难治性哮喘的诊断

1、难治性哮喘的诊断与治疗难治性哮喘的诊断与治疗概概 述述5%难治性哮喘难治性哮喘难治性哮喘的急诊就医率和住院率分别为轻难治性哮喘的急诊就医率和住院率分别为轻-中度哮喘患者的中度哮喘患者的15和和20倍倍一、难治性哮喘的定义(2000年ATS) 在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，在除外其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，治疗依从性较好，患者具有以下主要特点和治疗依从性较好，患者具有以下主要特点和2 2个次要个次要特点的哮喘。特点的哮喘。 主要特点：主要特点： 要达到轻一中度哮喘控制水平要达到轻一中度哮喘控制水平- (1) (1)需要持续应用或接近持续应用需要持续应用或接近持续应用(1(

2、1年中超过年中超过5050 的的时间时间) )口服激素治疗；口服激素治疗； (2)(2)需要应用大剂量吸入激素治疗。需要应用大剂量吸入激素治疗。次要特点：次要特点： 1.1.除每天需要应用激素治疗外，还需要使用除每天需要应用激素治疗外，还需要使用 LABALABA、茶碱或白三烯药物治疗；、茶碱或白三烯药物治疗； 2.2.每天或接近每天均需要使用每天或接近每天均需要使用SABASABA来缓解症状；来缓解症状； 3.3.持续的气流阻塞持续的气流阻塞(FEV1(FEV1802020； 4.4.每年急诊次数超过每年急诊次数超过1 1次；次； 5.5.每年需要使用每年需要使用33次口服激素治疗；次口服激

3、素治疗； 6.6.口服激素或口服激素或ICSICS减量减量2525即导致哮喘恶化；即导致哮喘恶化； 7.7.曾有过濒死性哮喘发作。曾有过濒死性哮喘发作。难治性哮喘的定义难治性哮喘的定义(2006 GINA) 把经过第四步治疗（缓解药物加两种或两 种以上的控制药物）仍未达到控制水平的哮喘考虑为难治性哮喘.难治性哮喘诊断与处理专家共识（2010） 难治性哮喘难治性哮喘(difficult-to-treat asthma) 采用包括吸入性激素和长效采用包括吸入性激素和长效2受体激动剂两种受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不个月仍不能达到良好控制的哮

4、喘。能达到良好控制的哮喘。 Patients who do not reach an acceptable level of control at step 4(reliever medication plus two or more controllers).临床表现类型临床表现类型 激素依赖性激素依赖性/抵抗性哮喘抵抗性哮喘1脆性哮喘脆性哮喘2致死性哮喘致死性哮喘31激素依赖性抵抗性哮喘： 这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。 过去将对激素治疗无效的哮喘称为“激素抵抗性哮喘”，而实际

5、上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性的激素治疗“抵抗”，又称为“激素依赖性哮喘”。2脆性哮喘： 分为两型。 I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然呈大幅度的波动和反复哮喘发作； 型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。3致死性哮喘： 尽管这类患者在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。 难治性哮喘的病理和病理生理学难治性哮喘的病理和病理生理学炎症机制炎症机制气气道重塑

6、道重塑遗传遗传因素因素 激素反激素反应应性性炎症机制炎症机制 嗜酸粒细胞型嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人认为与激素治疗不足有关。 中性粒细胞型中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和转化生长因子-B(TGF-B)表达的增加，加重气道重塑。

7、少炎症细胞型少炎症细胞型：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。气道重塑 气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子释放，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。 难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小、中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆。遗传因素 推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一。 多认为与受体基因突变及多态性有关。糖皮质激素反应性糖皮质激素反应性 原发型激素抵抗性哮喘 为

8、遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关 继发型激素抵抗性哮喘 可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关 原发型激素抵抗型哮喘患者原发型激素抵抗型哮喘患者：不存在激素受体可逆性缺陷，受体数目减少，但受体结合配体与DNA亲和力正常 继发型激素抵抗型哮喘患者：继发型激素抵抗型哮喘患者：激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲和力降低 在全身应用高剂量激素时 继发型激素抵抗性哮喘：常出现库欣样 不良反应，并且继发性患者上午血浆皮 质醇水平降低 原发型激素抵抗性哮喘：则不出现库 欣样不良反应，其上午血浆皮质醇水平 正常导致哮喘难以控制的危险因素导致哮喘

9、难以控制的危险因素危险因素危险因素药源性药源性依从性差依从性差胃食管反流胃食管反流社会和心理因素社会和心理因素上气道病变上气道病变环境致喘因素环境致喘因素依从性差： 这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。 主要表现为：(1)不按书面治疗方案的剂量和疗程用药；(2)不能客观、正确地评估和监测自己的病情；(3)不能正确使用药物吸入装置；(4)不能定期来医院复诊；(5)擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“偏方”。OSAHS： 随着OSAHS病情的加重，哮喘的发病危险增高。 OSAHS引起气道反应性增高的可能原因有：呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至

10、诱发喘息；OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高，可导致哮喘发作；OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞。药源性： 包括药物过敏和药物反应2种类型。 药物过敏药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3-5对阿司匹林过敏； 药物反应药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括2受体阻滞剂、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药(NSAID)和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等。诊断和临床评估 诊断标准 鉴

11、别诊断 临床评估程序诊断标准诊断标准1符合我国哮喘防治指南中的哮喘的诊断标准2排除患者治疗依从性不良。并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素3采用第4级治疗方案达6月，尚不能达到理想控制。鉴别诊断鉴别诊断变应性支气管肺曲菌病（ABPA）变应性肉芽肿性血管炎（）难治性哮喘难治性哮喘声带功能障碍支气管扩张症慢性心功能不全肺栓塞囊性纤维化复发性多软骨炎临床评估程序临床评估程序判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素临床评估程序与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断进行相关检查，判断是否存在于哮喘相关或

12、使哮喘加重的合并疾病反复评估患者的控制水平和对治疗的反应难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗提高治疗依从性提高治疗依从性掌握各种吸入装置的使用方法掌握各种吸入装置的使用方法准确评估和监测哮喘病情准确评估和监测哮喘病情.难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗Text in here减少或避免减少或避免空气中有害空气中有害刺激因子刺激因子戒戒 烟烟有效避免变有效避免变应原应原难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗难治性哮喘的治疗 药物治疗：药物治疗： 激素激素 短效短效2 2受体激动剂受体激动剂 长效长效2 2受体激动剂受体激动剂 茶碱类药物茶碱类药物 白三烯调节剂白三烯调节剂 抗抗IgEIgE单

13、克隆抗体单克隆抗体 免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物糖皮质激素 难治性哮喘患者往往需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗ICS 常用ICS的大剂量是指每日吸入： 二丙酸倍氯米松1000-2000g 布地奈德800-1600 g 丙酸氟替卡松500-1000 g 对于激素依赖性哮喘患者，吸人大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少激素的全身不良反应。口服激素需要给予口服激素的情况包括：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松(龙)口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需

14、要短时间口服激素治疗；平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量口服激素。 常用的口服激素及推荐初始剂量： 泼尼松(龙)片，每日30-40 mg 甲泼尼龙片，每日24-32 mg 原则：对于激素依赖性哮喘患者，应确定 最低维持剂量，长期口服治疗。短效2受体激动剂l吸人短效2受体激动剂(SABA)可以迅速缓解哮喘症状，l对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一。l应当避免过多使用SABA，例如沙丁胺醇气雾剂每日不应超过l0-12喷。l对于需要较大剂量SABA的哮喘患者，提示气道炎症未能有效控制，应根据最新版本GINA将每日的控制药物治疗升级。l在特殊情况下，对于型脆性哮喘患者需要通

15、过预先装好药的注射器自我注射肾上腺素。长效2受体激动剂：l LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难 治性哮喘是必要的。l 不可长期单独应用LABA，否则不仅不能 有效抑制气道炎症，还可能增加哮喘的死 亡率。茶碱类药物 茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用。 对于中-重度哮喘患者，联合应用缓释茶碱和中等剂量的ICS与给予大剂量ICS比较，哮喘控制水平相似或更好。 对已给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘，加用茶碱是有益的。白三烯调节剂 加用白三烯调节剂对于已经吸入激素(无论口服激素与否)的哮喘息者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果。 联合应用白三烯调节剂和ICS对于已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的。抗抗IgEIgE单克隆抗体单克隆抗体 抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞(肥大细胞、嗜碱粒细胞)表面受体结合的作用 使用方法为每2-4周皮下注射1次，至少3-6个月 血清IgE明显增加的患者经治疗后，可以显著地改善哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率 从2006年起