医学免疫学：第14章 固有免疫系统及其介导的免疫应答

1、第十四章第十四章 固有免疫系统及其介导固有免疫系统及其介导的免疫应答的免疫应答第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成 组织屏障及其作用组织屏障及其作用 固有免疫细胞及其作用固有免疫细胞及其作用 固有免疫分子及其作用固有免疫分子及其作用第二节第二节 固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系 固有免疫的应答特点固有免疫的应答特点 固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相 固有免疫应答与适应性免疫应答的关系固有免疫应答与适应性免疫应答的关系 固有免疫系统：固有免疫系统：是生物在长期种系进化过程中逐渐是生物在长期种系进化过程中逐渐形成的天然免疫体系，

2、主要由组织屏障、固有免疫细形成的天然免疫体系，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。胞和固有免疫分子组成。INNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSES固有免疫应答（非特异性免疫应答）：固有免疫应答（非特异性免疫应答）：指机体固有免指机体固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、疫细胞和分子在识别病原体及其产物或体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清畸变细胞等抗原性异物后，迅速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内除病原体或体内“非己非己”抗原性异物，产生非特异性免抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳

3、等保护作用的过程。疫防御、监视、自稳等保护作用的过程。第一节第一节 固有免疫系统的固有免疫系统的组成组成组织屏障组织屏障固有免疫细胞固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫分子组成（一）、皮肤黏膜屏障（一）、皮肤黏膜屏障1.1.物理屏障物理屏障 机械屏障（皮肤、黏膜组织）机械屏障（皮肤、黏膜组织）黏膜表面分泌液的冲洗黏膜表面分泌液的冲洗呼吸道黏膜上皮纤毛运动呼吸道黏膜上皮纤毛运动一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用2.2.化学屏障化学屏障 皮肤、黏膜分泌物中杀皮肤、黏膜分泌物中杀/ /抑菌物质抑菌物质3.3.微生物屏障微生物屏障 皮肤、粘膜表面的正常菌群的拮抗作用皮肤、粘膜表面的正常菌群的拮抗作用

4、（二）、体内屏障（二）、体内屏障1. 1. 血脑屏障血脑屏障 (brain-blood barrier, BBB)(brain-blood barrier, BBB)u功能：阻挡病原体及其毒性产物进入脑组织或脑室功能：阻挡病原体及其毒性产物进入脑组织或脑室 u组成组成脉络丛的毛细血管壁脉络丛的毛细血管壁 星形胶质细胞星形胶质细胞 软脑膜软脑膜2. 2. 血胎屏障血胎屏障u功能：防止母体病原体和有害物质进入胎儿功能：防止母体病原体和有害物质进入胎儿u组成组成母体：子宫内膜的基蜕膜母体：子宫内膜的基蜕膜胎儿：绒毛膜滋养层细胞胎儿：绒毛膜滋养层细胞二、固有免疫细胞及其作用二、固有免疫细胞及其作用吞噬

5、细胞（中性粒细胞和单核吞噬细吞噬细胞（中性粒细胞和单核吞噬细胞）、树突状细胞、胞）、树突状细胞、NK细胞、细胞、NKT细细胞、胞、T细胞、细胞、B1细胞、嗜酸性粒细细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等。胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等。嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞中性粒细胞肥大细胞固有免疫细胞固有免疫细胞 不表达不表达特异性特异性抗原识别受体抗原识别受体 识别受体：识别受体：模式识别受体、模式识别受体、有限多样性有限多样性抗原识别受体抗原识别受体 （胚系基因直接编码产生，较少多样性）（胚系基因直接编码产生，较少多样性） 识别特点：直接识别病原体及其感染的组织细胞或衰识别特点：直接识别病原体及其

6、感染的组织细胞或衰 老损伤、畸变细胞所老损伤、畸变细胞所共有的共有的某些高度保守某些高度保守 的分子的分子模式识别受体模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）概念：概念：指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞免疫细胞膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原膜表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。特定分子结构的受体。分类分类 膜型膜型PRRPRR：主要包括甘露糖受体、清道夫受体：主

7、要包括甘露糖受体、清道夫受体 和和TollToll样受体样受体 分泌型分泌型PRRPRR：主要包括甘露糖结合凝集素：主要包括甘露糖结合凝集素(MBL)(MBL) 和和CRPCRP等急性期蛋白等急性期蛋白病原相关模式分子病原相关模式分子（PAMP）概念：概念：是模式识别受体识别结合的配体，是某是模式识别受体识别结合的配体，是某些些病原体或其产物病原体或其产物所共有的高度保守、可被模式所共有的高度保守、可被模式识别受体识别结合的分子。识别受体识别结合的分子。通常表达于病原体表面，而不存在于正常组织通常表达于病原体表面，而不存在于正常组织细胞表面细胞表面固有免疫细胞固有免疫细胞模式识别受体（模式识别

8、受体（PRRPRR）甘露糖受体甘露糖受体清道夫受体清道夫受体TollToll样受体样受体甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素CRPCRP脂多糖结合蛋白（脂多糖结合蛋白（LPS)LPS)病原微生物病原微生物病原相关模式分子（病原相关模式分子（ PAMP PAMP）膜型膜型分泌型分泌型单核吞噬细胞单核吞噬细胞 血液中：单核细胞（血液中：单核细胞（monocytesmonocytes） 组织中：巨噬细胞（组织中：巨噬细胞（macrophagesmacrophages，M M ） : : 游走巨噬细胞游走巨噬细胞 定居巨噬细胞定居巨噬细胞: : 肝组织：库普弗氏细胞肝组织：库普弗氏细胞 脑组织：小胶质细胞

9、脑组织：小胶质细胞 骨组织：破骨细胞骨组织：破骨细胞中性粒细胞中性粒细胞 （一）吞噬细胞（一）吞噬细胞模式识别受体模式识别受体调理性受体调理性受体甘露糖受体、清道夫甘露糖受体、清道夫受体、受体、 TOLLTOLL样受体样受体IgG FcRIgG FcR、C3b/C4bRC3b/C4bR1 1、巨噬细胞、巨噬细胞细胞因子受体细胞因子受体MCP-1RMCP-1R、MIP-1MIP-1/ /R R、IFN-IFN-R R、M-CSFRM-CSFR、GM-CSFRGM-CSFR等等配体配体病原相关模式病原相关模式分子分子(PAMP)表面的受体表面的受体主要生物学功能主要生物学功能杀伤清除病原体杀伤清除

10、病原体杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞参与炎症反应参与炎症反应加工提呈抗原加工提呈抗原免疫调节免疫调节巨噬细胞巨噬细胞杀伤清除病原体杀伤清除病原体杀伤机制杀伤机制1.1.氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统反应性氧中间物（反应性氧中间物（ROIROI）系统（还原型辅酶系统（还原型辅酶/及分及分子氧活化，生成子氧活化，生成O O2 2- -、 OHOH- -、 H H2 2O O2 2、 1 1O O2 2）反应性氮中间物（反应性氮中间物（RNIRNI）系统（产生系统（产生NO)NO)2.2.氧非依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统 乳酸、溶菌酶、抗菌肽乳酸、溶菌酶、抗菌肽 反应

11、性氧中间物（反应性氧中间物（ROI）系统系统毒性氧：毒性氧：O2、OH-、1O2 、H2O2 反应性氮中间物（反应性氮中间物（RNI）系统系统返回返回2 2、中性粒细胞、中性粒细胞占血液白细胞总数的占血液白细胞总数的60-70%60-70%，源于骨髓，产生速率高，源于骨髓，产生速率高(10(107 7个个/ /分钟分钟) )，存活期短存活期短(2-3(2-3天天) )；胞质中含胞质中含2 2种颗粒，较大的种颗粒，较大的初级颗粒初级颗粒为溶酶体颗粒，内含髓过氧化为溶酶体颗粒，内含髓过氧化物酶、酸性磷酸酶和溶菌酶等；较小的物酶、酸性磷酸酶和溶菌酶等；较小的次级颗粒次级颗粒，内含碱性磷酸酶、，内含碱

12、性磷酸酶、溶菌酶、防御素和杀菌渗透增强蛋白等；溶菌酶、防御素和杀菌渗透增强蛋白等；具有很强的趋化作用和吞噬功能；具有很强的趋化作用和吞噬功能；表达表达IgG FcRIgG FcR、C3bRC3bR，可通过调理作用增强吞噬杀菌作用。，可通过调理作用增强吞噬杀菌作用。（二）树突状细胞（二）树突状细胞 经典经典DC DC 未成熟未成熟DCDC 浆细胞样浆细胞样DCDC（三）自然杀伤细胞（三）自然杀伤细胞（natural killer，NK） 主要分布：骨髓、外周血、肝脏、脾脏、肺脏、淋巴结主要分布：骨髓、外周血、肝脏、脾脏、肺脏、淋巴结 表面标志：表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+

13、； 不表达不表达特异性抗原识别受体；特异性抗原识别受体； 通过表面活化性受体和抑制性受体对通过表面活化性受体和抑制性受体对“自身自身”与与“非己非己”识别识别 无需抗原预先致敏无需抗原预先致敏，直接杀伤直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，可介导胞，可介导ADCC； 抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用。抗感染、抗肿瘤、免疫调节作用。 表表面面受受体体识别识别MHC IMHC I类类分子的活化或分子的活化或抑制性受体抑制性受体杀伤细胞免杀伤细胞免疫球蛋白样疫球蛋白样受体受体（KIR)KIR)KIR2DKIR2DKIR3DKIR3DKIR2DLKIR2DLKIR3DLKIR3DLK

14、IR2DS KIR2DS KIR3DSKIR3DS杀伤细胞杀伤细胞凝集素样凝集素样受体受体(KLR)(KLR)CD94/NKG2ACD94/NKG2ACD94/NKG2CCD94/NKG2C识别非识别非MHC IMHC I类类分子配体的杀伤分子配体的杀伤活化受体活化受体NKG2DNKG2DNCRNCR（抑制性受体）（抑制性受体）（活化性受体）（活化性受体）（抑制性受体）（抑制性受体）（活化性受体）（活化性受体）1 1、表面受体、表面受体（活化性受体）（活化性受体）（活化性受体）（活化性受体）s sITIMKIR2DLKIR3DLKIRKIR家族中抑制性受体结构示意图家族中抑制性受体结构示意图I

15、TIMs ss ss ss s KIR2DLKIR2DL和和KIR3DLKIR3DL：抑制性受体抑制性受体，其胞浆，其胞浆内均含有内均含有 ITIMITIM，转，转导活化导活化抑制信号抑制信号INNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSESsss ss ss sITAMITAMKIR2DSKIR3DSDAP12DAP12KIRKIR家族中活化性受体结构示意图家族中活化性受体结构示意图+_+s ss ss s KIR2DS KIR2DS 和和 KIR3DSKIR3DS：活活化性受体化性受体, , 胯膜区有带正胯膜区有带正电荷的赖氨酸，与跨膜区电荷的赖氨酸

16、，与跨膜区带负电荷的带负电荷的DAP12DAP12结合，结合，可转导可转导活化信号活化信号INNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSESs sITIMKLRKLR家族中抑制性受体和活化性受体结构示意图家族中抑制性受体和活化性受体结构示意图s ss s+_CD94NKG2CDAP12ITAMCD94NKG2AINNATE IMMUNE SYSTEM AND ITS IMMUNE RESPONSES抑制性受体抑制性受体活化性受体活化性受体识别非识别非MHC IMHC I类分子配体的杀伤活化受体类分子配体的杀伤活化受体 识别的配体：识别的配体：肿瘤和病毒感

17、染细胞表面异常或高表肿瘤和病毒感染细胞表面异常或高表达，而正常组织细胞表面缺失或表达低下的达，而正常组织细胞表面缺失或表达低下的膜分子膜分子 NKNK细胞细胞选择性攻击选择性攻击杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞，不攻击不攻击杀伤正常组织细胞。杀伤正常组织细胞。配体：配体：MICAMICA和和MICBMICB（表达于肿瘤细胞）（表达于肿瘤细胞）转导活化信号转导活化信号NCR(NCR(自然细胞毒性受体）自然细胞毒性受体）NKNK细胞特有的标志细胞特有的标志，是，是NKNK细细胞表面主要的活化性受体胞表面主要的活化性受体包括包括NKp46NKp46、NKp30NKp30、NKp

18、44NKp44转导活化信号转导活化信号2 2、NK NK 细胞对肿瘤细胞或病毒感染细胞的识别、细胞对肿瘤细胞或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用活化和细胞毒作用生理条件下，生理条件下，自身组织细胞正常表达自身组织细胞正常表达MHCMHC类分子，抑制性受体类分子，抑制性受体（KIR2DL/3DLKIR2DL/3DL和和CD94/NKG2ACD94/NKG2A）占主导地位，启动抑制性信号转导，）占主导地位，启动抑制性信号转导，抑制活化性受体的作用，表现为抑制活化性受体的作用，表现为NKNK细胞细胞不能杀伤自身正常组织细不能杀伤自身正常组织细胞。胞。病理情况下，病理情况下，病毒感染细胞和肿瘤细胞表

19、面病毒感染细胞和肿瘤细胞表面HLAHLA类分子表达下降类分子表达下降或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用。可被或缺失，抑制性受体因其无配体结合而丧失负调控作用。可被NKNK细胞识别的非细胞识别的非HLAHLA类分子配体异常或表达上调，活化性受体类分子配体异常或表达上调，活化性受体（NCRNCR和和NKG2DNKG2D）识别靶细胞表面非）识别靶细胞表面非HLAHLA类分子配体，类分子配体，NKNK细胞活细胞活化化杀伤靶细胞。杀伤靶细胞。病毒感染细胞、病毒感染细胞、肿瘤细胞肿瘤细胞非非HLA-HLA-分子分子 NCRNCRNKG2DNKG2DNKNK细胞细胞NK细胞细胞活化活化HLAH

20、LA缺失或缺失或自身组织自身组织细胞细胞HLA-HLA-分子分子抑制受体抑制受体NKNK细胞细胞NK细胞细胞失活失活HLAHLA正常正常表面受体对表面受体对NKNK细胞杀伤效应的调节细胞杀伤效应的调节活化受体活化受体（仅有活化受体）（仅有活化受体）（四）固有样淋巴细胞（四）固有样淋巴细胞 NKTNKT细胞细胞 T T细胞细胞 B1B1细胞细胞抗原识别受体：有限多样性，可直接识别某些靶细胞抗原识别受体：有限多样性，可直接识别某些靶细胞 或病原体所共有的特定表位分子或病原体所共有的特定表位分子介于适应性免疫细胞和介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞之间固有免疫细胞之间NKTNKT细胞细胞指同时表达指同

21、时表达CD56CD56( (小鼠小鼠NK1.1NK1.1）和）和TCR-CD3TCR-CD3复合体的淋巴细胞复合体的淋巴细胞表面标志：表面标志：CD56CD56+ +（NK1.1NK1.1）和）和TCR-CD3TCR-CD3；多数多数CD4CD4- -CD8CD8- -，少数为，少数为CD4CD4+ +单阳性；单阳性；分布：主要分布在骨髓、肝脏和胸腺；分布：主要分布在骨髓、肝脏和胸腺；TCRTCR表达密度较低（外周血表达密度较低（外周血T T细胞的细胞的1/31/3），缺乏多样性，抗原识别），缺乏多样性，抗原识别谱窄，谱窄，识别识别CD1CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原分子提呈的磷脂和糖脂类抗

22、原，不受不受MHCMHC限制限制；生物学功能：抗感染、抗肿瘤、参与炎症反应和免疫调节作用。生物学功能：抗感染、抗肿瘤、参与炎症反应和免疫调节作用。 T T细胞细胞 分布：肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜和皮下组织分布：肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜和皮下组织 不识别不识别MHCMHC分子提呈的抗原肽分子提呈的抗原肽 识别：识别：MICAMICA、MICBMICB、HSPHSP、病毒蛋白、病毒蛋白、CD1CD1分子提呈的分子提呈的糖脂或磷脂类抗原糖脂或磷脂类抗原 生物学功能：抗感染、抗肿瘤、参与炎症反应和免疫生物学功能：抗感染、抗肿瘤、参与炎症反应和免疫调节作用调节作用B1B1细胞细胞B1B1细胞介导

23、的体液免疫应答特点：细胞介导的体液免疫应答特点：接受细菌多糖或变性自身抗原刺激后，接受细菌多糖或变性自身抗原刺激后，48h48h内即可内即可产生以产生以IgMIgM为为主的低亲和力抗体主的低亲和力抗体，对机体早期抗感染和清除变性自身抗原具有，对机体早期抗感染和清除变性自身抗原具有重要作用；重要作用；增殖分化过程中增殖分化过程中不发生不发生IgIg类别转换类别转换；无免疫记忆无免疫记忆，再次接受相同抗原刺激后，其抗体效价与初次应，再次接受相同抗原刺激后，其抗体效价与初次应答无明显差别。答无明显差别。三三 、固有免疫分子及其主要作用、固有免疫分子及其主要作用 补体系统补体系统 细胞因子细胞因子 其

24、他抗菌物质：抗菌肽、溶菌酶、乙型溶素其他抗菌物质：抗菌肽、溶菌酶、乙型溶素抗菌肽：抗菌肽：可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌和某些真菌、可被诱导产生的一类能够杀伤多种细菌和某些真菌、病毒、原虫或肿瘤细胞的小分子碱性多肽病毒、原虫或肿瘤细胞的小分子碱性多肽溶菌酶：溶菌酶：是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。作用于外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。作用于G G+ +胞壁中肽聚糖，使之胞壁中肽聚糖，使之裂解后溶菌。也可使裂解后溶菌。也可使G G- -菌溶解、破坏。菌溶解、破坏。乙型溶素：乙型溶素：血中一种对热较稳定的碱性多

25、肽，血中一种对热较稳定的碱性多肽，作用于作用于G G+ +菌的细菌的细胞膜胞膜，产生非酶性破坏效应，产生非酶性破坏效应，对对G G- -菌无效菌无效。第二节第二节 固有免疫应答及其与适应固有免疫应答及其与适应 性免疫应答的关系性免疫应答的关系固有免疫细胞无特异性抗原识别受体，通过固有免疫细胞无特异性抗原识别受体，通过PRRPRR或有限多或有限多样性抗原识别受体识别。样性抗原识别受体识别。固有免疫细胞可通过趋化募集，无克隆性扩增即可迅速产固有免疫细胞可通过趋化募集，无克隆性扩增即可迅速产生免疫效应生免疫效应固有免疫细胞参与适应性免疫应答的全过程，产生不同的固有免疫细胞参与适应性免疫应答的全过程，

26、产生不同的细胞因子影响适应性免疫应答的类型细胞因子影响适应性免疫应答的类型固有免疫细胞寿命较短，无免疫记忆，不发生再次应答。固有免疫细胞寿命较短，无免疫记忆，不发生再次应答。一、固有免疫应答的特点一、固有免疫应答的特点 即刻固有免疫阶段即刻固有免疫阶段 发生于感染发生于感染0 04 4小时之内小时之内（屏障作用、巨噬细胞的作用、补（屏障作用、巨噬细胞的作用、补体旁路途径激活、中性粒细胞的作用）体旁路途径激活、中性粒细胞的作用） 早期诱导的固有免疫应答阶段早期诱导的固有免疫应答阶段 发生于感染后发生于感染后4 49696小时小时（巨噬细胞募集、活化，扩大机体（巨噬细胞募集、活化，扩大机体固有免疫

27、应答和炎症反应；补体固有免疫应答和炎症反应；补体MBLMBL途径激活；途径激活；B-1B-1细胞、细胞、NKNK细胞、细胞、NKTNKT细胞和细胞和TT细胞活化）细胞活化） 适应性免疫应答启动阶段适应性免疫应答启动阶段 发生于感染发生于感染9696小时后小时后，诱导，诱导T T细胞活化（细胞活化（DCDC激活初始激活初始T T细胞）细胞）二、固有免疫应答作用时相二、固有免疫应答作用时相三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答调节适应性免疫应答的类型和强度调节适应性免疫应答的类型和强度协助效应协助效应T细胞进入感染或肿瘤发生部位细胞进入感染或肿瘤发生部位协同效应协同效应T细胞和抗体发挥免疫效应细胞和抗体发挥免疫效应启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答 DC: DC:适应性免疫应答的启动者适应性免疫应答的启动者调节适应性免疫应答的类型和强度调节适应性免疫应答的类型和强度固有免疫细胞识别不同的病原体，产生不同种类的细胞因子，影固有