中药外用制剂的开发与评价剖析

1、中药外用制剂的研发与评价中药外用制剂的研发与评价朱卫丰红三七软膏红三七软膏 20082008年年2 2月获得六类中药新药月获得六类中药新药 用于治疗各种跌打损伤、扭伤、用于治疗各种跌打损伤、扭伤、 撞撞挤、跌扑所致的局部组织疼痛、血瘀挤、跌扑所致的局部组织疼痛、血瘀肿痛等外伤性急性软组织损伤肿痛等外伤性急性软组织损伤 由三七、红花等中药组成由三七、红花等中药组成 皮肤疾病制剂上市品种市场状况皮肤疾病制剂上市品种市场状况中药外用制剂上市品种数量情况中药外用制剂上市品种数量情况软膏剂在已批准外用软膏剂在已批准外用剂型中占较高的比例剂型中占较高的比例申请、报批中药外用品种数量情况申请、报批中药外用品

2、种数量情况申报申报(含补充申请含补充申请/仿制品种仿制品种)数量逐年增加数量逐年增加药典收载品种概况药典收载品种概况 19851985年版年版中国药典中国药典收载中药外用制剂收载中药外用制剂2929种种 19901990年版年版中国药典中国药典收载中药外用制剂收载中药外用制剂3131种种 19951995年版年版中国药典中国药典收载中药外用制剂收载中药外用制剂3939种种 20002000年版年版中国药典中国药典收载中药外用制剂收载中药外用制剂4343种种 20052005年版年版中国药典中国药典收载中药外用制剂收载中药外用制剂5151种种呈上呈上升趋升趋势势药典收载的中药外用剂型有：药典收载

3、的中药外用剂型有：贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、贴膏剂（橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂）、酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、酊剂、膏药（黑膏药、白膏药）、凝胶剂、软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂型）软膏剂（油脂性、水溶性、乳剂型）露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂一组数据一组数据药典药典/部颁标准中中药软膏剂的现状部颁标准中中药软膏剂的现状以油脂型基质为主，含有大量的中药粉未，质量标准很低以油脂型基质为主，含有大量的中药粉未，质量标准很低 药典、部颁标准中药典、部颁标准中52个中药软膏，个

4、中药软膏，39个采用油脂性基质个采用油脂性基质 52个中药软膏，个中药软膏，35个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存 部颁标准乳剂型基质软膏部颁标准乳剂型基质软膏100%采用皂性乳化剂、吐温和司盘采用皂性乳化剂、吐温和司盘 部颁标准乳剂型基质软膏部颁标准乳剂型基质软膏100%采用硬脂酸、凡士林为油相采用硬脂酸、凡士林为油相 中国药典中国药典7个外用散剂，个外用散剂，4个临用前调制成为软膏剂个临用前调制成为软膏剂 部颁标准部颁标准97个外用散剂，个外用散剂，31个临用前调制成为软膏剂个临用前调制成为软膏剂 药典、部颁标准中药典、部颁标准中52个软膏中品

5、种仅个软膏中品种仅1个有鉴别与含量测定个有鉴别与含量测定 新药注册管理办法的修订新药注册管理办法的修订19851985年卫生部正式出台新药审批办法；年卫生部正式出台新药审批办法；19921992年卫生部进行了有关审批办法的修改和补充；年卫生部进行了有关审批办法的修改和补充；19991999年国家药品监督管理局出台了新的新药审批办法；年国家药品监督管理局出台了新的新药审批办法；2002.12.12002.12.1国家药品监督管理局执行新修改的新药审批办国家药品监督管理局执行新修改的新药审批办法（试行）；法（试行）；2005.7.12005.7.1国家食品药品监督管理局执行新修改的新药审批国家食品

6、药品监督管理局执行新修改的新药审批办法；办法；2007.7.10 2007.7.10 发布局令第发布局令第2828号号药品注册管理办法药品注册管理办法，10.110.1正式执行。正式执行。 评审技术要求逐步提高，对新药研发提出了更高的要评审技术要求逐步提高，对新药研发提出了更高的要求。求。 解决思路解决思路立足经典名方的研究开发(外用散剂)产品的二次开发研究技术水平应有前瞻性加强基础研究加强基础研究共性技术共性技术辅料与制备辅料与制备质控与评价质控与评价适宜中药特点的设计与评价方法适宜中药特点的设计与评价方法差异化的基质辅料与制剂技术差异化的基质辅料与制剂技术完善的质量标准控制与稳定性完善的质

7、量标准控制与稳定性深入的经皮渗透及体内外评价深入的经皮渗透及体内外评价提升技术水平提升技术水平加强二次开发加强二次开发增强产品竞争力增强产品竞争力继承发展外治法继承发展外治法中药外用传统制剂中药外用传统制剂中药外用新型制剂中药外用新型制剂研发过程链控制研发过程链控制提取分离浓缩干燥处方工艺设计辅料筛选工艺优选质量标准处方前研究制剂研究质量评价稳定性中药外用制剂研发过程链控制 十一五支撑计划课题十一五支撑计划课题适宜中药特点的外用制剂共性技术研究适宜中药特点的外用制剂共性技术研究研发过程链控制研发过程链控制提取分离浓缩干燥处方工艺设计辅料筛选工艺优选质量标准处方前研究制剂研究质量评价稳定性中药外

8、用制剂研发过程链控制乳膏研发过程链控制乳膏研发过程链控制载药量与基质选择乳化剂选择稳定性的评价(外观的定量评价)适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究解决稳定性解决稳定性减少筛选盲目性减少筛选盲目性质量及稳质量及稳定性评价定性评价工艺设计工艺设计工艺优化工艺优化溶度参数及理溶度参数及理化参数表征化参数表征处方设计处方设计辅料筛选辅料筛选多成分体系理化参数表征l指标成分法l重量法l粒径法lpH/有机相双梯度RP-HPLC法表观溶解量表观分配系数表观解离常数l溶度参数法溶度参数()是表征分子间相互作用的参数。l 具有加和性质，可用于表征中药混合物体系的

9、物理化学性质；l 是“相似相溶（容）” 和“相似寻找相似”原则的定量表达，可用于衡量物质之间相容性；l 可用于剂型设计与评价，对于研究药物的提取、分离、扩散、释放、渗透及制备等过程的物理化学变化有重要的指导意义。 中药提取物溶度参数表征中药提取物溶度参数表征溶解分配扩散油相-药物-水油相-乳化剂-水药物-乳化剂溶解性能分配性能表面性能溶度参数的表征意义溶度参数的表征意义查表法计算法实验法直接计算法基团贡献法浊度法平衡溶胀法黏度法薄层色谱法反相气相色谱法溶度参数计算方法溶度参数计算方法溶度参数表征及方法学研究方法方法丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑复方混合物复方混合物

10、基于基于 H Hmm、V Vmm22.28 21.52 20.44 19.10 18.82 19.67基于基于T Tb b、MMWW、D D22.07 22.26 20.69 17.93 17.48 18.38良肤及复方混合物有效成分直接估算(J/cm3)1/2，25)良肤处方为例进行溶度参数表征丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑良肤全方良肤全方混合物混合物 d d19.120.016.917.616.417.1 p p8.811.311.38.55.26.9 h h11.44.26.47.510.810.1 T T24.221.517.518.619.7Check

11、Check T T24.223.621.521.220.621.0良肤及复方混合物有效成分Constantinou-Gani法估算(J/cm3)1/2，25)多成分体系溶度参数表征多成分体系溶度参数表征白鲜皮提取物及良肤复方混合物IGC法测定(J/cm3)1/2，25) d d p p h h T T白鲜皮提取物白鲜皮提取物19.354.458.6521.66良肤全方混合物良肤全方混合物18.783.387.0520.34两种物质的溶度参数是否相等或相近是判断两种物质能否互溶的原则，是“相似相溶”规则的量化表达。溶度参数法表征溶解量溶度参数法表征溶解量软件系统具备的功能软件系统具备的功能该软件

12、系统具备已知结构成该软件系统具备已知结构成分溶度参数的计算分溶度参数的计算能够处理反相气相色谱（能够处理反相气相色谱（IGCIGC）测定的数据）测定的数据, ,进行溶剂进行溶剂或基质筛选或基质筛选HSPiP软件系统软件系统溶剂溶剂丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑白鲜皮白鲜皮提取物提取物全方混合全方混合物物水水8.139.869.088.968.349.109.50甘油甘油4.095.905.214.984.405.045.46丙二醇丙二醇3.185.043.973.973.314.064.43甲醇甲醇3.615.254.134.093.484.574.87乙醇乙醇2

13、.594.393.353.112.353.403.69正辛醇正辛醇1.823.192.141.620.341.871.89丙酮丙酮2.152.370.751.161.672.472.40醋酸乙酯醋酸乙酯2.142.691.611.210.951.821.57三氯甲烷三氯甲烷2.102.332.121.431.571.090.56乙醚乙醚3.223.462.462.211.912.662.23良肤组分与常用溶剂的RED(溶度参数差值)Hansen溶解球表征良肤溶解性能溶解球表征良肤溶解性能丹皮酚白鲜碱梣酮甘草次酸白鲜皮提取物全方混合物良肤组分与常用溶剂的良肤组分与常用溶剂的Hansen球三维图球

14、三维图溶度参数法表征油水分配性能溶度参数法表征油水分配性能药物的油/水分配系数与药物、油、水三者溶度参数之间有以下关系：式中，i、 o 、 a分别为药物、油相和水相的溶度参数，K为药物i在油相o和水a相 之间的分配系数，Vi为药物的摩尔体积，Vi/ Vo为油相、水相的体积比。丹皮酚丹皮酚白鲜碱白鲜碱梣酮梣酮甘草次酸甘草次酸薄荷脑薄荷脑良肤良肤溶度参数推算溶度参数推算2.212.572.756.943.153.86参考值参考值1.98a2.47b2.85b6.90b3.40aa：试验值，b：ACD logP预测值pH梯度梯度RP-HPLC测定测定pKa l pH梯度RP-HPLCl 流动相中甲醇

15、的比例保持恒定，酸碱缓冲液以不同比例混合，使pH呈线性变化l 基本原理物质不同解离状态在色谱中保留行为的差异pH/有机相双梯度表征多成分有机相双梯度表征多成分logP和和pKa甲醇/pH双梯度过程中pH流动相流动相1 12 23 34 4甲醇甲醇%4070407040704070碱缓液碱缓液%57.728.856.73.348.824.144.922.6酸缓液酸缓液%2.31.228.31.711.25.915.17.4t tG G25min25min25min25minpHpH11.4711.207.936.94流动相流动相5 56 67 78 8甲醇甲醇%4070407040704070碱

16、缓液碱缓液%40.520.336.518.37.03.53.31.3酸缓液酸缓液%19.59.723.511.75326.556.728.7t tG G25min25min25min25minpHpH4.993.591.551.45甲醇/pH双梯度色谱条件pH/有机相双梯度表征多成分有机相双梯度表征多成分logP和和pKa外用油水分散制剂乳化剂辅料筛选外用油水分散制剂乳化剂辅料筛选几乎所有中药外用油水分散制剂品种的油相采用硬脂酸、凡士林，乳化剂采用硬脂酸皂、吐温和司盘为乳化剂。结构复杂、成分多样的中药成分与乳化剂是否相融？序号品种序号品种序号品种1乙二醇单硬脂酸酯2二硬脂酸甘油酯3单油酸甘油酯

17、4蜂蜡5三乙醇胺6司盘-857司盘-608司盘-409司盘-8010司盘-2011硬脂酸钠12吐温6013吐温4014吐温2015聚氧乙烯单硬脂酸酯16聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油17油酸18乙醇胺19单和双甘油酯20单硬脂酸甘油酯21卵磷脂2010版药典中与美国药典版药典中与美国药典USP30相同的乳化剂相同的乳化剂乳化剂的筛选乳化剂的筛选界面张力降低界面膜强度 HLB值理论相转变温度法（PIT法）相转变温度PIT乳化剂的筛选乳化剂的筛选 溶度参数理论R比值理论化合物化合物以O为横坐标，I为纵坐标，O值和I值决定了化合物的在图上的位置。有机性部分有机性部分亲油疏水亲油疏水O值值无机性部分无机性

18、部分亲水疏油亲水疏油I值值有机概念图用于组合乳化剂初步筛选有机概念图用于组合乳化剂初步筛选123在有机概念图上凡是在有机概念图上凡是090以内以内的物质都可以看作是具的物质都可以看作是具有乳化能力的物质，其乳化有乳化能力的物质，其乳化能力受能力受I/O比值（比值（角）和与角）和与原点的距离原点的距离( (碳链长度碳链长度) )的影的影响。响。基本原则基本原则根据根据角大小，每隔角大小，每隔1015选择一种乳化剂；选择一种乳化剂；角最小和角最小和角最大的乳化剂链长不能相等，应保持角最大的乳化剂链长不能相等，应保持一长一短或一短一长一短或一短一长一长；乳化剂与被乳化剂的乳化剂与被乳化剂的油链长（油

19、链长（C原子数目）及结构应相近原子数目）及结构应相近；有机概念图用于组合乳化剂初步筛选有机概念图用于组合乳化剂初步筛选A型乳化型乳化( (O/W型型) )，各乳化剂，各乳化剂的量应按的量应按角大小自角大小自I和和O轴向轴向着着A线成倍数地递增；线成倍数地递增；B型乳化型乳化( (W/O型型) )则自两轴向则自两轴向着着B线成倍数递增。线成倍数递增。有机概念图用于组合乳化剂初步筛选有机概念图用于组合乳化剂初步筛选阴离子阴离子乳化剂乳化剂自乳化自乳化非离子非离子外观性状外观性状评价指标评价指标经皮渗透性经皮渗透性稳定性稳定性D优化设计Design Expert 7.1.6良肤油水分散乳膏的研究良肤

20、油水分散乳膏的研究良肤油水分散乳膏低能乳化工艺良肤油水分散乳膏低能乳化工艺阴离子阴离子乳化剂乳化剂自乳化自乳化非离子非离子外观性状外观性状评价指标评价指标经皮渗透性经皮渗透性稳定性稳定性精精 乳乳高压均质示意图高压均质示意图空间填充设计空间填充设计优化优化JMP8.0良肤油水分散乳膏高压均质工艺的研究良肤油水分散乳膏高压均质工艺的研究良肤油水分散乳膏高压均质工艺良肤油水分散乳膏高压均质工艺良肤油水分散乳膏的体外评价良肤油水分散乳膏的体外评价稳定性理化性质流变特性体外经皮渗透性成分含测体外评价释放度微观形态pH值电导率Zeta电位粒径及粒径分布丹皮酚白鲜碱梣酮 甘草次酸流变特性触变性动态黏弹性离

21、心实验耐热耐寒实验近红外反射/透射光扫描法分析Js、Ps、tL、Qs等累积释放量、释放速率近红外反射近红外反射/透射光扫描法分析透射光扫描法分析基本原理：多重光散射理论量化参数：粒子迁移速率、平均粒径、乳化相厚度、稳定性指数应用特点：直接测量而不需要稀释，直接表述分散体系的真实状态 缩短样品稳定性测试时间，得到客观准确的量化数据近红外反射近红外反射/透射光扫描法分析透射光扫描法分析Sample NameSample NameStability IndexStability IndexSample NameSample NameStability IndexStability Index1 11

22、.2911112.032 20.7312123.843 30.9113132.514 41.9114141.265 50.5915153.576 60.8416165.717 72.0317170.738 84.4318181.299 91.2619191.1210100.8420200.73样品动态变化曲线稳定性指数(越小越好)流变学特性分析流变学特性分析l流变曲线、屈服应力、触变性、动态粘弹性l用于乳膏体系处方筛选、工艺设计、质量控制及稳定性评价涂抹、铺展性能灌装、挤出性能药物释放、吸收性能流变学特性分析流变学特性分析Brookfield LVDV-2+PRO旋转粘度计Anton Paar

23、 Physica MCR101流变仪流变学用于稳定性分析流变学用于稳定性分析0月流变曲线1月流变曲线2月流变曲线0月屈服应力1月屈服应力2月屈服应力药动学评价l局部皮肤动力学（丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸）l血药动力学（丹皮酚）体外透皮吸收l小鼠腹部皮肤lTT-6D Franz扩散池l40%乙醇生理盐水lHPLC同时测定丹皮酚、百鲜碱、梣酮、甘草次酸良肤乳膏良肤乳膏的透皮吸收及药动学评价良肤乳膏的透皮吸收及药动学评价成分成分10min10min20min20min30min30min1h1h2h2h4h4h6h6h8h8h10h10h12h12h24h24h丹皮酚丹皮酚0.970.251.520.013.900.091.890.480.620.250.420.070.