随机对照试验和随机化方法

1、12 观察性研究 -不施加任何干预-调查设计以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。 实验性研究-人为给予干预措施-实验设计实验室研究：以动物或标本为研究对象，实验条件可以严格控制临床试验：以人为研究对象，试验条件较难控制，必须经过周密设计以控制误差和偏倚 社区干预实验 临床疗效实验：临床试验3 最终对象是人 人的个体变异大，一致性差 先要进行动物实验，不允许直接在人体进行试验如何控制好误差? 4 随机误差random error：由于一系列实验或观察条件的随机波动造成的实测值与真实值之间的差异随机的，呈现一定的规律性同一个人同一时间多次测定同一对象的血压 系统误差，偏倚bias非实

2、验因素造成的实测值与真实值之差呈现一定的方向性选择性偏倚：研究的初始阶段或研究对象引入阶段测量偏倚：正式研究的全过程中5 实验设计三要素实验设计三要素 受试对象subject 处理因素treatment 实验效应effect受试对象实验效应处理因素6 受试对象：根据研究目的确定的研究总体，同质性；严格界定、对处理因素敏感、反应稳定 处理因素：欲施加或观察的、能引起受试对象直接或间接效应的因素 分清处理因素和非处理(混杂)因素 保持处理因素恒定不变，标准化 实验效应：处理因素作用与对象的反应和结局 主观和客观 有效 精确 灵敏和特异 稳定7 实验设计三原则实验设计三原则 随机 randomiza

3、tion 对照 control 重复 replication8 例: 云雾法治疗青少年假性近视100名小学生, 配150度的老化镜, 课间戴上远眺20-25分钟，视力恢复 ？9 是比较的基础,说明假设是否正确： 有人研究假药镇痛的效果达60%-70% 个体差异和影响因素不同 白细胞计数在一天中的波动5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：有效率8%-85%病例选择：病情发展程度、好转标准 疾病的自愈倾向 感冒、哮喘等10对照的意义:控制实验过程中非研究因素的影响和偏倚,消除和减少实验误差：100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况服用感冒药A结论：该药能有效

4、治疗感冒，改善鼻塞流涕状况11 按对照形式:组间平行对照配对对照 对照内容空白对照标准对照阳性对照等12 空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异 安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ） 标准对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法（标准治疗） 实验对照：对照组仅施加与处理因素有关的实验因素，试验组在施加实验因素的同时给予处理 其它：自身对照(前后：时间问题)；历史对照、文献对照（缺乏可比性：病人来源和试验条件）13 Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。 含义含义 样本是随机

5、抽取，总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，使样本具有较好的代表性，使其误差大小可以估计（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体） 受试对象被随机分配，各处理组间均衡 受试对象有同等的机会进行分组，接受不同的试验顺序/处理。14 随机化的目的： 随机化是统计分析的基础 通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，控制试验误差 避免主观安排带来的偏性；15 随机随机随便随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论

6、和统计学原理，使统计组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效学检验结果无效16200名感冒患者服用药物A1W后体温下降，症状缓解不服用药物A1W后体温下降，症状缓解 随 机服药组100人不服药组100人治疗前症状差别无统计学意义治疗1天时体温差别有统计学意义1天后体温降至正常3天后体温降至正常分析分析：设计设计：结论结论：17 随机化分组抽签随机数字 产生随机数手工方法利用随机数字表统计软件利用数学方法在计算机中随机生成-伪随机数18 排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组19 区组（block）：由若干特征相似的试验对象组成 区组随机：每个区组内的处理顺序要随机 受试对象按区组因

7、素排序、编号：动物体重由轻到重，时间由前到后20 同一区组（block）中各组病人数相等 区组大小（长度）是处理数的倍数 区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂21n以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组22 分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组分布尽可能相同（均衡） 基本思想：对各层分别制作随机安排表 一般用于各层样本量比较大 分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等23 分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难 分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪

8、一层，然后根据该层的随机表安排。24 重复：在相同的试验条件下进行试验全程的重复样本含量的大小重复次数的多少 目的：减少非处理因素的影响25 受试对象的重复：要有足够的样本含量（sample size） 样本含量的估计第一类错误概率的大小第二类错误概率 或检验效能1-处理组间的差别总体标准差 ，常用s估计26 盲法的必要性 病人：心理、配合程度、病情影响 治疗医师：处置态度和暗示 反应评定者：客观评价 偏 性 一个辐照食品的试验 27 减少偏性 客观评价不良事件：安慰剂组的病人也会报告不良事件 关于减少偏性 设计阶段： 随机化-评价：均衡性 实施阶段 盲法 实验条件的统一 28 双盲病人临床观

9、察者和评定者 三盲病人临床观察者和评定者统计分析师291安慰剂的制备： 要求：安慰剂除不含有效成分外，在各方面与所用试验药物一致（颜色、味道、大小、形状），至少保证病人和医生无法区别。一般片剂、胶囊易做，液体制剂较难 制备：资格单位，需要经过检验安慰剂使用的一些问题：伦理问题2编制随机数字表：第三方统计师3根据随机数字表进行药物编码和包装：不参加实验的第三方304. 随机数字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（协作员）保存 5.病人筛选：筛选号，进行筛选评价6.符合方案的病人进入随机化，按顺序 分配随机号，发给相应药物7. 开始临床观察 8. 临床观察完成 9. 数据整理和分析3110. 双盲试验的揭盲 打开随机数字表信封 输入随机数字并完成分