免疫学基础与免疫损伤

1、免疫学基础与免疫损伤免疫学基础与免疫损伤2 2免疫防御免疫防御免疫自稳免疫自稳免疫监视免疫监视保护机体不受病原体感染保护机体不受病原体感染维持机体免疫稳态维持机体免疫稳态清除变异细胞清除变异细胞免疫系统三大功能免疫系统三大功能免疫系统免疫系统- -机体健康的卫士机体健康的卫士3 3免疫系统免疫系统- -机体健康的卫士机体健康的卫士通过免疫机通过免疫机制发生的疾制发生的疾病病感染感染免疫相关性疾病免疫相关性疾病几乎涵盖医学教科书涉及的所有疾病几乎涵盖医学教科书涉及的所有疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病肿瘤肿瘤器官移植器官移植免疫缺陷免疫缺陷过敏过敏 免疫学是连接基础生物学科与临床学科的免疫学是连

2、接基础生物学科与临床学科的桥梁学科之一桥梁学科之一，几乎，几乎 所有重大疾病均有所有重大疾病均有“免疫学学说免疫学学说”； 对疾病的整体对疾病的整体(in vivo)(in vivo)认识无法离开免疫学知识和研究手段，被认识无法离开免疫学知识和研究手段，被誉为誉为转化医学的核心学科转化医学的核心学科； 美国美国NIHNIH、日本、日本RIKENRIKEN、日本国立先导科学机构、日本国立先导科学机构(WPI)(WPI)、新加、新加坡坡 国家科技局国家科技局(A-STAR)(A-STAR)均把免疫学列为均把免疫学列为医学几大支柱机构之一医学几大支柱机构之一。免疫学对医学发展和疾病研究的支撑作用免疫

3、学对医学发展和疾病研究的支撑作用免疫学的应用免疫学的应用1 1、免疫学在疾病、免疫学在疾病预防预防中的作用中的作用 疫苗接种2 2、免疫学在疾病、免疫学在疾病诊断诊断中的作用中的作用 抗原抗体检测，流式细胞术分型3 3、免疫学在疾病、免疫学在疾病治疗治疗中的作用中的作用 单克隆抗体，细胞因子，细胞治疗6天花曾导致近亿人死亡，牛痘疫天花曾导致近亿人死亡，牛痘疫苗预防了天花病毒感染；苗预防了天花病毒感染；19791979年年5 5月月8 8日日WHOWHO宣布全球消灭天花。宣布全球消灭天花。其它近百种传染病也通过疫苗得其它近百种传染病也通过疫苗得以预防，拯救了数亿人生命。以预防，拯救了数亿人生命。

4、预防性疫苗拯救生命预防性疫苗拯救生命7Nature Medicine 2012Nature Medicine 2012年报道，根据年报道，根据Thomson Reuters Thomson Reuters PharmaPharma的预测，的预测，20122012年销售前十位的药物中抗体占年销售前十位的药物中抗体占7 7个。个。免疫学是推动转化医学发展的核心力量免疫学是推动转化医学发展的核心力量抗体开创未来抗体开创未来(1)8E.Von Behring R. Koch P. Ehrlich E. Metchnikoff A. Carrel C. Richet J. Bordet K. Lands

5、teiner M. Theiler D. Bovet F.M.Burnet P.B.Medawar R.R. Porter G.M. Edelman R.S. Yalow B. Benacerraf G. Snell J. Dausset C. Milstein G. Kohler N.K. Jerne S.Tonegawa E.D. Thomas J.E. Murray P.C. Doherty R.M. Zinkernagel 首届诺贝尔生理学或医学奖奖就授予免疫学成就首届诺贝尔生理学或医学奖奖就授予免疫学成就 2020世纪世纪100100年中诺贝尔奖对免疫学的褒奖达年中诺贝尔奖对免疫学的

6、褒奖达1818次次 7070年代后平均每年代后平均每1010年有年有3 3次免疫学家获诺贝尔奖次免疫学家获诺贝尔奖免疫学为生物医学发展做出巨大贡献免疫学为生物医学发展做出巨大贡献研究生免疫学课程研究生免疫学课程 临床免疫学临床免疫学 细胞与分子免疫学细胞与分子免疫学 现代免疫学进展现代免疫学进展 概论概论免疫分子免疫分子 抗原抗原 免疫细胞免疫细胞 抗体抗体 T T细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 APCAPC补体补体 B B细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答 非特异免疫细胞非特异免疫细胞CK/CD/CAM CK/CD/CAM T T淋巴细胞淋巴细胞MHC MHC B B淋巴细胞淋巴细胞

7、 免疫缺陷免疫缺陷 免疫调节免疫调节 免疫耐受免疫耐受 肿瘤免肿瘤免疫疫 超敏反应超敏反应自身免疫自身免疫移植免疫移植免疫v 免疫系统免疫系统免疫系统（免疫系统（Immune System）机体执行免疫应答和免疫功能的一个重要系统机体执行免疫应答和免疫功能的一个重要系统 组成：免疫细胞组成：免疫细胞 免疫器官和组织免疫器官和组织 免疫分子免疫分子免疫细胞免疫细胞所有参加免疫应答和与免疫应答有关的细胞及其前体所有参加免疫应答和与免疫应答有关的细胞及其前体q 固有性免疫应答细胞固有性免疫应答细胞 单核单核/ /巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、NKNK细胞、细胞、 肥大细

8、胞肥大细胞q 适应性免疫应答细胞适应性免疫应答细胞 T T细胞、细胞、B B细胞细胞免疫细胞免疫细胞Types of lymphocytes and their functionsCD4+Th cellCD8+CTLsq 中枢免疫器官中枢免疫器官免疫细胞发生、发育、分化和成熟的场所组成：组成：骨髓、胸腺和禽类特有的法氏囊 q 外周免疫器官外周免疫器官成熟T、B细胞移居和接受抗原刺激后发生免疫应答的场所。组成：组成：淋巴结、脾脏和粘膜相关的淋巴组织免疫器官免疫器官/ /组织组织骨髓骨髓/胸腺微环境的重要性胸腺微环境的重要性黏膜相关淋巴结组织黏膜相关淋巴结组织( mucosal-associate

9、d lymphoid tissue, MALT)指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织。病原微生物入侵机体的主要途径，是人体重要的防御屏障。功能q 参与黏膜局部免疫应答q 产生分泌型IgAMucosal immune system in the intestineResponse(Immunity)EradicationContainmentDiseasesNo Response(Tolerance)LocalSystemicfoodparasitebacteriavirusmicrobiota问题与挑战：问题与挑战：肠道

10、免疫特性肠道免疫特性肠道微生态可以影响肥肠道微生态可以影响肥胖、糖尿病、肿瘤等重胖、糖尿病、肿瘤等重大疾病；这种作用是与大疾病；这种作用是与肠道免疫系统相互作用肠道免疫系统相互作用的后果。的后果。 屏障功能屏障功能 天然免疫优势天然免疫优势 , ,超超强免疫耐受强免疫耐受 肠道免疫细胞占机肠道免疫细胞占机体体60%60% 调节全身免疫系统调节全身免疫系统肺脏是癌症、哮喘、肺脏是癌症、哮喘、环境污染等的受累器环境污染等的受累器官，但是有关肺脏的官，但是有关肺脏的免疫特性研究仍然缺免疫特性研究仍然缺乏。乏。问题与挑战：问题与挑战：肺脏免疫特性肺脏免疫特性 屏障功能屏障功能 天然免疫优势天然免疫优势

11、 超强免疫耐受超强免疫耐受 过度免疫应答导过度免疫应答导致肺损伤、致死致肺损伤、致死SARSSARS病毒引起肺脏过度免疫应答是病病毒引起肺脏过度免疫应答是病人急性期死亡的主要病理过程人急性期死亡的主要病理过程Figure 3-12 Cellular components of the cutaneous immune system. The major components of the cutaneous immune system shown in this schematic diagram include keratinocytes, Langerhans cells, and int

12、raepidermal lymphocytes, all located in the epidermis, and T lymphocytes and macrophages, located in the dermis.Cutaneous immune system免疫分子免疫分子膜型分子：膜型分子：TCR、BCR、CD分子分子 等等分泌型分子：分泌型分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子免疫球蛋白、补体、细胞因子等等 v 免疫应答免疫应答概念：概念：免疫系统识别和清除抗原的整个过程分类分类q 固有免疫固有免疫 (Innate immunity)先天性免疫或非特异性免疫机体抵御病原体入侵的第一道

13、防线q 适应性免疫适应性免疫 (Adaptive immunity)获得性免疫或特异性免疫体液免疫和细胞免疫免疫应答免疫应答 (Immune response)！相辅相成，密不可分！相辅相成，密不可分固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成组成组成主要功能主要功能上皮组织屏障上皮组织屏障物理屏障物理屏障阻挡病原体侵入体内阻挡病原体侵入体内化学化学/微生物屏障微生物屏障杀菌杀菌上皮间淋巴细胞上皮间淋巴细胞杀菌杀菌固有免疫细胞固有免疫细胞中性粒细胞中性粒细胞Early phagocytosis and killing of microbes巨噬细胞巨噬细胞Efficient phagocytosis

14、and killing of microbes, secretion of cytokines that stimulate inflammationNK细胞细胞Lysis of infected cells, activation of macrophages固有效应分子固有效应分子补体补体溶菌，调理作用，活化白细胞溶菌，调理作用，活化白细胞Mannose-binding lectin (collectin)Opsonization of microbes, activation of complement (lectin pathway)C-reactive protein (pentra

15、xin)Opsonization of microbes, activation of complement细胞因子细胞因子 IL-1; IL-6; TNF-a; IL-12 et al固有免疫与适应性免疫应答的主要特点固有免疫与适应性免疫应答的主要特点主要参与细胞主要参与细胞粘膜上皮细胞、吞噬细胞、粘膜上皮细胞、吞噬细胞、NK、NK T、 T、B-1 T、B-2主要参与分子主要参与分子补体、细胞因子、抗菌蛋白、补体、细胞因子、抗菌蛋白、酶类物质酶类物质特异性抗体、细胞因子特异性抗体、细胞因子作用时相作用时相即刻即刻96小时小时96h后启动后启动识别受体识别受体PRR，较少多样性，较少多样性T

16、CR/BCR，胚系基因，胚系基因重排编码，高度多样性重排编码，高度多样性识别特点识别特点PAMP，多反应性，多反应性APC提呈的提呈的p-MHC或或B细胞表位，高度特异性细胞表位，高度特异性作用特点作用特点未经克隆扩增和分化，迅速产未经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，无免疫记忆生免疫作用，无免疫记忆经克隆扩增和分化为效经克隆扩增和分化为效应细胞发挥免疫作用，应细胞发挥免疫作用，有免疫记忆有免疫记忆维持时间维持时间短短长长树突状细胞是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁树突状细胞是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁Myeloid cells in innate and adaptive immunity

17、识识别别活活化化效效应应免疫应答的三个阶段免疫应答的三个阶段固有免疫识别和活化固有免疫识别和活化Pattern recognition receptors(PRRs) of the innate immune system provide an initial discrimination between self and nonself2011 Nobel Prize in medicine shared for work in immunologyBruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman 活化的巨噬细胞活化的巨噬细胞/DC/D

18、C细胞分泌的一系列细胞分泌的一系列细胞因子细胞因子自我自我-非我模式非我模式 (self-nonself model) 感染的感染的-非我模式非我模式 (infectious-nonself model) Janeway APCs细胞具有它们自己的细胞具有它们自己的SNS识别形式识别形式 APCs由损伤的细胞提供的危险信号所激活由损伤的细胞提供的危险信号所激活 危险模式（危险模式（ The Danger model）Matzinger MedawarBurnetMatzingerStranger modelDanger model Heat-shock protein (HSP) Uric a

19、cid HMGB-1 Genomic ds DNADiscriminating between viable cells, necrosis and apoptosisThe sterile inflammatory response is thought to underlie the pathogenesis of several acute and chronic diseases in which cell death has occurred ( ischaemia-reperfusion injury and chronic lung diseases适应性免疫识别和活化适应性免疫

20、识别和活化受体特点受体特点固有免疫固有免疫适应性免疫适应性免疫The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987for his discovery of the genetic principle for generation of antibody diversity Susumu Tonegawa 利根川进利根川进 1939 这种抗体基因不是作为完整的基因，这种抗体基因不是作为完整的基因，而是作为片段散布在染色体上遗传而是作为片段散布在染色体上遗传给下一代的。利用顺序组合的原理，给下一代的。利用顺序组合的原理，这些有限的抗体基因片段通过种种这些有限

21、的抗体基因片段通过种种组合，形成数量巨大的新的抗体基组合，形成数量巨大的新的抗体基因。这就是他发现的因。这就是他发现的“抗体多样性生抗体多样性生成的遗传规律成的遗传规律”理论的核心内容理论的核心内容 T细胞的活化需要抗原提呈细胞细胞的活化需要抗原提呈细胞T-cell recognition of antigens is MHC restrictedMHC molecules on the cell surface display peptide fragments of antigensThe expression of MHC molecules differs between tissue

22、s专职性专职性APC概念：组成性表达MHCII类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能。q 树突状细胞（Dendritic cells, DCs）q 单核/巨噬细胞q B淋巴细胞 Functions of different APCsLangerhans cells（LCs）：Paul Langerhans， late 1800s Dendritic cells (DCs): Ralph Steinman, 1973DCsDCs的发现的发现u Steinman, R.M. & Cohn, Z.A. Identification of a

23、novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution. J. Exp. Med. (1973).Key paper describing DCsu Steinman, R.M et al. Dendritic cells are the principal stimulators of the primary mixed leukocyte reaction in mice. J. Exp. Med. (1983).Key paper sho

24、wing DCs are the primary stimulatory population1943-2011Ralph M. SteinmanRalph M. Steinman教授同时创建了基于教授同时创建了基于DCDC细胞的肿瘤疫苗，细胞的肿瘤疫苗，使自己晚期胰腺癌生存期由平均生存使自己晚期胰腺癌生存期由平均生存6 6个月延至个月延至6 6年，该产品年，该产品已获美国已获美国FDAFDA批准上市。批准上市。治疗型疫苗开创未来治疗型疫苗开创未来Steinman et al, Nature, 2007DC在免疫器官在免疫器官T细胞区的定位细胞区的定位根据分化成熟状态的分类，根据分化成熟状态的

25、分类，DC可分为可分为q 非成熟非成熟DC位于多种实体器官和非淋巴组织上皮具有极强的抗原摄取、加工和处理能力，但抗原提呈和启动T细胞免疫应答能力较弱q 成熟成熟DC抗原提呈能力增强，从外周迁入次级淋巴器官，启动T细胞免疫应答DC的成熟是启动T细胞免疫的调控点成熟的表型标志是: MHCII, CD80,CD86,CD40Role of DCs in antigen capture and presentationThe stages of T cell response抗原识别抗原识别T细胞活化、增殖和细胞活化、增殖和分化分化效应效应阶段阶段The stages of B cell respon

26、se淋巴细胞活化的双信号假说淋巴细胞活化的双信号假说Two signals are required for lymphocyte activation适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型 T cells orchestrate cell-mediated immunity and regulate B-cell responses to most antigens Antibodies protect against extracellular pathogens and their toxic productsT cells play a central role in immune

27、systemCD8+ CTLCD8+ T cell: peptide+MHC class ICD4+ T cell: peptide + MHC class IITh1 cellsTh2 cellsTh17 cellsTfh cellsTreg cellsT细胞亚群及其主要功能细胞亚群及其主要功能CTL 诱导靶细胞的凋亡诱导靶细胞的凋亡Ig类型转化类型转化抗原和抗原和Th细胞活化细胞活化B细胞细胞浆细胞分泌抗体浆细胞分泌抗体中和作用中和作用调理作用调理作用补体活化作用补体活化作用免疫与健康和疾病免疫与健康和疾病q 免疫保护q 造成自身机体损伤 (超敏反应 hypersensitivity)免疫

28、应答是一把双刃剑免疫应答是一把双刃剑The B7-CD28 families of costimulators and inhibitory receptorsr Infectionr Cancerr Autoimmunityr AllergyImmunology in the 21st century: Defeatingv免疫缺陷免疫缺陷Primary immunodeficiency diseases are caused by inherited gene defectsSecondary immunodeficiencies are major predisposing causes

29、 of infection and deathv 感染和免疫感染和免疫Mechanisms used by viruses of the herpes and pox families tosubvert the host immune system Immune responses can contribute directly to pathogenesis Regulatory T cells can affect the outcome of infectious disease Immunosuppression or inappropriate immune responses c

30、an contribute to persistent diseaseBalance between pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms may decide the outcome of viral infectionv 肿瘤免疫肿瘤免疫Stimulatory and Inhibitory Factors in the Cancer-Immunity Cycle第二代抗体之一：抗肿瘤单克隆抗体第二代抗体之一：抗肿瘤单克隆抗体(CTLA-4 mAb)第二代抗体之二：抗肿瘤单克隆抗体第二代抗体之二：抗肿瘤单克隆抗体(PD-1/PD-

31、L1 mAb)Anti-PD-1 mAbAnti-PD-L1 mAbExamples of tumor antigens that have been targeted by monoclonal antibodies in therapeutic trials免疫耐受免疫耐受 Immunological tolerance概念：概念：在抗原刺激下，抗原特异性在抗原刺激下，抗原特异性T细胞与细胞与B细细胞不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及胞不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及/或特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的或特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象现象能诱导机体产生免疫耐受的抗原

32、称为能诱导机体产生免疫耐受的抗原称为耐受原耐受原 免疫应答和免疫耐受的平衡保持了免疫系统的自身稳定免疫应答和免疫耐受的平衡保持了免疫系统的自身稳定Fates of lymphocytes after encounter with antigensCentral and peripheral tolerance to self antigens中枢耐受中枢耐受外周耐受外周耐受1 1免疫耐受的建立免疫耐受的建立生理性免疫耐受 对自身组织抗原和外界无 害抗原不应答病理性免疫耐受 导致慢性感染、肿瘤人为诱导免疫耐受 器官移植二二. . 打破免疫耐受打破免疫耐受 打破生理性耐受 自身免疫病、过敏性疾病打破病原体、肿瘤耐受 控制感染性疾病、肿瘤 v 过敏性疾病过敏性疾病v 发生过程发生过程致敏阶段致敏阶段激发阶段激发阶段效应阶段效应阶段围绕着围绕着型超敏反型超敏反应发生的中心是应发生的中心是变变应原刺激机体产生应原刺激机体产生特异性特异性IgE抗体抗体 v 自身免疫性疾病自身免疫性疾病机体免疫系统对自身细胞或成分所发生的免疫应答免疫应答持续存在，造成细胞破坏或组织损伤q 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease)人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。q 自身免疫自身免疫 (Autoimmunity