第八章核苷酸代谢

1、第第 八八 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides主要内容主要内容l概述l核苷酸的合成代谢l核苷酸的分解代谢学习目标学习目标l掌握：掌握：核苷酸的核苷酸的生物学功用生物学功用；核苷酸从头；核苷酸从头合成途径及补救合成途径的合成途径及补救合成途径的概念、原料、概念、原料、特点特点；脱氧核苷酸的生成。；脱氧核苷酸的生成。l熟悉：熟悉：嘌呤碱、嘧啶碱合成的嘌呤碱、嘧啶碱合成的元素来源元素来源；核苷酸分解代谢的核苷酸分解代谢的终产物终产物；核苷酸的抗代；核苷酸的抗代谢物。谢物。l了解：了解：核苷酸的合成过程。核苷酸的合成过程。 体内核苷酸来源体内核苷酸来源l

2、自身合成（主要途径）自身合成（主要途径）l食物（次要）食物（次要）食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶第一节第一节核苷酸的生物功能核苷酸的生物功能1.1.作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料 最主要的功能最主要的功能2.2.体内能量的利用形式体内能量的利用形式 ATP-主要形式主要形式； GTP-蛋白质合成蛋白质合成 UTP-糖原合成糖原合成； CTP-磷脂合成磷脂合成3.3.参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 cAMP, cGMP4.4.组成辅酶组成辅酶 NA

3、D，FAD，CoA5.5.活化中间代谢物活化中间代谢物 UDPG, CDP-DG, SAM6.6.辅因子合成的前体物辅因子合成的前体物 GTPGTP是辅因子四氢生物蝶呤合成的前体物；也为是辅因子四氢生物蝶呤合成的前体物；也为mRNAmRNA帽子结构的合成提供原料帽子结构的合成提供原料7.参与酶的变构调节和共价修饰调节参与酶的变构调节和共价修饰调节 磷酸化去磷酸化磷酸化去磷酸化 第二节第二节嘌呤嘌呤核苷酸的代谢核苷酸的代谢 一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢 嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构 AMPAMPGMPGMP 从头合成途径从头合成途径 补救合成途径补救合成途径嘌呤核苷酸的从

4、头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。 肝肝是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，核苷酸的主要器官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此则无法进行此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.1.定义定义2.2.合成部位合成部位3.3.合成原料合成原料l氨基酸氨基酸 甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、天冬氨酸、谷氨

5、酰胺lCO2CO2l一碳单位一碳单位 N10- N10-甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸 N5 N5，N10-N10-甲炔四氢叶酸甲炔四氢叶酸l磷酸核糖磷酸核糖 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源COCO2 2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）甘氨当中站甘氨当中站, , 谷氮、一碳坐两边谷氮、一碳坐两边, ,左上天冬氨，左上天冬氨，CO2CO2头上顶头上顶4.4.合成过程合成过程（2 2）IMPIMP的生成的生成（3 3）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成（1 1）PRPPPRPP的生成的

6、生成R-5-PR-5-P（5-5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-PPP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下天冬氨酸的逐步参与下IMPIMP AMPAMP GMPGMPHH2 2N-1-R-5N-1-R-5 -P-P（5 5 - -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶（1）（2）（2）（3）（1 1）PRPPPRPP的生成的生成 R-5-P 5-磷酸核糖磷酸核糖 PP-1-R-5-P 磷酸核糖焦磷酸磷

7、酸核糖焦磷酸 PRPP合成酶合成酶ATPAMPPRPPPRPP可参可参加多种核加多种核苷酸的合苷酸的合成，此步成，此步反应是反应是核核苷酸合成苷酸合成关键步骤关键步骤（2 2） IMP IMP的合成过程的合成过程 (10(10步反应步反应) ) 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶 GARGAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合成酶合成酶IMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶（3 3）AMP和和GMP的生成的生成嘌呤核苷酸

8、的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNHNH3 3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+HNADPH+H+ + NADPNADP+ +NHNH3 3AMPAMPADPADPATPATPADPADPATPATP腺苷激酶腺苷激酶 ADP ADPATPATP激酶激酶GMPGMPGDPGDPGTPGTPADPADPATPATP鸟苷激酶鸟苷激酶 ADP ADPATPATP激酶激酶 ATPATP和和GTPGTP的生成的生成 参与参与从头合成途径的酶均在胞液从头合成途径的酶均在胞液中，是在磷酸核糖中，是在磷酸核糖分子

9、上逐步合成的。分子上逐步合成的。 以以5-5-磷酸核糖（磷酸核糖（5-PR5-PR）为原料，经）为原料，经1111步反应生成次步反应生成次黄嘌呤核苷酸（黄嘌呤核苷酸（IMPIMP）。）。 在合成在合成IMPIMP过程中，由过程中，由氨基酸，氨基酸，COCO2 2，一碳单位，一碳单位逐步逐步提供元素或基团，在提供元素或基团，在5-5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成的合成 从从IMPIMP出发再合成出发再合成AMPAMP和和GMPGMP。 IMP IMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。 AMP AMP或或GMPGMP的合成又需的

10、合成又需1 1个个ATPATP。5. 5. 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径 1. 1.定义定义 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。 2. .参与补救合成的酶参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶( (APRT) ) 次黄嘌呤次黄嘌呤- -鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶( (HGPRT) ) 腺苷激酶腺苷激酶腺嘌呤腺嘌呤 + +

11、PRPPPRPPAMP AMP + + PPiPPiAPRTAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRT HGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRT HGPRTGMP GMP + + PPiPPi3.3.合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPATPADPADPAMPAMP4.4.补救合成的生理意义补救合成的生理意义 节省节省: :补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基 酸的消耗。酸的消耗。 体内某些组织器官，如脑骨髓只能进行补救合成。体内某些组织器官，如脑骨髓只能进

12、行补救合成。 自毁容貌征自毁容貌征-罕见的性染色体罕见的性染色体X连锁遗传病连锁遗传病 自毁容貌症自毁容貌症生化本质生化本质: : HGPRT基因基因缺陷缺陷 嘌呤合成过多，明显的高嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综尿酸血症，痛风伴大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征合征, ,身体和精神发育迟缓身体和精神发育迟缓, ,有咬指咬唇的强迫性自残有咬指咬唇的强迫性自残行为行为, ,有有自毁容貌自毁容貌. .在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N N代表代表A A、G G、U U、C C等碱基）等碱基）（三）脱氧核苷酸的生成（三）脱氧核苷酸的生成dNDPdND

13、P + + ATPATP 激酶激酶dNTPdNTP + + ADPADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPNDPdNDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADPNADP+ +NADPH + HNADPH + H+ +核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，MgMg2+2+还原型硫氧化还还原型硫氧化还原蛋白原蛋白-(SH)-(SH)2 2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FADFAD）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成（四）（四） 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基

14、酸 或叶酸等的类似物。或叶酸等的类似物。 采用竞争性抑制或采用竞争性抑制或“以假乱真以假乱真”等方式抑制合等方式抑制合成代谢中的酶，成代谢中的酶， 从而干扰和阻断核苷酸的合从而干扰和阻断核苷酸的合成成, ,从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。成。 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛，因此由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛，因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。抗代谢物可用于肿瘤的化疗。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨

15、蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌嘌呤呤类类似似物物8-8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤6-6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6-MP6-MP）甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGARFGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（GlnGln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GARGAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAMFGAM）5-5-氨基异咪唑氨基异咪唑- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICARAICAR）=5-5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑

16、- -4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICARFAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H H）PRPPPPi=AMPAMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A A）GMPGMP=PRPPRPP PPPiPPi鸟嘌呤鸟嘌呤( (G)G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-6-MPMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶PiPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPHH（次黄嘌呤）（次黄

17、嘌呤）GGX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶正常人血浆尿酸含量：正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L 男男: : 0.27mmol/L，女女: :0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在以尿酸及其钠盐形式存在, , 均难溶于水均难溶于水 0.48mmol/L(8mg%), 析出析出 结晶结晶, ,沉积在关节和软骨等处沉积在关节和软骨等处 进食高嘌呤膳食时进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解体内核酸大量分解 (白血病白血病, ,恶性肿瘤）恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸血中尿酸临床上用别嘌呤醇治疗临床上用别嘌呤醇治疗

18、痛风症痛风症 黄嘌呤和次黄嘌呤是嘌呤代谢生成黄嘌呤和次黄嘌呤是嘌呤代谢生成终产物尿酸过程的中间产物。终产物尿酸过程的中间产物。 痛风是血中尿酸含量过高为特征的痛风是血中尿酸含量过高为特征的疾病疾病。常伴有。常伴有关节与肾脏关节与肾脏受累。临床上受累。临床上常用常用别嘌呤醇别嘌呤醇（次黄嘌呤类似物）抑制（次黄嘌呤类似物）抑制黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶从而抑制尿酸的生成；别从而抑制尿酸的生成；别嘌呤醇还可以与嘌呤醇还可以与PRPPPRPP反应生成别嘌呤醇反应生成别嘌呤醇核苷酸，不仅使核苷酸，不仅使PRPPPRPP含量减少，还直接含量减少，还直接抑制了嘌呤核苷酸的合成。抑制了嘌呤核苷酸的合成。 痛痛

19、风风痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇 第第 三三 节节 嘧啶核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构 从头合成途径从头合成途径 补救合成途径补救合成途径（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是主要是肝细胞胞液肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，

20、合成嘧啶质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。核苷酸的途径。 1.定义定义2.合成部位合成部位3. 3. 嘧啶合成的合成原料嘧啶合成的合成原料 原料原料 来自谷氨酰胺、来自谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸和天冬氨酸 元素来源元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸CO2GIn4.4.合成过程合成过程（1）氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸的合成的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCOHCO3 3- -氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶IIII2 2ATPATP2 2ADP+PiADP+Pi谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨

21、N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶合合成成CPS-ICPS-II肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有细细胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺无无分分布布氮氮源源变变构构激激活活剂剂功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶I、II 的的区区别别（2 2）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸在胞液中天冬氨酸氨基甲在胞液中天冬氨酸氨基甲酰转移酶的催化下，与天冬氨酸化合生成氨酰转移酶的催化下，与天冬氨酸化合生成

22、氨基甲酰天冬氨酸。基甲酰天冬氨酸。 后者经二氢乳清酸脱氢酶的催化，后者经二氢乳清酸脱氢酶的催化， 脱氢脱氢成为乳清酸。成为乳清酸。 在乳清酸磷酸核糖转移酶作用下与在乳清酸磷酸核糖转移酶作用下与PRPP化合，生成乳清酸核苷酸，化合，生成乳清酸核苷酸， 再由乳清酸核苷再由乳清酸核苷酸脱羧酶催化脱去羧基生成尿嘧啶核苷酸酸脱羧酶催化脱去羧基生成尿嘧啶核苷酸（2 2）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPATPADPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDPUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPATPADPADPUTPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺 ATP ATP 谷氨酸谷氨酸ADP+PiADP

23、+Pi（4 4）dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5, N10-甲烯甲烯FH4FHFH2 2 FH2还原酶还原酶FHFH4 4NADP+NADPH+H+dUMPdUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPdTMPUDPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPdUDPCTPCTPCDPdCDPdCMP5.5.嘧啶核苷酸从头合成的特点嘧啶核苷酸从头合成的特点合成所需要的酶系大多在合成所需要的酶系大多在胞液胞液内，但内，但 二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶位于位于线粒体线粒体内。内。合成合成从从COCO2 2和谷氨酰胺开始，和谷氨酰胺开始， 经经6 6步反步反 应先合成出尿嘧啶核苷

24、酸（应先合成出尿嘧啶核苷酸（UMPUMP）。）。由由UMPUMP出发再合成其它的嘧啶核苷酸。出发再合成其它的嘧啶核苷酸。（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核磷酸嘧啶核 + +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷+ +ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似

25、物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点相同点1.1. 合成原料基本相同合成原料基本相同2.2. 合成部位对高等动物来说合成部位对高等动物来说, ,主要在肝脏主要在肝脏3.3. 都有都有2 2种合成途径种合成途径( (从头和补救途径从头和补救途径) )4.4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸都是先合成一个与之有关的核苷酸, ,然后在然后在此基础上进一步合成核苷酸此基础上进一步合成核苷酸嘌啶核苷酸嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 不同点不同点1.1.在在5 5-P -R-P -R基础上合成嘌基础上合成嘌 呤环呤环2.2.最先合成的核苷酸是最先合成的核苷酸是IMPIMP3.3.在在IMPIMP基础上完成基础上完成AMPAMP和和GMPGMP的合成的合成1.1. 先合成嘧啶环再与