新型抗癌药卡培他滨的生产工艺

1、新型抗癌药卡培他滨的生产工艺关于卡培他滨的合成方法文献专利报道较多，综述文献上的合成方法，根据起始原料的不同主要有如下五类基本的合成路线，现分别简述如下：1、以D孩糖为起始原料主要有两条合成路线，如图1和图2所示。以D一核糖为起始原料，主要是经过异丙亚甲基化、碘代、催化加氢、脱保护基、乙酰化、缩合、酯化、水解等8步反应制得卡培他滨。1Nt*rCHjsGOhO4A非仏XOhInh11JT©%l>F75%b严Ilid4图1以D一核糖为起始原料合成卡培他滨（方法一）(FbOhMelT3*图2以D一核糖为起始原料合成卡培他滨（方法二）2、以1,2,3-0三乙酰基一5一脱氧-D-肤喃核糖

2、为起始原料合成路线如图3所示。1,2,3-0三乙酰基一D一核糖和三甲基硅保护的5-氟胞嘧啶在无水四氯化锡作用下缩合得到2',3'一二一O一乙酰-5'一脱氧一5一氟胞苷，再与氯甲酸正戊酯反应得到2',3'一二一O一乙酰-5'一脱氧一5一氟一4-（戊氧基）羰基胞嘧啶核苷，最后再水解脱乙酰基得到卡培他滨。图3以1,2,3-0-三乙酰基-5-脱氧一呋喃核糖为起始原料合成卡培他滨3、以S一脱氧-5氟胞苷为起始原料主要有如下两条合成路线如图4和图5所示。主要是5'一脱氧-5-氟-胞苷经羟基保护、N4上的酯化、水解脱保护等三步反应得到卡培他滨。HOOH

3、M出丄JAcOOAcPyr,CHNHCOOCsHrClCOOCsHnN“陶on.0"I,俺noohNHCOOCJii,以"脱崔-生飆胞昔为起始原料合戚眉培他滨（方法一】NHaXjforNNHaXjforNPyr,»CICOOC0门忖八10KHOOHCsHnOOCO0COOC5Hn以齐脱氧5氟-胞昔为起始原料會成卡培他滨（方法二）合成路线如图6所示，氟铁龙经酞化得2',3'二一0一乙酰基一5'一脱氧一5'一氟尿苷，再与三氯氧磷和氨水等反应得2',3'二一0一乙酰基一5'一脱氧一5一氟胞苷，再与氯甲酸正戊酯反应得

4、2',3'一二一0一乙酞基一5'一脱氧-5-氟一4一（戊氧基）碳基胞嘧啶核苷，然后用甲醇钠/甲醇或氢氧化钠/水/甲醇体系脱保护基制得卡培他滨。图6以氟铁龙为起始原料合成卡培他滨5以肌苷为原料合成路线如图7所示，首先肌苷与三苯基磷碘化物反应得5-碘代一5一脱氧肌苷，然后再经催化加氢制得5一脱氧肌苷，接着再与醋酸酯反应制得2,3二一O一乙酰基-5-脱氧肌苷，接着在醋酸酯和醋酸混合溶剂中，在强酸性阳离子树脂作用下断键脱糖昔得到1,2,3一三一0乙酰基一D一核糖，再经缩合、酰化、酯水解等反应最终得到卡培他滨。HNO(CH；kCH3gg如出严fF砒OHn图7以肌苷为起始原料合成卡

5、培他滨相比较而言，路线1和5反应路线较长，收率低，且中间产物大多为油状物，不易提纯，不适合工业放大;路线3和4所用原料均为半成品，价格昂贵，生产成本颇高，且路线3部分中间体需柱层析提纯，难以工业化，路线4反应中用到三氯氧磷、光气和氨水等剧毒物质，对环境污染大;路线2合成路线较短，总收率高，相较而言原料廉价易得，生产成本并不算高，但是由于该工艺中以重金属化合物四氯化锡为催化剂，且要求是新鲜蒸馏过的，往往容易导致最终产物重金属超标的问题，对环境污染较大。在现有合成技术中，卡培他滨原料都存在工业化生产规模较小，环境污染，成本高，纯度低，含有杂质数量较多的缺点（其中美国FDA标准是含有9个已知结构杂质和未知杂质，其杂质总含量为1.5%。因此，针对以上问题，为克服现有合成工艺中的不足，开发一条既经济、又安全的制备高纯度卡培他滨的工业化生产工艺，减