临界湿度测定论文22

1、湿度对头孢克肟及头孢拉定稳定性影响的研究 湖南紫光古汉南岳制药有限公司岳阳基地 杨鑫培 徐云 朱长富摘 要：对头孢菌素类抗生素进行吸湿性研究，测定药物的临界相对湿度。将试药置于具有不同相对湿度干燥器内， 测定不同时间的吸湿率从而得出结论，最终测得头孢拉定、头孢克肟的吸湿平衡时间为72h，临界相对湿度均为30。头孢菌素抗生素的吸湿性研究为工业化生产控制合理的相对湿度环境提供科学依据。关键词：头孢；抗生素；吸湿性；稳定性药物的吸湿过程及吸湿程度可以用吸湿平衡曲线及临界相对湿度（critical relative humidity,CRH）表示。在相对干燥或较低相对湿度环境中，一些药物或辅料不吸湿或

2、很少吸湿。随着环境相对湿度的增大，吸湿量缓慢增加。当相对湿度到达某一定值时，药物的吸湿量急剧上升。吸湿量急剧上升时的相对湿度(RH)即为该药物的临界相对湿度。药物的临界相对湿度越大，则表明该药物不容易吸湿，相反则容易吸湿。将药物贮存在该药物的临界相对湿度以下环境，能够延长药物吸湿平衡到达的时间。头孢菌素类抗生素曾译为先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。具有抗菌谱抗菌广、作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少见等优点1，临床上应用广泛，常用的主要有30余种。由于此类抗生素对水、热的不稳定，多种头孢菌素具有引湿性，吸湿后会引起结块、流动性

3、下降、潮解、晶型改变等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性等内在品质。各种头孢菌素均为头孢烷酸的衍生物，头孢烷酸含有不稳定的-内酰胺环，在有水分子存在的条件下易被水解，碱、酸和温度升高均能促进水解。口服用头孢菌素类是一些化学稳定性稍高而且能耐受胃酸的品种，如头孢拉定、头孢克肟等多制成片剂、胶囊或颗粒剂。 据文献报道，许多抗生素在干燥状态下稳定，但受潮后就会分解2。虽然2010年版中国药典二部收载的头孢克肟、头孢拉定性状中均无引湿性描述。但水分、含量是影响稳定性的重要因素，因此，除了要控制原料的水分范围外，还要求制剂生产过程中合理控制生产环境的相对湿度，应不超过临界相对湿度，以保证

4、产品质量和稳定性。现以这两种头孢菌素原料为例进行吸湿性研究, 测定其吸湿平衡时间、临界相对湿度及不同相对湿度下达吸湿平衡后原料的水分及含量变化趋势，作为对生产环境的相对湿度控制的依据。一、 仪器与试药1.1 仪器：BS21OS电子天平（德国赛多利斯股份公司）、LC-10AVP高效液相色谱仪（日本岛津）、KF-IB水分测定仪（上海化工研究院仪表厂）、温湿度计、称量瓶、干燥器等1.2 试药：头孢拉定（浙江浙邦制药有限公司，批号：1201021，含量：97.7%，水分：4.0%）、头孢克肟（浙江普洛得邦制药有限公司，批号：AP004-1204-2037，含量：98. 9%，水分10.5%）。二、 方

5、法2.1 吸湿平衡时间的测定：取底部盛有硫酸溶液或盐过饱和溶液的玻璃干燥器，干燥器内置称量瓶，在恒温下放置48h使称量瓶至恒湿（消除称量瓶吸湿增重的影响）。取样品约2g，置称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，按要求置25恒温条件下（在试验进行前先使用空调将室温保持在25）保存，平行操作三份，在不同时间分别称重，计算在不同时间的吸湿率。计算公式：吸湿率=（吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量）/吸湿前药粉重量×100%。表一 不同浓度硫酸和盐的饱和溶液与相对湿度的对应表(25)345溶 液CH3COOK54%H2SO448%H2SO444%H2SO4NaBrNaClKClKNO3

6、对应相对湿度（%）2229.5540.5248.5257.775.2884.2692.482.2 临界相对湿度的测定每种试药取样8份，每份约2g，置于不同干燥器内达恒重并编号的称量瓶内，精密称定，打开称量瓶盖，分别放入不同湿度的干燥器内，置25恒温条件下（在试验进行前先使用空调将室温保持在25）保存，至吸湿平衡，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算样品的吸湿率。为保证测定数据的准确性，称样平行操作3次取数据的均值进行计算。以吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标，绘制吸湿平衡曲线图。三、 试验结果及其分析3.1 吸湿平衡时间的确定：两种原料在不同相对湿度下于不同时间测得的吸湿率，见表二。 试药湿度%吸湿

7、率%时间2229.5540.5248.5257.775.2884.2692.48头孢拉定24h0.34100.35560.46000.51000.72001.02001.05421.168548h0.84370.87421.10661.21001.39001.58971.86002.095072h1.39661.48672.38003.66003.76004.13004.76005.220096h1.40561.48692.38563.67223.76894.13954.76885.3102120h1.41251.48702.24003.71003.78004.15004.81005.3400

8、头孢克肟24h0.13260.14660.36000.47000.92001.04001.28001.410048h0.19960.22390.41001.52001.03001.46001.52001.580072h0.95360.97601.56131.79001.86002.25002.41002.590096h0.95660.97961.58941.80111.89002.28002.45002.6100120h0.95960.9828 1.2052 1.8100 1.9000 2.3500 2.5100 2.6800 表二 两种原料不同时间测定的吸湿率（%）从表二可以看出头孢克肟及头

9、孢拉定在72h以后吸湿率不再明显增大，两种头孢菌素原料的吸湿平衡时间为72h。3.2 临界相对湿度：采用上述两种头孢菌素原料120h的吸湿率(表二)，分别绘制吸湿平衡曲线图 (图一)，在吸湿平衡曲线平缓和陡增部分分别做切线，两切线交点对应的湿度即为临界相对湿度。从图一可以看出头孢拉定的临界相对湿度为27%，头孢克肟的临界相对湿度为36%。在CRH以上药粉吸湿性明显增加。表三 120h后两种原料水分及含量对照试药项目实验前相对湿度%2229.5540.5248.5257.775.2884.2692.48头孢拉定水分4.04.04.35.25.36.16.37.67.6含量97.79796.899

10、6.8795.8695.693.5193.4193.32头孢克肟水分10.510.710.810.5111212.612.912.7含量98.987.9487.3985.7985.3984.5184.3884.3383.25四、 结论实验数据显示，头孢拉定的临界相对湿度为27%，头孢克肟的临界相对湿度为36%。这两种头孢菌素原料的吸湿平衡时间是72h，但是在24h内已经有一定的吸湿量，尤其是在湿度达到临界相对湿度以上时，其吸湿量显著上升。由于头孢菌素原料吸湿后，一方面会引起水解，其含量则会随水分的增多而降低，另一方面原料水分增多可能会导致制剂水分超标。所以，在制剂生产过程中，应要求头孢菌素原料在环境中的裸露时间尽可能地短，且生产环境的相对湿度应控制在临界相对湿度以下，同时尽量缩短产品的生产周期。参考文献：1. 国家药典委员会. 中华人民共和国药典临床用药须知 (化学药和生物制品卷). 北京: 北京工业出版社.2. 常艳芬, 曲玲媛, 李丽娜. 注射用无菌粉针质量因素探讨.辽宁医药, 2003 18(2): 41-44.3. 陆彬. 固体制剂吸湿性研究进展. 中国药师, 2007, 10(5): 445- 451.4. 裘雪友，孙定人，喻维新.药师手册. 北京: 人民军医出版社, 1992: 1591.5. Stokes, R.H. and Robinson, R.