肾上腺皮质激素类药

1、肾上腺皮质激素类药肾上腺皮质激素类药 皮质激素是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。 糖皮质激素糖皮质激素 盐皮质激素盐皮质激素 性激素性激素网状带网状带性激素性激素球状带球状带盐皮质素盐皮质素束状带束状带糖皮质素糖皮质素球状带球状带束状带束状带网状带网状带髓质髓质皮皮 质质 束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 代表药：可的松、氢化可的松代表药：可的松、氢化可的松 作用：影响物质代谢过程作用：影响物质代谢过程 受受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节调节, , 球状

2、带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素 代表药：醛固酮代表药：醛固酮 作用：水盐代谢作用：水盐代谢 受肾素受肾素- -血管紧张素血管紧张素(Renine-Angiotensin)(Renine-Angiotensin)调节调节 网状带：性激素网状带：性激素 球状带球状带束状带束状带CortisonHistory 1855 1855，Thomas AddisonThomas Addison报道报道 AddisonAddisons s病病 1927 1927，肾上腺功能的重要性（，肾上腺功能的重要性（RogoffRogoff和和StewartStewart用肾上腺匀用肾上腺匀浆提取物浆提取物 切除肾上腺

3、的狗，切除肾上腺的狗，i.v. i.v. 存活，后来人们从存活，后来人们从提取物中分离出来提取物中分离出来 47 47 种化合物，其中就包括内源性糖皮质种化合物，其中就包括内源性糖皮质激素氢化可的松和可的松）激素氢化可的松和可的松） 19481948，cortison用用于临床于临床 1950 1950，ACTHACTH用于临床用于临床 人工合成人工合成（1 1）19581958年发现稳定性更好、强抗炎活性和更低钠潴留的地年发现稳定性更好、强抗炎活性和更低钠潴留的地塞米松（塞米松（DexamethasoneDexamethasone），在此基础上通过甾体母环上引），在此基础上通过甾体母环上引入

4、甲基、卤素等结构入甲基、卤素等结构 倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药倍他米松、倍氯米松、氟轻松等药物物 （2 2）一般采用薯蓣皂苷（山药、穿山龙等提取出的萜类化合）一般采用薯蓣皂苷（山药、穿山龙等提取出的萜类化合物的糖苷物的糖苷 ）苷元作为合成的起始物）苷元作为合成的起始物来自动物脏器的匀浆提取物来自动物脏器的匀浆提取物糖皮质激素糖皮质激素 （GlucocorticosteroidsGlucocorticosteroids，GC)GC)构效关系构效关系皮质激素的基本结构为类固醇皮质激素的基本结构为类固醇(甾甾体，体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组由三个六元环与一个五元环组成，分

5、别称为成，分别称为A、B、C、D环。环。 活性基团：活性基团：C3酮基、酮基、C45双键、双键、C20羰基。羰基。糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松可的松(cortisone)、氢化可的松、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，有羟基，C11有氧或羟有氧或羟* * C1C12 2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，（泼尼松，prednisone; prednisone; 泼尼松龙，泼尼松龙，prednisolone)prednisolone)；* * C9C9引入氟，引入氟，C16C16甲基或

6、羟基，使糖代谢及抗炎作用更甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);dexamathasone);【体内过程】【体内过程】吸收：吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用作用.分布：分布：90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球与皮质激素转运球蛋白结合），蛋白结合），10%为游离型；为游离型； 肝、肾疾病时，游离型肝、肾疾病时，游离型GC增加。增加。Why?代谢：代谢：肝脏内还原代谢（肝脏内还原代谢（A环环C4-5双键）双键）; 肝功不良肝功不良时该代

7、谢作用减慢。时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?问题：肝功能不全时应使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？泼尼松泼尼松可的松可的松在肝脏转化为在肝脏转化为氢化可的松氢化可的松泼尼松龙泼尼松龙生物生物效应效应排泄：排泄：90%以上在以上在48小时内出现于尿中，尿中小时内出现于尿中，尿中其代谢产物；其代谢产物； 17-羟皮质素、羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。垂体功能。 根据作用时间长短根据作用时间长短GC分为：分为： 短效短效36h： 地塞米松地塞米松 作用作用 生理剂量影响正常代谢，

8、维持机生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；体自身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。疫抑制等药理作用。生理效应生理效应1. 糖代谢：糖代谢：肝糖元肝糖元、肌糖原、肌糖原、血糖、血糖 促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病2. 蛋白质代谢：蛋白质代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓 慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3. 脂肪代谢：脂肪代谢：促进

9、分解，抑制合成促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖（胰岛素分泌（胰岛素分泌 促进脂肪堆积促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感）四肢不敏感、面背部敏感）4. 水盐代谢：水盐代谢：弱；弱； (1)保钠排钾保钠排钾高血压、水肿高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松骨质疏松5. 循环系统：循环系统： 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压提高血管张力、维持血压6. 应激反应应激反应 各种刺激各种刺激ACTH和和GC 各种生理效应各种生理效应药理作用药理作用超生理剂量时超生理剂量时1. 抗

10、炎作用：抗炎作用： 抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应：抗炎症各个阶段的反应： 早期：红肿热痛早期：红肿热痛 晚期：肉芽组织，疤痕晚期：肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。伤口愈合障碍。抗炎作用机制：抗炎作用机制： 抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。释放。

11、（1）抑制炎性介质的产生与释放：）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素诱导脂皮素1的生成的生成抑制抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成生成 抗炎；抗炎； 诱导诱导ACE (angiotensin converting enzyme) 促进缓促进缓激肽降解激肽降解 血管扩张与疼痛血管扩张与疼痛 抗炎；抗炎； 粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附 向炎症部位的游走与渗出向炎症部位的游走与渗出（）调节细胞因子的产生：（）调节细胞因子的产生： 致炎因子：白细胞介素致炎因子：白细胞介素(interleukin, IL)-1-

12、6、11-13, 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；等；抑制致炎因子的基因转录； 抗炎因子：抗炎因子：IL-10和和IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂; 促进抗炎促进抗炎因子的表达。因子的表达。（）抑制（）抑制NOS的活性：的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。等。2. 免疫抑制作用免疫抑制作用 巨嗜细胞的吞噬和处理巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别，淋巴细胞的识别 、淋巴母细胞的增殖淋巴母细胞的增殖 ； 加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解

13、体血中淋巴血中淋巴球球；人淋巴细胞移行至组织；人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球血中淋巴球； 治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；性疾病的症状； 大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少； 消除免疫反应所致的炎症反应。消除免疫反应所致的炎症反应。3. 抗毒作用：抗毒作用： 提高机体对细菌内毒素的耐受力。提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘

14、脑体温调节中枢的反应性。）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4. 抗休克：抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：果，也与以下因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressant factor，MDF）的形成。）的形成。5. 血液、造血系统：血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能刺激骨髓造血机能 * * 增高：红

15、细胞、血红蛋白、中性粒细胞增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞( (功能低下）功能低下） * * 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6. 中枢神经：中枢神经： 兴奋性提高，兴奋性提高， 可诱发精神失常。可诱发精神失常。 * *精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用7. 其他作用：其他作用： 增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。食欲，促进消化。 * *大剂量诱发或加重溃疡。大剂量诱发或加重溃疡。 作用机制作用机制 与与GCsGCs受体（受体（GCRGCR）结合后发挥作用）结合后发挥作用 激素结合区：与激素结

16、合区：与GCsGCs特异结合特异结合 DNADNA结合区：与特异结合区：与特异DNADNA相互作用相互作用 Tau 1Tau 1区区/ /功能区：影响转录性基因活化、介导激功能区：影响转录性基因活化、介导激素素- -受体进入核内受体进入核内（1 1）GCRGCR的活化：的活化： GCRGCR广泛存在于许多组织的广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90HSP90、HSP70HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。GCGCGC-R GC-R 结合结合HSP90HSP90等蛋白脱离等蛋白脱离GCGCG

17、C-R GC-R 复合物（活化的复合物（活化的GC-RGC-R）与特异性与特异性DNADNA位点（位点（promoter)promoter)结合结合进入细胞核内进入细胞核内基因转录增加或减少基因转录增加或减少mRNAmRNA水平改变水平改变改变相关蛋白的水平改变相关蛋白的水平生物学效应生物学效应mRNAmRNAAltered cellular functionproteiprotein nproteiprotein n调节作用方式：调节作用方式： 直接调节功能蛋白表达：直接调节功能蛋白表达： 如脂皮素如脂皮素-1-1，细胞因子，细胞因子，NONO、环氧酶、环氧酶-2-2 允许作用：允许作用：

18、除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，用。如儿茶酚，ATAT 快速作用：快速作用： 如如GCSGCS对对ACTHACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。秒或数分钟时间。 1. 替代疗法替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和能不全症（肾上腺危象和Addisons病）病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。术后。临床应用临床应用2. 严重感染严重感染 *原则上用于严重感染伴有败血症者，

19、目的为消原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：必须指出： GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；伍用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；易扩散； 防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。3. 自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体自身免疫性疾病、过敏

20、性疾病、异体器官移植排斥反应。器官移植排斥反应。 风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状状梭形肿胀梭形肿胀天鹅颈样畸形天鹅颈样畸形尺侧偏斜尺侧偏斜类风湿性关节炎：类风湿性关节炎：机体免疫功能异常机体免疫功能异常滑膜炎滑膜炎 关节炎关节炎系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮：Nephrotic syndromeNephrotic syndrome尿蛋白以上；血浆白蛋白尿蛋白以上；血浆白蛋白30g/L30g/L； 水肿；高血脂。水肿；高血脂。4. 抗休克：抗休克： 辅助

21、治疗。辅助治疗。 感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。5. 血液病：血液病： 急性淋巴细胞性白血病，再障，粒急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。细胞减少，血小板减少症等。6. 局部应用：局部应用： 皮肤，眼皮肤，眼, 呼吸道。呼吸道。不良反应不良反应1. 长期大量应用引起：长期大量应用引起：(1) 类肾上腺皮质功能亢进类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，综合征（柯兴征，cushing syndrome）脂质代谢紊乱：脂质代谢紊乱： 向心性肥胖、满月脸、

22、水牛背、向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。 2 2）蛋白质代谢紊乱：）蛋白质代谢紊乱： 皮肤变薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的皮肤变薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及红色。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。无力。骨质疏松，病理性骨折。(2) 诱发或加重感染诱发或加重感染(3) 诱发或加重溃疡、穿孔诱发或加重溃疡、穿孔(4) 高血压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化(5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈

23、合慢，骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎发育障碍，致畸胎(6) 精神失常精神失常2. 停药反应停药反应(1) 医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用长期应用GCs 下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质系统肾上腺皮质系统抑制抑制ACTH 分泌分泌 肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能； 此时停药：外源性减少、内源性不足此时停药：外源性减少、内源性不足医源医源性肾上腺皮质功能不全性肾上腺皮质功能不全 注意：不要突然停药，尽量降低每日维持注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的给予足量的GCGC。(2)反跳现象及停药症状反跳现象及停药症状 反跳现象：反跳现象：长期用药因减量太快或是长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。的