控项目频次监控标准瓶蛊 清洗纯化水可见异物生产前符合规定瓶蛊干燥灭菌温度、时间每次60C、120 分钟洗瓶纯化水可见异物生产前符合规定烘瓶温度1次/2小时160 c烘干的管制口服 液瓶洁净、干燥程度1次/2小时洁净、干燥配制过滤后的配制液中间品质量每批符合中间品质量标准灌装 轧盖灌装1次/2小时符合装量规定轧盖密封性1次/2小时紧密、无松动、不漏液火菌火菌温度、时间1次/柜100 C , 30 分钟除湿温度洁净、干燥度1次/柜60C,洁净干燥微生物限度按灭菌柜次 取样1次/柜符合规定灯检灯

28、检中间品异物每批异物、封口严密包装贴标标签应端正、牢 周、清洁1次/2小时贴标牢固、端正；打印内咨无误、清晰批号打印打印的产品批 号、生产日期、 后效期应止确、 清晰、端正1次/2小时说明书 彩盒内容、使用记录每批字迹清楚、完整、字色 止确。计数管理装箱数量、装箱单、 封箱应严密、 牢固每箱数量正确；装箱单齐全， 填写规范；封箱严密、 牢固（八）、原辅料、包装材料消耗定额、主要设备生产能力、料平衡:1原辅料及内包材消耗定额:名称单位100L理论用量损耗率100L定额备注苯甲酸钠Kg0.3/0.3甜菊素Kg0.03/0.03管制口服液瓶支100001.610160铝盖个100002.0102002外包装材料消耗定额:名称单位万支用量损耗率万支定额备注标签张100002.010200说明书张10000.31003彩盒个10000.51005塑托个10000.21002外箱个13/133.设备一览表及主要设备生产能力:设备名称规格型号数量（台）生产能力备注配制罐（1）NP15001个1500L贮液罐（1）NP15001个1500L称重显小仪XK31261台/臭氧灭菌低温烘干箱GMX-RS10001台80000个立式超声波洗瓶机QCL401台20000支/小时远红外隧道式烘箱SZA420/201台20000支/小时口服液灌