合理使用抗菌药物-南通第三人民医院

1、合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物韩旭东韩旭东南通市第三人民医院南通市第三人民医院 重症医学科重症医学科目录目录WHO合理用药定义合理用药定义 合理用药要求患者接受的药物合理用药要求患者接受的药物适合他们的临适合他们的临床需要床需要、药物的、药物的剂量剂量符合他们个体需要、符合他们个体需要、疗疗程程足够、足够、药价药价对患者及其社区最为低廉。对患者及其社区最为低廉。 最小有效剂量最小有效剂量最短必需疗程最短必需疗程合理处方必须符合下列标准合理处方必须符合下列标准 (1)(1)适当的适应证：处方药物的决定完全符合医学原适当的适应证：处方药物的决定完全符合医学原理理, ,且该药物治疗是安全有效的；且

2、该药物治疗是安全有效的； (2)(2)适当的药物：药物的选择是基于有效性、安全性适当的药物：药物的选择是基于有效性、安全性、经济性考虑；、经济性考虑； (3)(3)适当的患者：患者无用药禁忌证、发生不良反应适当的患者：患者无用药禁忌证、发生不良反应的可能性最小、患者能接受该药；的可能性最小、患者能接受该药； (4)(4)适当的信息：给患者提供与其疾病和药物相关的适当的信息：给患者提供与其疾病和药物相关的、准确、重要和清楚的信息；、准确、重要和清楚的信息； (5)(5)适当的观察：应该恰当地观察预料中的意外和药适当的观察：应该恰当地观察预料中的意外和药物作用。物作用。抗菌药物合理使用抗菌药物合理

3、使用 有指针有指针 安全安全 有效有效有效控制感染，达到最佳疗效有效控制感染，达到最佳疗效预防和减少抗菌药物毒副反应预防和减少抗菌药物毒副反应剂量和疗程合理，防止耐药株产剂量和疗程合理，防止耐药株产生生避免菌群失调避免菌群失调给药方式合理给药方式合理工欲善其事，必先利其器工欲善其事，必先利其器 常用抗菌药物常用抗菌药物-特点特点常用抗菌药物常用抗菌药物 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 氨基糖苷类氨基糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 大环内酯类大环内酯类 其他其他常用抗菌药物特点常用抗菌药物特点- 繁殖期杀菌剂 水溶性好，组织分布广 毒低 对敏感菌感染疗效肯定 价廉 诱

4、导耐药低青霉素类临床常用药物 天然青霉素：高效，主要针对球菌。 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林 氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林，胆汁排泄率高，脑脊液浓度能达治疗浓度 对铜绿假单胞菌有效：美洛西林、哌拉西林、替卡西林，胆汁排泄率高，脑脊液浓度对铜绿无效头孢菌素特点 具有青霉素类优良属性 广谱，覆盖常见致病菌 耐酶、耐酸 过敏少、轻 缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差头孢菌素类 抗G+球菌 抗G-杆菌 酶稳定性第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（）第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）头

5、孢菌素类临床常用药物特点 一代：头孢唑林，耐酶、肾毒性低，不入脑。一代：头孢唑林，耐酶、肾毒性低，不入脑。 二代：头孢夫辛，低毒、耐酶，入脑但疗效不著二代：头孢夫辛，低毒、耐酶，入脑但疗效不著，头孢替安难入脑，头孢孟多有出血倾向。，头孢替安难入脑，头孢孟多有出血倾向。 三代：诱导酶产生三代：诱导酶产生 头孢哌酮：不耐酶，不入脑，肝胆排，抗绿脓头孢哌酮：不耐酶，不入脑，肝胆排，抗绿脓。 头孢他定头孢他定 ：抗绿脓，耐酶，入脑。：抗绿脓，耐酶，入脑。 头孢曲松：肝胆排，半衰长，入脑。头孢曲松：肝胆排，半衰长，入脑。 头孢噻肟：肠杆菌科最强，入脑。头孢噻肟：肠杆菌科最强，入脑。四代：对阳性菌作用加强

6、，对广谱内酰胺酶稳定。四代：对阳性菌作用加强，对广谱内酰胺酶稳定。其他内酰胺类 药效学特点头霉素类 头孢西丁 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌， 窄谱，胆汁排泄率高，耐酶碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱抗菌（对MRSA、不典型病原体 （泰能） 嗜麦芽窄食单胞菌效差）氨基糖苷类静止期杀菌剂静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 PAE PAE 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌4-8h4-8h不需作过敏试验不需作过敏试验不同程度的耳、肾毒性不同程度的耳、肾毒性不作为一线药物

7、使用不作为一线药物使用作为需氧革兰阴性杆菌严重感染的选用药物作为需氧革兰阴性杆菌严重感染的选用药物氨基糖甙类常用抗菌药物 异帕米星稳定性优于阿米卡星，对铜绿以外异帕米星稳定性优于阿米卡星，对铜绿以外的阴性菌作用更强。的阴性菌作用更强。 妥布霉素对铜绿的作用较强，但对钝化酶不妥布霉素对铜绿的作用较强，但对钝化酶不稳定。稳定。林可霉素类 抗抗G G，抗厌氧菌。，抗厌氧菌。 克林优于林可。克林优于林可。 抗菌作用强，用于金葡菌和厌氧菌感染：抗菌作用强，用于金葡菌和厌氧菌感染： * *血、骨、骨髓、关节中浓度高血、骨、骨髓、关节中浓度高 * *伪膜性肠炎发生率低伪膜性肠炎发生率低氟喹诺酮类 广谱：广谱

8、：G G为主，耐药菌，不典型病原体为主，耐药菌，不典型病原体 杀菌剂，抗生素后续作用杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)(PAE)长，半衰期长长，半衰期长 口服生物利用度较高，分布广口服生物利用度较高，分布广 胞内穿透力强胞内穿透力强 作用于作用于DNADNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用旋转酶，小儿，孕妇不宜应用 细菌耐药快，交叉耐药细菌耐药快，交叉耐药喹诺酮类常用抗菌药物 尽管近年上市不少新型喹诺酮类药物，但对尽管近年上市不少新型喹诺酮类药物，但对阴性菌的作用均未超过阴性菌的作用均未超过环丙沙星环丙沙星。对除艰难。对除艰难梭菌以为的厌氧菌有效梭菌以为的厌氧菌有效 耐药率已有显著升高，新型喹诺酮对肺

9、炎球耐药率已有显著升高，新型喹诺酮对肺炎球菌和厌氧菌的抗菌活性显著增加。菌和厌氧菌的抗菌活性显著增加。 对糖代谢紊乱和对糖代谢紊乱和QTQT延长者应慎用。延长者应慎用。 MPCMPC（防耐药变异浓度）理论研究表明：莫西（防耐药变异浓度）理论研究表明：莫西沙星优于其它，浓度依赖性杀菌剂。沙星优于其它，浓度依赖性杀菌剂。大环内酯类革兰阳性菌和常见社区感染病原体，青霉素过敏者革兰阳性菌和常见社区感染病原体，青霉素过敏者的替代用药的替代用药亚太区肺炎球菌的耐药率快速上升，可能导致临床亚太区肺炎球菌的耐药率快速上升，可能导致临床治疗失败治疗失败不典型病原体具有良好抗菌活性，半衰期长不典型病原体具有良好抗

10、菌活性，半衰期长组织内浓度高，体内活性超过体外组织内浓度高，体内活性超过体外不良反应少不良反应少常用抗MRSA药物特点 去甲万古霉素与万古霉素疗效相同，宜监测血药浓度。去甲万古霉素与万古霉素疗效相同，宜监测血药浓度。 替考拉宁对溶血性葡萄球菌无效，对其他阳性菌的疗效替考拉宁对溶血性葡萄球菌无效，对其他阳性菌的疗效与万古霉素相似。半衰期长，难以透过血脑屏障。与万古霉素相似。半衰期长，难以透过血脑屏障。 夫西地酸：对夫西地酸：对MRSAMRSA有良好抗菌活性，但对腐生葡萄球菌有良好抗菌活性，但对腐生葡萄球菌以及其他阳性菌作用差，易耐药。经胆汁排泄。以及其他阳性菌作用差，易耐药。经胆汁排泄。 利奈唑

11、胺：对利奈唑胺：对MRSAMRSA等阳性菌具有较强抗菌活性，长期使等阳性菌具有较强抗菌活性，长期使用可导致骨髓抑制。用可导致骨髓抑制。 达托霉素：限用于右心血流感染，分布容积小，体外对达托霉素：限用于右心血流感染，分布容积小，体外对链球菌有效，但体内无效，被肺表面活性物质灭活，不链球菌有效，但体内无效，被肺表面活性物质灭活，不用于肺部感染用于肺部感染 替加环素：抗菌谱广，半衰期长，除铜绿假单胞菌以为替加环素：抗菌谱广，半衰期长，除铜绿假单胞菌以为基本敏感，不入脑。基本敏感，不入脑。磷霉素 化学合成类药物，分子小化学合成类药物，分子小与其他抗生素协同作用与其他抗生素协同作用组织分布好：蛋白结合率

12、低，入组织分布好：蛋白结合率低，入CSFCSF 谱广，对常见致病菌具良好作用谱广，对常见致病菌具良好作用 毒性低毒性低 肝肾功能不全者安全使用肝肾功能不全者安全使用 价廉价廉磺胺药磺胺药 肺孢子虫感染的首选用药肺孢子虫感染的首选用药 用于敏感菌所致尿路感染，肠道感染用于敏感菌所致尿路感染，肠道感染 皮疹、黄疸和肝脏毒性皮疹、黄疸和肝脏毒性硝唑咪唑类硝唑咪唑类 对厌氧菌具有较强抗菌活性对厌氧菌具有较强抗菌活性 口服可用于治疗幽门螺杆菌口服可用于治疗幽门螺杆菌 艰难梭菌感染艰难梭菌感染重视病原学重视病原学病原学观念病原学观念用药之前用药之前留取标本留取标本如何选用抗菌药物如何选用抗菌药物- 病原学

13、考量病原学考量病情严重度病情严重度可能致病菌可能致病菌类型、部位类型、部位感染感染如何确定病原体如何确定病原体再评价再评价重视病原体检查 每种感染性疾病均有其特异性病原微生物。 病原的检测是确诊感染性疾病的主要依据。 准确的检测是确定治疗方案的基础。 标本取材不佳，检验结果几乎无意义. 区分致病菌和定植菌。 抗菌药物的临床疗效除了与体外药敏试验有关，还与体内药物动力学有关。 Patient ?Etiology ?Resistance ?标本采集的注意点 尽量在抗菌药物使用前采集。 准确从感染部位采集，避免污染。 注意采集时间。 标本足量。 采用合适的器具运送标本。临床标本的正确采集 （1）部位

14、准确：痰清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml （4）即采即送 提高病原菌分离阳性率提高病原菌分离阳性率 革兰阳性球菌革兰阳性球菌血平板血平板 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌伊红亚甲蓝伊红亚甲蓝 嗜血杆菌嗜血杆菌添加添加X X、V V因子因子 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌添加添加4%4%氯化钠氯化钠 厌氧菌厌氧菌硫乙醇酸钠硫乙醇酸钠 根据感染部位根据感染部位 根据感染的临床表现根据感染的临床表现 根据发生感染的时间根据发生感染的时间 根据当地细菌学资料根据当地细菌学资料判断可能致病菌判断可能致病菌-经验性用药的基础经验

15、性用药的基础判断可能致病菌判断可能致病菌-经验性用药的基础经验性用药的基础根据临床表现根据临床表现，判断可能的致病菌，判断可能的致病菌 迁徙性脓肿迁徙性脓肿金葡菌、消化链球菌、类杆菌金葡菌、消化链球菌、类杆菌 感染部位组织坏死，恶臭感染部位组织坏死，恶臭厌氧菌厌氧菌 脓液呈带荧光的黄绿色脓液呈带荧光的黄绿色铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 感染组织坏死，有黑缘感染组织坏死，有黑缘产黑类杆菌产黑类杆菌 组织坏死伴黄疸组织坏死伴黄疸产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌院内肺炎病原菌院内肺炎病原菌1 3 5 10 15 20肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 MRSA肠杆菌肠杆菌肺

16、克，大肠杆菌肺克，大肠杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌不动杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数入院天数经验性治疗 治疗成功尽早靶向治疗尽早靶向治疗真正致病菌真正致病菌根据药敏-靶向治疗判断的判断的可能致病菌可能致病菌针对可能致针对可能致病菌的药物病菌的药物抗菌药物临床药理学抗菌药物临床药理学血浆药物浓度血浆药物浓度时间曲线时间曲线药理药理或毒理效应或毒理效应抗菌药物抗菌药物给药后给药后组织或其他体液组织或其他体液药物浓度药物浓度-时间曲线时间曲线感染部位感染部位药物浓度药物浓度-时间曲线时间曲线吸收吸收分布分布消除消除抗菌效应抗菌效应-时间曲线时间曲线药代动力学药代动力学药效学药效

17、学治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合理选用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不同的给药用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不同的给药途径）途径）药物游离状态（具抗菌活性）与血浆蛋白结合（无抗菌活性）体内吸收：包括吸收程度和吸收速率吸收：包括吸收程度和吸收速率 一般，血液丰富的组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高，一般，血液丰富的组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高，在血供相对较差的部位（脑、骨、前列腺）浓度较低。在血供相对较差的部位（脑、骨、前列腺）浓度较低。 生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障 骨组织中以克林霉素、林

18、可霉素、磷霉素（注射）和氟喹诺酮骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射）和氟喹诺酮的浓度较高。的浓度较高。 前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环内酯类、磺胺类、前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类。喹诺酮类、四环素类。 浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的5050-100-100。 易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。分布分布 原形代谢：氨基糖苷类、头孢菌素类（大部原形代谢：氨基糖苷类、头孢菌素类（大部分）分）代谢：多经肝内代谢代谢：多经肝内代谢排泄：大

19、部分经肾排泄 尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌素类、氨基糖苷类素类、氨基糖苷类 胆汁中药物浓度高的抗菌药物：大环内酯类、胆汁中药物浓度高的抗菌药物：大环内酯类、林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄西林等西林等 透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药。分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药。药代学对临床用药的指导意义药代学对临床用药的指导意义药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在

20、相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等），如脑组织、骨、前列腺等）用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。药保证疗效。尽量避免局部用药。尽量避免局部用药。肾功能减退患者抗菌药物的应用肾功能减退患者抗菌药物的应用 常用量或略减量的：经胆汁排泄如红霉素，常用量或略减量的：经胆汁排泄如红霉素，氨苄西林，克林霉素，甲硝唑等氨苄西林，克

21、林霉素，甲硝唑等 可使用但剂量需减少，经肾脏排泄，但毒性可使用但剂量需减少，经肾脏排泄，但毒性反应低的，如青霉素，头孢菌素，反应低的，如青霉素，头孢菌素，SMZSMZ等等 避免使用，尤其是经肾代谢的如氨基糖苷类避免使用，尤其是经肾代谢的如氨基糖苷类，万古霉素，万古霉素 不宜使用如四环素，呋喃妥因，对氨基水杨不宜使用如四环素，呋喃妥因，对氨基水杨酸，长效磺胺类。酸，长效磺胺类。肝功能减退患者抗菌药物的应用肝功能减退患者抗菌药物的应用 主要由肝脏清除但毒性低，仍可应用，必要主要由肝脏清除但毒性低，仍可应用，必要时减量，如林可霉素，红霉素等时减量，如林可霉素，红霉素等 主要经肝脏代谢，可导致毒性反应

22、的，应避主要经肝脏代谢，可导致毒性反应的，应避免使用，如利福平，四环素，磺胺类等免使用，如利福平，四环素，磺胺类等 由肝肾双重途径代谢的，减量使用，如头孢由肝肾双重途径代谢的，减量使用，如头孢哌酮，哌拉西林等哌酮，哌拉西林等 主要经肾排泄的，不需调整，如头孢他啶，主要经肾排泄的，不需调整，如头孢他啶，万古霉素等万古霉素等抗菌药物在孕妇中的应用抗菌药物在孕妇中的应用 FDAFDA分为分为5 5类类 A A：在妊娠妇女中进行过研究，无危险：在妊娠妇女中进行过研究，无危险 B B：实验动物无危险或有毒性，人类研究无危：实验动物无危险或有毒性，人类研究无危险性如青霉素头孢菌素类险性如青霉素头孢菌素类

23、C C：动物研究有毒性，利大于弊，如喹诺酮，：动物研究有毒性，利大于弊，如喹诺酮，克拉霉素，抗真菌药物等克拉霉素，抗真菌药物等 D D：已证实有危险，但可能获益，如氨基糖苷：已证实有危险，但可能获益，如氨基糖苷类，伏立康唑，四环素类，伏立康唑，四环素 X X：致畸，危险大于收益，如奎宁，利巴韦林：致畸，危险大于收益，如奎宁，利巴韦林抗菌药物在乳妇中的应用抗菌药物在乳妇中的应用 乳汁中含量高，且具有明显毒副作用的，如乳汁中含量高，且具有明显毒副作用的，如磺胺药，异烟肼，氯霉素，红霉素，四环素磺胺药，异烟肼，氯霉素，红霉素，四环素，氨基糖苷类，喹诺酮，氨基糖苷类，喹诺酮药敏与临床，药物的选择药敏与

24、临床，药物的选择 如何根据药敏进行药物选择如何根据药敏进行药物选择药物敏感试验方法药物敏感试验方法 纸片琼脂扩散法纸片琼脂扩散法 经济经济 有统一的标准有统一的标准 常规使用常规使用纸片琼脂扩散法原理敏感直径敏感直径 这是由药物这是由药物的最低抑菌浓度的最低抑菌浓度和纸片含量决定和纸片含量决定的！所以不同的的！所以不同的药物敏感直径不药物敏感直径不一样一样最低抑菌浓度药敏试验的含义药敏试验的含义 体外试验 抑菌试验 解释 报告 R 耐药 I 中介 S 敏感药敏试验体外药敏试验体外/体内试验可能出现体内试验可能出现的状况的状况 实验室报告实验室报告 临床结果临床结果 预测预测 耐药耐药(R) 失

25、败失败 正确正确 敏感敏感(S) 成功成功 正确正确 中介中介(I) 不确定不确定 差差 一般体外对抗生素耐药，体内也耐药；而体外敏感一般体外对抗生素耐药，体内也耐药；而体外敏感的，体内就不一定敏感。的，体内就不一定敏感。 药物敏感试验方法药物敏感试验方法 稀释法：稀释法： 肉汤稀释法肉汤稀释法 缺点：操作复杂缺点：操作复杂 微量稀释法微量稀释法 琼脂稀释法琼脂稀释法 自动化仪器法自动化仪器法药物敏感试验方法药物敏感试验方法 E-test法法 价格昂贵价格昂贵体外药敏试验的抗菌药物体外药敏试验的抗菌药物选择原则选择原则 药敏试验用抗生素应根据不同种类的病药敏试验用抗生素应根据不同种类的病原菌及

26、其所在部位和给药途径选择有代原菌及其所在部位和给药途径选择有代表的药物。表的药物。 选择一些治疗并不需要但可作为检测耐选择一些治疗并不需要但可作为检测耐药性药性“标志标志”的抗生素，用于检出重要的抗生素，用于检出重要的耐药机制。的耐药机制。青霉素和苯唑西林青霉素和苯唑西林青霉素敏感的葡萄球菌对青霉素类、头孢类和碳青霉烯类青霉素敏感的葡萄球菌对青霉素类、头孢类和碳青霉烯类也是敏感的。也是敏感的。青霉素耐药而苯唑西林敏感的菌株对青霉素耐药而苯唑西林敏感的菌株对-内酰胺酶不内酰胺酶不稳定的青霉素类是耐药的，但对其他稳定的青霉素类是耐药的，但对其他-内酰胺酶稳定的青内酰胺酶稳定的青霉素、霉素、-内酰胺

27、酶抑制剂复合药、相关的头孢类和亚胺内酰胺酶抑制剂复合药、相关的头孢类和亚胺培南类是敏感的。培南类是敏感的。苯唑西林耐药的葡萄球菌对现在可用的所有苯唑西林耐药的葡萄球菌对现在可用的所有-内酰内酰胺类抗生素是耐药的。胺类抗生素是耐药的。因此，仅测试青霉素和苯唑西林就可以推知一大批因此，仅测试青霉素和苯唑西林就可以推知一大批-内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性。不必常规测试其青内酰胺类抗生素的敏感性和耐药性。不必常规测试其青霉类。霉类。“标志标志”性抗生素性抗生素青霉青霉素素苯唑西苯唑西林林耐耐-内酰胺酶的青霉素内酰胺酶的青霉素-内酰胺酶抑制剂复合药内酰胺酶抑制剂复合药头孢类、亚胺培南类头孢类、亚胺培南

28、类对对-内酰胺酶内酰胺酶不稳定的青霉不稳定的青霉素素 R S S R R R ? R S S S S红色表示推测出的结果红色表示推测出的结果? ?表示对所有表示对所有-内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药抗生素与细菌的对战抗生素与细菌的对战体内与体外的差别体内与体外的差别 体外药敏与体内用药的区别在它们的环境不同。体外药敏与体内用药的区别在它们的环境不同。 体内用药有生物膜、药效学、药动学的差异，同体内用药有生物膜、药效学、药动学的差异，同类中不同抗生素多是在通过生物膜等方面不同，类中不同抗生素多是在通过生物膜等方面不同，但在体外的药敏试验结果基本相似但在体外的药敏试验结果基本相似。 体外药敏

29、试验的肉搏之战。体外药敏试验的肉搏之战。 结论：体外试验中，所测的药物基本可以代替同结论：体外试验中，所测的药物基本可以代替同类中其它药物的试验结果，所以一般情况下不用类中其它药物的试验结果，所以一般情况下不用测试最新的药物测试最新的药物.超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBLESBL） ESBL可水解可水解-内酰胺环，尤其是头孢他啶内酰胺环，尤其是头孢他啶和氨曲南等新型广谱头孢菌素；和氨曲南等新型广谱头孢菌素； ESBL最常见于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌，最常见于肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌，非常重要的是，非常重要的是，ESBL的质粒上常常携带着对的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因；其他

30、抗生素耐药的基因； ESBL：阳性耐所有青霉素类，头孢菌素类及：阳性耐所有青霉素类，头孢菌素类及氨曲南类抗生素。氨曲南类抗生素。体外活性但临床无效的药物体外活性但临床无效的药物 产产ESBL肺炎克雷伯、大肠埃希菌和奇异变肺炎克雷伯、大肠埃希菌和奇异变形杆菌形杆菌 青霉素类，头孢菌素类和氨曲南青霉素类，头孢菌素类和氨曲南 沙门菌和志贺菌沙门菌和志贺菌 I II代头孢、头霉素和氨基代头孢、头霉素和氨基糖苷类糖苷类 对于沙门菌属萘啶酸耐药而氟喹诺酮类敏感对于沙门菌属萘啶酸耐药而氟喹诺酮类敏感菌株菌株,氟喹诺酮治疗可能无效或延迟反应氟喹诺酮治疗可能无效或延迟反应 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌,产气肠杆菌和费劳

31、地枸橼杆菌对产气肠杆菌和费劳地枸橼杆菌对头孢西丁天然耐药头孢西丁天然耐药 常见病原体药敏知识常见病原体药敏知识 肠杆菌肠杆菌,枸橼酸菌和沙雷菌属敏感株在用第枸橼酸菌和沙雷菌属敏感株在用第代代头孢的治疗头孢的治疗34天后可能发展为耐药天后可能发展为耐药 。 流感嗜血杆菌对青霉素流感嗜血杆菌对青霉素G,红霉素红霉素,克林霉素天然克林霉素天然耐药耐药 嗜血杆菌属首选抗生素为氨苄青嗜血杆菌属首选抗生素为氨苄青,复方磺胺复方磺胺;次次选氨苄西林选氨苄西林/舒巴坦舒巴坦,头孢噻肟头孢噻肟 医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 氨基青霉素及其酶抑制剂氨基青霉素及其酶

32、抑制剂,I,II代头孢菌素天然代头孢菌素天然耐药耐药 对头霉素对头霉素,四环素四环素,林可霉素林可霉素,氯霉素氯霉素,一代喹诺一代喹诺酮及复方新诺明天然耐药酮及复方新诺明天然耐药 感染治疗过程中极易发展为耐药感染治疗过程中极易发展为耐药,在在34天后天后,应反复监控测试该菌株应反复监控测试该菌株 阿米卡星耐药的铜绿假单胞菌常常对庆大霉阿米卡星耐药的铜绿假单胞菌常常对庆大霉素和奈替米星耐药素和奈替米星耐药 医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌应对所有的对头孢他啶耐药的铜绿假单胞菌应对所有的青霉素出现交叉耐药青霉素出现交叉耐药

33、 首选抗生素为头孢他啶首选抗生素为头孢他啶,哌拉西林哌拉西林,替卡西林替卡西林;次选丁卡次选丁卡,泰能泰能,环丙沙星环丙沙星 感染严重者感染严重者,应用大剂量应用大剂量-内酰胺类和氨基糖内酰胺类和氨基糖苷类或氟喹诺酮联合治疗苷类或氟喹诺酮联合治疗 医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-不动杆菌不动杆菌 对氨基青霉素对氨基青霉素,I,II代头孢菌素代头孢菌素,一代喹诺酮及一代喹诺酮及氯霉素抗生素天然耐药氯霉素抗生素天然耐药 首选抗生素为头孢他啶首选抗生素为头孢他啶,哌拉西林哌拉西林,替卡西林替卡西林;次选丁卡次选丁卡,泰能泰能,环丙沙星环丙沙星 泛耐药菌株可选用舒巴坦，多粘菌素、

34、四环泛耐药菌株可选用舒巴坦，多粘菌素、四环素类素类医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-嗜麦嗜麦芽窄食单胞菌芽窄食单胞菌 嗜麦芽窄食单胞菌对泰能及几乎所有嗜麦芽窄食单胞菌对泰能及几乎所有-内酰内酰胺类胺类,氨基糖甙类天然耐药氨基糖甙类天然耐药 复方替卡西林和头孢哌酮舒巴坦具有一定疗复方替卡西林和头孢哌酮舒巴坦具有一定疗效可以选用效可以选用 药敏试验选择药敏试验选择SMZco，左氧氟沙星和米诺环，左氧氟沙星和米诺环素。素。医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-葡萄球菌葡萄球菌 MRS菌株对所有菌株对所有-内酰胺类抗生素、氨基糖内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类

35、在体外可能有活性但临床苷类、氟喹诺酮类在体外可能有活性但临床治疗无效治疗无效 ，临床治疗只能选择糖肽类或利奈，临床治疗只能选择糖肽类或利奈唑胺。唑胺。 替考拉宁耐药的凝固酶阴性葡萄球菌较少替考拉宁耐药的凝固酶阴性葡萄球菌较少,但但对表葡或溶血葡萄球菌效果不佳。对表葡或溶血葡萄球菌效果不佳。 葡萄球菌在用喹诺酮类抗生素治疗葡萄球菌在用喹诺酮类抗生素治疗34天后天后可能发展为耐药可能发展为耐药,应注意重新监测该菌株应注意重新监测该菌株 。 利福平不能单独用于抗菌治疗利福平不能单独用于抗菌治疗 。医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识-肠球菌肠球菌 肠球菌对头孢类肠球菌对头孢类,氨基糖

36、苷类氨基糖苷类(高水平外高水平外),克林霉素克林霉素和磺胺类可在体外显示活性和磺胺类可在体外显示活性,但临床无效但临床无效 。 肠球菌属肠球菌属,首选抗生素为青霉素首选抗生素为青霉素,氨苄青氨苄青;次选为万次选为万古霉素古霉素,环丙沙星环丙沙星,呋喃妥因呋喃妥因 。 严重的肠球菌感染严重的肠球菌感染,如心内膜炎如心内膜炎,常需要万古霉素与常需要万古霉素与一种氨基糖苷类抗生素联合治疗一种氨基糖苷类抗生素联合治疗 。 肠球菌对氨苄西林耐药提示对所有青霉素类及亚肠球菌对氨苄西林耐药提示对所有青霉素类及亚胺培南耐药胺培南耐药 。 肠球菌对替卡西林耐药常提示对万古霉素也耐药肠球菌对替卡西林耐药常提示对万

37、古霉素也耐药 。医院感染常见病原体药敏知识医院感染常见病原体药敏知识 从尿中分离的腐生葡萄球菌常规不做药敏从尿中分离的腐生葡萄球菌常规不做药敏,呋呋喃妥因喃妥因,SMZ和氟喹诺酮药物治疗有效和氟喹诺酮药物治疗有效 。 克柔假丝酵母菌对唑类抗真菌药物天然耐药克柔假丝酵母菌对唑类抗真菌药物天然耐药 。 5-氟胞嘧啶使用过程中极易发生耐药，需联氟胞嘧啶使用过程中极易发生耐药，需联合用药合用药 。如何使用药物如何使用药物-用法用法可以单用不用联合可用口服不用静脉避免同类药之间换药按照PK/PD的原理给药避免同类药联合避免滥用高档抗生素如何用如何用PK / PD 参数（ （g/mL） ）MIC、MBC参

38、数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。例如例如MBCMBC不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增不能提供抗菌药的杀菌速度，不能预言增加药物浓度是否可以提高杀菌速度加药物浓度是否可以提高杀菌速度MICMIC也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的也不能反映细菌在接触抗菌药物后，被抑制的状态能持续多少时间。状态能持续多少时间。 将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌

39、落对数为纵坐标，所绘制的曲线。，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。 通常可用通常可用1/4,1/2,1，2，4倍倍MIC浓度来绘制浓度来绘制多条杀菌曲线。多条杀菌曲线。药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线药效学药效学- -杀菌曲线杀菌曲线妥布霉素环丙沙星替卡西林在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。当浓度接近MIC时，有的曲线为负值，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓

40、度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物30125For G+For G-药效动力学-抗生素后效应是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十是指细菌暴露于抗菌药后，在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍倍(1log(1log1010单位单位) )所需的时间所需的时间( (与对照组的差与对照组的差) )。PAEPAE的大小反映抗的大小反映抗生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细生素作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应菌后的持续抑制作用，故而又称持续效应(Persistent (Pe

41、rsistent effects)effects)。对于对于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对于对于G G- -菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAEPAE短短PAEPAE或无或无PAEPAE见于见于-内酰胺类对内酰胺类对G G- -菌，例外的是碳青霉烯类，有菌，例外的是碳青霉烯类，有1-21-2小时小时PAEPAE。两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有PAE。抗生素后效应PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：在体内是变化的，动物感染模型的研究发现： 体外体外PAEPAE不能预见体内

42、的不能预见体内的PAEPAE，多数情况下，多数情况下，体内的体内的PAEPAE长于体外长于体外PAEPAE，在白细胞存在时，在白细胞存在时，氨基甙类和喹诺酮类的氨基甙类和喹诺酮类的PAEPAE将更长；将更长； 体外链球菌对体外链球菌对-内酰胺的内酰胺的PAEPAE延长，而体内延长，而体内未见延长；未见延长； 体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的体外在长给药间隔或重复给药后氨基甙类的PAEPAE降低或消失，但体内实验未发现此结果。降低或消失，但体内实验未发现此结果。抗菌药药效动力学参数 亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)是指细菌暴露于高浓度是指细菌暴露于高浓度(10(10MIC)MIC

43、)抗菌药后，在低于抗菌药后，在低于MICMIC的的药物浓度下，数量增加十倍药物浓度下，数量增加十倍(1log(1log1010单位单位) )所需的时间所需的时间( (与与对照组的差对照组的差) )。PA SMEPA SME的意义与的意义与PAEPAE相似，不同的是将细相似，不同的是将细菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度菌暴露于高浓度抗菌药物后，继续置于低药物浓度(MIC)(MICTMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶时间依赖型时间依赖型（长（长PA

44、EPAE）AUC24/MICAUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or AUC24/MIC or CmaxCmax/MIC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲硝唑、两性霉素B B抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性：在药物浓度超过时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的

45、增高而增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins 内酰胺类药效学与合理给药内酰胺类药效学与合理给药TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC给药间隔给药间隔

46、TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度PK/PDPK/PD原则原则时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素PK/PDPK/PD重要参数重要参数0.010.11101000123456789101112131415161718192021222324如何提高内酰胺类药物 TMICTMIC%血中浓度時间（ （g/mL） ）1.0q8h2.0q8h提高给药剂量提高给药剂量 为了保持重症且高危病人在治疗感染的全过为了保持重症且高危病人在治疗感染的全过程血药浓度程血药浓度TMIC时间达时间达80%-100% ，还可，还可以在给药方法上想办法，如将点滴时间由通以在给药方法上想办法，如将点滴时间由通

47、常的常的30分延长到分延长到1小时小时, 2小时或小时或3小时。在特小时。在特别严重情况下别严重情况下, 甚至可以甚至可以24小时持续点滴。小时持续点滴。0 0. . 0 00 01 10 0. . 0 01 10 0. . 1 11 11 10 01 10 00 00 04 48 81 12 21 16 62 20 02 24 4( (時時 間間 ) )( ( / /m m l l ) )1 1g gx x2 2, , t ti i = =0 0. . 5 51 1g gx x2 2, , t ti i = =1 11 1g gx x2 2, , t ti i = =2 21 1g gx x

48、2 2, , t ti i = =3 31 1g gx x2 2, , t ti i = =4 4点滴点滴hour0.51%24.226.730.835.841.7药药物物 内酰胺类药物内酰胺类药物 1.0g2 日日Time above MICTime above MIC (点滴時間点滴時間 从从 hr逐渐延长逐渐延长) 内酰胺类与酶抑制剂复合制剂内酰胺类与酶抑制剂复合制剂 复方制剂中酶抑制剂所维持的复方制剂中酶抑制剂所维持的TMICTMIC时间较短时间较短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。氨基糖苷类氨基糖苷类 浓度依赖性浓度依赖性 主要主要PK/PDPK

49、/PD参数：参数：CmaxCmax/MIC/MIC CmaxCmax/MIC /MIC ：8-128-12，可获得，可获得90%90%以上临床有效率。以上临床有效率。 每日一次给药提供了使血清峰浓度与每日一次给药提供了使血清峰浓度与MICMIC比值达到最比值达到最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。 亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，耐药突变株优势生长， CmaxCmax/MIC/MIC在在1010：1 1以上可防以上可防止耐药菌的出现。止耐药菌的出现。 氨基糖苷类氨基

50、糖苷类 给药后细菌可发生适应性耐药，给药后细菌可发生适应性耐药，6-166-16小时耐小时耐药性最高。不应药性最高。不应1212小时给药一次。小时给药一次。 氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物从耳肾细胞内排除。从耳肾细胞内排除。喹诺酮类喹诺酮类 浓度依赖性浓度依赖性 PK/PD指标：指标： Cmax/MIC；AUC/MIC， 环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究发

51、现：发现：AUC/MIC100，细菌产生耐药的机会，细菌产生耐药的机会30，才能获得疗效。，才能获得疗效。耐药菌耐药菌可能由于抗生素使用可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出后敏感菌被抑制而出现现 既然敏感菌既然敏感菌( )能被某浓度（能被某浓度（MIC）抑制，而）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？制耐药菌的浓度？MPC (防突变浓度防突变浓度)- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度- 能防止突变发生的浓度- 耐药菌的MIC 选择窗选择窗 ?游离游离A

52、UC:MICAUC:MICAdapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 2000; 1-31.环丙沙星环丙沙星750 mg q12h750 mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星500 mg qd500 mg qd加替沙星加替沙星400 mg qd400 mg qd莫西沙星莫西沙星400 mg qd400 mg qd0 0左氧氟沙星左氧氟沙星750 mg qd750 mg qd有效有效 AUC:MIC= 35AU

53、C:MIC= 35预防耐药预防耐药 AUC:MIC= 100AUC:MIC= 1001001003535 氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC莫西沙星的莫西沙星的AUICAUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生MPC新概念现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19

54、: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC选择窗选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖用药后时间用药后时间血清或组织药物浓度血清或组织药物浓度突变选择窗（突变选择窗（MSWMSW）的概念）的概念lMSW是以是以MPC为上界，为上界，MIC为下界的浓度范围为下界的浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小细菌的防突变浓度细菌的防突变浓度selection index（SI） MPC与与MIC的比率称为抗菌药的的比率称为抗菌药的选择指数（选择指数（selection index，SI），），SI值越大，说明抗菌药防值越大，说明抗菌药防突变能力越低，反之，突变能力越低，反之，MPC与与MIC值越接近，即值越接近，即SI越小，抗菌药的防突变能力越强。越小，抗菌药的防突变能力越强。 根据根据MPC和和MSW的理论，通过选择更