ACEI双系统保护1

1、内容提要内容提要二、目前认识的RAS系统全貌三、激肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS)四、ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用 五、ACEI双系统保护作用的最新循证医学证据 传统认识的传统认识的RAS系统及阻断途径系统及阻断途径血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng IIAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体旁路ACEJNC7唯有ACEI拥有全部6个强制性适应证醛固酮拮抗剂强制性适应证强制性适应证利尿剂阻滞剂ARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性肾病预防中

2、风复发？内容提要内容提要一、经典RAS系统的组成与作用三、激肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS)四、ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用 五、ACEI双系统保护作用的最新循证医学证据 Ang-(1-7) 血管紧张素家族的重要成员 RAS系统中重要的七肽生物活性组分 通过特异受体介导其作用 作用不被AT1和AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂：D-AlaAng-(1-7) 特异性受体： AT（1-7）受体Ang-(1-7)的代谢途径的代谢途径肽链内切酶ACEAng I (10肽)Ang（17） Ang（17） Ang（15）来源：降解： AC

3、EI抑制ACE后1) 阻断Ang-(1-7)降解；2) Ang I 水平升高，转化为Ang-(1-7)增加ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang (1-5)Ang-(1-7)AT(1-7) 受体ACE血管紧张素原肾素Ang IAng IIAT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ACEIAng-(1-7)对组织、器官的保护作用对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放 增加前列环素（ PGE2、PGI2）的释放 通过抑制ACE，升高缓激肽水平Ferraio CM, et al. Am

4、J Hypertens.1998;11:137-146.高血压患者高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低的水平显著降低0510152025P0.01P0.01高血压患者(N=31)血压正常者(N=18)Ang-(1-7)排泄水平（pmol/mmol肌酐）Iyer S. et al. Hypertension.2000;36:417-422. 阻断阻断Ang-(1-7) 受体受体使盐耗竭高血压大鼠的血压升高使盐耗竭高血压大鼠的血压升高*与盐摄入正常动物相比 P0.05 00.0010.010.11.010-5051015202530SHR平均动脉压的变化（mmHg)AT(1-7) 受体阻断剂

5、 (D-Ala)-Ang-(1-7)pmol低盐组正常组Freeman EJ. et al. Hypertension. 1996;28:104-108.Ang-(1-7)和和Ang II 对血管平滑肌细胞生长的不同作用对血管平滑肌细胞生长的不同作用Ang-(1-7)抑制生长（ 血清刺激活性 ）Ang II刺激生长（ 基础活性）025507510012550100150200250300350-10-9-8-7-6肽的浓度（log M）Ang-(1-7)Ang IIAng-(1-7)小结小结 是血管紧张素家族重要成员之一 主要来源于Ang I, 被ACE降解失活，反过来又可抑制ACE活性 AC

6、EI通过两条途径使Ang-(1-7) 升高 有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 与缓激肽（BK）在血管保护方面有协同作用内容提要内容提要一、经典RAS系统的组成与作用二、目前认识的RAS系统全貌四、ACEI同时作用于RAS和KKS，发挥双系统保护作用 五、ACEI双系统保护作用的最新循证医学证据 激肽释放酶激肽系统激肽释放酶激肽系统(KallikreinKinin System，KKS)激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BK B2 受体 血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE缓激肽对组织、器官的保护作用缓激肽对组织、器官的保护作用 EDHF=内皮衍生超极化因子 tPA 一氧化氮 前列

7、环素 EDHF缓激肽（缓激肽（BK） 的主要功能的主要功能 体内最强的扩血管物质之一 舒张冠状动脉，心脏血流量增加 ，射血功能增强 调节血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利钠效应，参与水盐平衡调节 抑制ADH在集合管的水、钠重吸收效应ADH：抗利尿激素缓激肽（缓激肽（BK）与高血压与高血压 原发性、肾性高血压患者 内源性缓激肽不足 除原发性醛固酮增多症是因盐皮质激素增加致高血压外，其它高血压都可能存在肾脏激肽释放酶不足 ACEI的降压作用与体内缓激肽水平升高有关Groves P, et al. Circulation. 1995;92:3424-32430.阻断缓激肽阻断缓激肽B2 受体受体可增

8、加冠状动脉的基础张力可增加冠状动脉的基础张力8.246.87* 0246810血管内腔面积（mm2)基线Icatibant(缓激肽B2 受体阻断剂）区段： 近端 中段 远端* * P0.001 P0.001 P0.05 P0.054.37 2.27 3.6 * * 2.73 激动缓激肽激动缓激肽B B1 1和和B B2 2受体对犬冠状动脉的作用受体对犬冠状动脉的作用*与基线相比P0.05 B2受体效应大于B1，P0.05SU JB, et al. Circulation. 2000;101:1848-1853.*402000.113104020010030103*25012500.11310*

9、250125010030103*冠状动脉血流速度（cm/sec)冠状动脉血流速度（cm/sec)冠状动脉直径（m)冠状动脉直径（m)缓激肽(ng/kg) des-Arg9-缓激肽(ng/kg) (B1受体激动剂）使用使用ACEI后，通过缓激肽机制后，通过缓激肽机制增加血流介导的血管扩张增加血流介导的血管扩张P 0.01P 0.001P 0.001P 0.001051015202530桡动脉直径的变化对照组1 Icatibant 对照组2 ACEI Icatibant+ ACEIIcatibant=缓激肽B2 受体阻断剂Hornig B et al. Circulation. 1997 ;95:

10、1115-1118.组织亲和力不同的组织亲和力不同的ACEI对心衰患者对心衰患者血流介导的血管扩张功能的影响血流介导的血管扩张功能的影响Hornig B et al. Circulation. 1998 ;98:2842-2848.155010*P0.01*151050P=NS*151050P=NS桡动脉直径的变化L-NMMA对照治疗药物 对照 喹那普利 对照 依那普利 对照 安慰剂*与对照相比P0.01L-NMMA=NO合成抑制剂ACEI在血浆和组织中的相对亲和力血浆血浆 贝那普利贝那普利拉拉雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉福辛普利拉福辛普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉卡托

11、普利卡托普利组织组织 贝那普利贝那普利拉拉雷米普利拉雷米普利拉培哚普利拉培哚普利拉福辛普利拉福辛普利拉赖诺普利赖诺普利依那普利拉依那普利拉卡托普利卡托普利高高低低缓激肽增强缓激肽增强ACEI 的降压作用的降压作用Gainer JV et al. N Engl J Med. 1998 ;339:1285-1292Icatibant=缓激肽B2受体阻断剂50-5-15-1005010015020025050-5-15-10050100150200250安慰剂氯沙坦ACEIicatibantACEI单用N=20 血压正常者N=7 高血压者平均动脉压的变化（mmHg)时间（分钟）时间（分钟）平均动脉压的变化（mmHg)缓激肽缓激肽(BK)小结小结 体内最强的扩血管物质