甲砜霉素—羟丙基-β-环糊精包合物的制备、鉴定与药代动力学研究

1、甲砜霉素羟丙基-环糊精包合物的制备、鉴定与药代动力学研究    英文题名 Preparation, Identification and Pharmacokinetics Study of Thamphenicol-hydroxypropyl-cyclodextrin Inclusion Complex  关键词 甲砜霉素; 羟丙基-环糊精; 包合物; 制备; 鉴定; 溶解度; 生物利用度; 英文关键词 Thiamphenicol; hydroxypropyl-cyclodextrin; inclusion complex; preparart

2、ion; characterization; solubility; bioavailability; 中文摘要 甲砜霉素(Thiamphenicol,TAP)是氯霉素类广谱抗菌药,它的甲基磺酰基取代了氯霉素的硝基,因而毒性降低,其抗菌作用比氯毒素强2.5-5倍。但由于其味苦,溶解度小,临床常用剂型仅有粉剂、片剂和胶囊剂,影响了其使用范围和临床应用效果。羟丙基-环糊精(hydroxypropyl-cyclodextrin,HP-CD)一种具有广阔发展前景的优良药用辅料,不仅水溶度高(750g/L),且对热稳定,无肾毒性,肌肉注射几乎无刺激。难溶性药物被HP-CD包合后,能增加药物的溶解度和溶出

3、度,提高药物生物利用度和稳定性。本课题旨在研究HP-CD对TAP的包合增溶作用机制,建立甲砜霉素-羟丙基-环糊精包合物(TAP-HP-CD)制备和鉴定方法,考察包合物的体外抗菌活性,探讨包合物体内药动学特性,为TAP新剂型开发与利用提供科学依据。其主要内容与结果如下: 采用相溶解度法考察TAP与HP-CD在水溶液中包合增溶作用及包合过程中的热力学参数变化。结果表明:在一定温度下,TAP的溶解度均随HP-CD溶液浓度的增加而呈线性增加,相溶解度图为AL型,说明主客分子包合摩尔比为1:1;包合. 英文摘要 Thiamphenicol (TAP) is a broad-spectrum chlora

4、mphenicol antibiotic, and its methyl-sulfonyl substitutes nitro group of chloramphenicol, which results in its toxicity reduced and antibacterial activity 2.55 times stronger than chloramphenicol. However, due to its bitter taste and poor solubility, which limits its use and clinical application, TA

5、P is used only as powder, tablets and capsules for the clinical treatment. Hydroxypropyl-cyclodextrin (HP-CD) has broad application prospects as a good  中文摘要 3-5 Abstract 5-7 第一章 文献综述 11-32     1 甲砜霉素的研究概况 11-13         1.1 氯霉素类简介 11   

6、;      1.2 甲砜霉素的结构和性质 11-12         1.3 甲砜霉素的药理作用 12         1.3 甲砜霉素的体内过程 12         1.4 甲砜霉素的不良反应 12-13     2 甲砜霉素剂型与临床应用进展 13     &#

7、160;   2.1 甲砜霉素粉剂 13         2.2 甲砜霉素片剂、胶囊、颗粒剂 13         2.3 甲砜霉素注射液 13     3 增加药物溶解度和生物利用度的方法 13-14         3.1 合成水溶性前体药物 13-14       

8、0; 3.2 制备成环糊精包合物 14         3.3 制备成固体分散体 14     4 环糊精及其环糊精衍生物特性 14-20         4.1 环糊精的特性 14-16         4.2 环糊精衍生物的特性 16-20     5 羟丙基-环糊精在药学方面的应用与进展 20-23   

9、;      5.1 增加药物的溶解度 20-21         5.2 增加药物的稳定性 21         5.3 降低药物的毒副作用 21         5.4 提高药物的生物利用度 21-22         5.5 羟丙基-环糊精的研究进展 22-23

10、    6 环糊精及其衍生物包合物的制备 23-25         6.1 环糊精及其衍生物包合物的形成机理 23-24         6.2 环糊精及其衍生物包合物的制备方法 24-25     7 环糊精及其衍生物包合物的验证 25-27         7.1 相溶解度法 25    &#

11、160;    7.2 扫描电子显微镜法 25-26         7.3 热分析法 26         7.4 圆二色谱法 26         7.5 红外分光光度法 26-27         7.6 X 射线衍射法 27     8 环糊精及其衍生

12、物包合物的药理基础 27-28         8.1 环糊精及其衍生物包合物中客体释放 27         8.2 环糊精及其衍生物包合物的促进药物吸收的机理 27-28     9 课题立题依据和意义 28-29         9.1 立题依据 28-29         9.2

13、立题意义 29     参考文献 29-32 第二章 HP-CD 对 TAP 包合增溶作用研究 32-38     1 仪器与材料 32     2 实验方法 32-34         2.1 TAP 的含量测定方法 32-33         2.2 HP-CD 对TAP 包合增溶作用试验 33      

14、0;  2.3 温度对包合作用过程的影响与有关热力学参数的测定 33-34     3 结果与讨论 34-37         3.1 方法的专属性 34         3.2 线性关系试验 34-35         3.3 回收率试验 35         3.4 HP-C

15、D 对TAP 的增溶结果 35         3.5 温度对包合作用过程的影响与有关热力学参数的计算 35-37     4 结论 37     参考文献 37-38 第三章 TAP-HP-CD 包合物的制备和鉴定 38-49     1 仪器与材料 38         1.1 仪器 38       &

16、#160; 1.2 材料 38     2 实验方法 38-40         2.1 TAP-HP-CD 包合物的制备方法的筛选 38-39         2.2 TAP-HP-CD 包合物鉴定 39-40         2.3 TAP-HP-CD 包合物的溶出度的测定 40       &

17、#160; 2.4 TAP 原料药和TAP-HP-CD 包合物的溶解度测定 40     3 结果与讨论 40-47         3.1 TAP-HP-CD 包合率和载药量 40-41         3.2 TAP-HP-CD 包合物鉴定结果 41-46         3.3 TAP-HP-CD 包合物的溶出度 46-47   &

18、#160;     3.4 TAP 原料药和TAP-HP-CD 包合物的溶解度 47     4 结论 47-48     参考文献 48-49 第四章 TAP/FOL-HP-CD 包合物的体外抗菌活性 49-54     1 仪器与材料 49-50         1.1 仪器 49         1.2 药物与试剂 49-

19、50         1.3 试验菌株 50         1.4 培养基 50         1.5 4%TTC 溶液 50         1.6 TAP/FOL 及其包合物原液的配制 50     2 实验方法 50-51     

20、0;   2.1 被测菌种悬液的制备 50         2.2 TTC 肉汤显色液 50         2.3 TAP/FOL 及其包合物使用液的配制 50         2.4 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性测定 50-51     3 结果与讨论 51-52      &#

21、160;  3.1 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性 51-52         3.2 TTC 比色法测定最小抑菌浓度时的影响因素 52     4 结论 52-53     参考文献 53-54 第五章 TAP-HP-CD 在鸡体内的药代动力学研究 54-62     1 仪器与材料 54-55         1.1 仪器 54  

22、0;      1.2 试剂、药物 54         1.3 实验动物 54-55     2 实验方法 55-56         2.1 血浆中TAP 浓度测定方法的建立 55         2.2 TAP/ TAP-HP-CD 包合物药代动学研究 55-56    

23、3 结果与讨论 56-61         3.1 方法的专属性 56-57         3.2 线性回归方程及最低检测浓度 57-58         3.3 回收率 58         3.4 精密度 58-59         3.5 药

24、动学数据 59-61     4 结论 61     参考文献 61-62 第六章 结论与展望 62-64     1 主要结论 62-63     2 研究展望 63-64     4 结论 47-48     参考文献 48-49 第四章 TAP/FOL-HP-CD 包合物的体外抗菌活性 49-54     1 仪器与材料 49-50     

25、    1.1 仪器 49         1.2 药物与试剂 49-50         1.3 试验菌株 50         1.4 培养基 50         1.5 4%TTC 溶液 50         1

26、.6 TAP/FOL 及其包合物原液的配制 50     2 实验方法 50-51         2.1 被测菌种悬液的制备 50         2.2 TTC 肉汤显色液 50         2.3 TAP/FOL 及其包合物使用液的配制 50         2.4 TAP/FO

27、L 及其包合物抗菌活性测定 50-51     3 结果与讨论 51-52         3.1 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性 51-52         3.2 TTC 比色法测定最小抑菌浓度时的影响因素 52     4 结论 52-53     参考文献 53-54 第五章 TAP-HP-CD 在鸡体内的药代动力学研究 54-62   

28、;  1 仪器与材料 54-55         1.1 仪器 54         1.2 试剂、药物 54         1.3 实验动物 54-55     2 实验方法 55-56         2.1 血浆中TAP 浓度测定方法的建立 55   

29、      2.2 TAP/ TAP-HP-CD 包合物药代动学研究 55-56     3 结果与讨论 56-61         3.1 方法的专属性 56-57         3.2 线性回归方程及最低检测浓度 57-58         3.3 回收率 58    &#

30、160;    3.4 精密度 58-59         3.5 药动学数据 59-61     4 结论 61     参考文献 61-62 第六章 结论与展望 62-64     1 主要结论 62-63     2 研究展望 63-64     4 结论 47-48     参考文献 48-49 第四章 TAP

31、/FOL-HP-CD 包合物的体外抗菌活性 49-54     1 仪器与材料 49-50         1.1 仪器 49         1.2 药物与试剂 49-50         1.3 试验菌株 50         1.4 培养基 50    

32、     1.5 4%TTC 溶液 50         1.6 TAP/FOL 及其包合物原液的配制 50     2 实验方法 50-51         2.1 被测菌种悬液的制备 50         2.2 TTC 肉汤显色液 50       &#

33、160; 2.3 TAP/FOL 及其包合物使用液的配制 50         2.4 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性测定 50-51     3 结果与讨论 51-52         3.1 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性 51-52         3.2 TTC 比色法测定最小抑菌浓度时的影响因素 52    

34、4 结论 52-53     参考文献 53-54 第五章 TAP-HP-CD 在鸡体内的药代动力学研究 54-62     1 仪器与材料 54-55         1.1 仪器 54         1.2 试剂、药物 54         1.3 实验动物 54-55     2 实验方法

35、55-56         2.1 血浆中TAP 浓度测定方法的建立 55         2.2 TAP/ TAP-HP-CD 包合物药代动学研究 55-56     3 结果与讨论 56-61         3.1 方法的专属性 56-57         3.2 线性回归方程及最低

36、检测浓度 57-58         3.3 回收率 58         3.4 精密度 58-59         3.5 药动学数据 59-61     4 结论 61     参考文献 61-62 第六章 结论与展望 62-64     1 主要结论 62-63   &#

37、160; 2 研究展望 63-64     4 结论 47-48     参考文献 48-49 第四章 TAP/FOL-HP-CD 包合物的体外抗菌活性 49-54     1 仪器与材料 49-50         1.1 仪器 49         1.2 药物与试剂 49-50        

38、 1.3 试验菌株 50         1.4 培养基 50         1.5 4%TTC 溶液 50         1.6 TAP/FOL 及其包合物原液的配制 50     2 实验方法 50-51         2.1 被测菌种悬液的制备 50   &

39、#160;     2.2 TTC 肉汤显色液 50         2.3 TAP/FOL 及其包合物使用液的配制 50         2.4 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性测定 50-51     3 结果与讨论 51-52         3.1 TAP/FOL 及其包合物抗菌活性 51-52  

40、       3.2 TTC 比色法测定最小抑菌浓度时的影响因素 52     4 结论 52-53     参考文献 53-54 第五章 TAP-HP-CD 在鸡体内的药代动力学研究 54-62     1 仪器与材料 54-55         1.1 仪器 54         1.2 试剂、药物 54

41、         1.3 实验动物 54-55     2 实验方法 55-56         2.1 血浆中TAP 浓度测定方法的建立 55         2.2 TAP/ TAP-HP-CD 包合物药代动学研究 55-56     3 结果与讨论 56-61      &

42、#160;  3.1 方法的专属性 56-57         3.2 线性回归方程及最低检测浓度 57-58         3.3 回收率 58         3.4 精密度 58-59         3.5 药动学数据 59-61     4 结论 61  &

43、#160;  参考文献 61-62 第六章 结论与展望 62-64     1 主要结论 62-63     2 研究展望 63-64     4 结论 47-48     参考文献 48-49 第四章 TAP/FOL-HP-CD 包合物的体外抗菌活性 49-54     1 仪器与材料 49-50         1.1 仪器 49         1.2 药物与试剂 49-50         1.3 试验菌株 50         1.4 培养基 50         1.5 4%TTC 溶液 50