药物化学课件中枢神经系统药物

1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 镇静催眠药（镇静催眠药（Sedativehypnotics） 抗癫痫药（抗癫痫药（Antiepileptics） 抗精神失常药（抗精神失常药（Antipsychiatric drugs） 抗抑郁药抗抑郁药 镇痛药镇痛药 中枢兴奋药中枢兴奋药镇静催眠药：镇静催眠药：使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋使人的紧张、烦躁、失眠等精神过度兴奋受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡受到抑制，使人变为平静、安宁，进入睡眠状态。眠状态。抗精神失常药：抗精神失常药： 在不影响意识的条件下能控制躁动、焦在不影响意识的条件下能控制躁动、焦虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安

2、定作用，虑、忧郁及消除幻觉，使人产生安定作用，加大剂量不会引起麻醉。加大剂量不会引起麻醉。第一节第一节镇静催眠药镇静催眠药 苯二氮苯二氮 类类 巴比妥类巴比妥类 其它类其它类卓一、苯二氮一、苯二氮 类药物类药物BenzodiazepinesNNNHCH3ClO123456789123456利眠宁（Chlordiazepoxide）卓结构改造结构改造 N上的上的O和脒的结和脒的结构都不是活性必要构都不是活性必要部分部分 5位芳环上引入位芳环上引入Cl,F；7位引入位引入NO2可使作用增强可使作用增强 代谢研究：去甲基代谢研究：去甲基和氧化和氧化 1,2位骈入三氮唑、位骈入三氮唑、咪唑咪唑 4,5

3、位骈入四氢噁位骈入四氢噁唑环唑环 以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环NNNHCH3ClO123456789123456利眠宁（Chlordiazepoxide）构效关系构效关系 A环部分环部分 B环部分环部分 C环部分环部分NNOABC123456789作用机理作用机理 与中枢的与中枢的氨基氨基丁酸（丁酸（GABA）的的功能有关。功能有关。 药物占据受体时，药物占据受体时，可促进可促进GABA与受与受体结合而使体结合而使Cl-通通道开放的频率增道开放的频率增加，而出现镇静、加，而出现镇静、催眠等作用。催眠等作用。NNNCOOC2H5OFCH3氟马西尼（拮抗剂）地西泮的合成地西泮的合成ClNO(C

4、H3)2SO4ClNOCH3CH3SO4-FeHClClNHCH3COClCH2COClClNCOCH3CCH2OCl(CH2)6N4HClCH3OHNNOClCH33-苯-5氯恩呢的合成NO2ClCH2CNClNO机理：NOOClCHCNHKOHCH3OHNOHOHClCHCNH2OClCHNOCNClCNOCNClCNCNO-KOHCNClNO3-苯-5-氯恩呢二、巴比妥类药物的发展历史二、巴比妥类药物的发展历史Cl3CCHOHOH水合氯醛Cl3CCH2OPOOHOH三氯乙醇磷酸酯Cl3CCH2OH三氯乙醇CH3CCH2CH2CH3CH2CH2OCONH2OCNH2O眠尔通NHNOOXR1

5、R2R3123456H2NCOOC2H5乌拉坦三、巴比妥类药物三、巴比妥类药物（Barbiturates）结构通式：结构通式：NNHOOXR1R2R3取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲三种内酰亚胺结构三种内酰亚胺结构HNNHOOOHHNNHOOOHNNOOHOHNNOHOHHO 巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺 巴比妥酸的互变异构平衡NHNHOOO异戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮异戊巴比妥的理化性质 溶解性 钠盐的稳定性 鉴别钠盐水溶液不稳定NNHOOC2H5ONaH2ONHOOH2NC2H5 异戊巴

6、比妥钠水溶液不稳定，易水解，故其注射液须制成粉末，密封于安瓿，现配现用。 鉴别： 1、用过量的硝酸银试液，可生成白色的二银盐沉淀。（巴比妥类药物的鉴别通法） 2、与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物。常见的巴比妥类药物常见的巴比妥类药物分类药物名称pKaR1R2R3X长效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO长效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效异戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效环己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫喷妥7.6C2H5-HSCH3(C

7、H2)3CHCH3CH3(CH2)3CHCH3CH3(CH2)3CHCH3NNHOOXR1R2R3思考题 1. 生理PH7.4，巴比妥酸pKa4.2，5-苯基巴比妥酸pKa3.75，苯巴比妥pKa7.29，试问它们有无镇静催眠活性，为什么？ 2.应用药物代谢知识比较苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、海索比妥作用时间长短，并说明理由。（结构P11）理化性质及稳定性理化性质及稳定性弱酸性弱酸性成盐性成盐性水解性水解性构效关系构效关系C5位上的取代：两个位上的取代：两个H必须同时被取必须同时被取代，代，48C2氧的改变氧的改变1位位N原子上的改变原子上的改变NHNOOXR1R2R31234

8、56体内代谢体内代谢 最主要的为最主要的为C5位取代基的氧化：位取代基的氧化：i.主要产物醇或酸主要产物醇或酸ii. 含双键含双键 环氧物环氧物 二醇化合物二醇化合物iii. N-烃基化合物烃基化合物 N-去甲去甲iv. 含含S化合物化合物 脱脱S反应反应v. 开环代谢开环代谢NHNHOOOR1R2211,21,6CHCNHCNH2R1R2OONH2NH2OOR1R2合成反应合成反应OC2H5OC2H5OOHHR1XC2H5ONaOC2H5OC2H5OOR1HR2XC2H5ONaOC2H5OC2H5OOR1R2NHNHOOOR1R2H2NCNH2OC2H5ONa苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成CH

9、2ClCH2CNCH2COOHKCNH2OC2H5OHH2SO4CH2COOC2H5COOC2H5COOC2H5C2H5ONaOC2H5COOC2H5NaOOH+OC2H5COOC2H5C6H5HOOCOOC2H5OC2H5C6H5HOOC2H5BrNaOC2H5OC2H5OC2H5C6H5C2H5OOH2NCNH2ONHNHOOOC6H5C2H5四、其它类药物四、其它类药物Z醛类醛类Z氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类Z喹唑酮类喹唑酮类Z吡咯酮类吡咯酮类Z咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药（Antiepileptics）G癫痫发作：突然性、短暂性、反复性癫痫发作：突然性、短暂性、反

10、复性G病因：脑灰质神经元群过度放电病因：脑灰质神经元群过度放电G症状表现：全身性发作（大发作和小发症状表现：全身性发作（大发作和小发作等）、部分性发作作等）、部分性发作 (Valentine)结构分类结构分类（一）巴比妥类及其同型物（一）巴比妥类及其同型物（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰（二）乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰 亚胺类亚胺类（三）苯二氮（三）苯二氮 类类（四）二苯并氮杂（四）二苯并氮杂 类类（五）其他类（五）其他类卓卓第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药（Antipsychiatric drugs）抗精神病药抗精神病药抗焦虑药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药抗抑郁药和抗躁狂药抗精神

11、病药抗精神病药v病因：脑内多巴胺神经系统的功能病因：脑内多巴胺神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺亢进，使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。受体超敏所致。v药理效应：阻断多巴胺受体药理效应：阻断多巴胺受体v用途：消除幻觉、妄想，减轻精神用途：消除幻觉、妄想，减轻精神运动过度激动，激发精神消沉患者运动过度激动，激发精神消沉患者多巴胺系统黑质纹状体中脑边缘脑结节漏斗抗精神病药抗精神病药 吩噻嗪类吩噻嗪类 硫杂蒽类硫杂蒽类 丁酰苯类丁酰苯类 二苯氮卓类二苯氮卓类SNCH2CHNCH3CH3CH3SNCH2CH2CH2NCH3CH3Cl（一）（一） 吩噻嗪类吩噻嗪类（Phenothiazin

12、es）SNCH2CH2CH2N（CH3）2Cl氯丙嗪SNCH2CH2CH2N（CH3）2COCH3乙酰丙嗪SNCH2CH2CH2N（CH3）2CF3三氟丙嗪SNCF3三氟拉嗪NNCH3SNCF3氟奋乃静NNCH2CH2OHSNCl奋乃静NNCH2CH2OH1. 结构改造：结构改造：2. 1）2位位Cl原子被乙酰基、三氟甲基原子被乙酰基、三氟甲基取代取代3. 2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）代（哌嗪、哌啶）长效药物长效药物SNCF3氟奋乃静庚酸酯NNCH2CH2OCOC6H13SNCF3氟奋乃静癸酸酯NNCH2CH2OCOC9H192. 构效关系构效关系

13、NNCH2H3CCRCH2HNSX A B C吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用1）吩噻嗪环取代：）吩噻嗪环取代：2-位位2）N10侧链的修饰：侧链的修饰：3个碳原子的个碳原子的链长是必需的，利用侧链的醇羟链长是必需的，利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间基制成前药可延长作用时间3）吩噻嗪母核中的）吩噻嗪母核中的S原子和原子和N原子原子的修饰：的修饰： - - S - - - - CH=CHCH=CH - - N - - =C=C=SNCH2CH2CH2N（CH3）2Cl氯丙嗪HC l盐酸N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 口服吸收规律性不强，具个体差异性。 鉴别： 1、

14、遇硝酸显红色（吩噻嗪类化合物的共有反应） 2、与三氯化铁水溶液显红色 体内代谢和稳定性体内代谢和稳定性SNCH2CH2CH2NH2ClSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClOOSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClOSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClHOOSNClSNCH2CH2COOHClSNCH2CH2CH2NHCH3ClSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClHOSNCH2CH2CH2NClCH3OHSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClCH3OSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClHO2SO苯核羟化S氧化N脱烷基侧链氧化N脱甲基不稳

15、定性：不稳定性：i.易氧化性易氧化性ii.光毒化反应光毒化反应SNRClH2OhvSNROH+HClhvSNRH2O+Cl蛋白质过敏反应5. 合成合成吩噻嗪母核吩噻嗪母核NaNO2,HClCu2Cl2CuH2NClCOOHNClCOOHClCOOHNH2NClSI2NClSHHH氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成CH2CHCH2OHNHCH3CH3NaOH热、压HOCH2CH2CH2NCH3CH3SOCl2ClCH2CH2CH2NCH3CH3NaOHHClClCH2CH2CH2NCH3CH3吩噻嗪母核SNCH2CH2CH2N(CH3)2Cl奋乃静的合成奋乃静的合成HNNH6H2OH2CCH2OBr(CH

16、2)3ClHNNCH2CH2OHClCH2CH2CH2NNCH2CH2OH吩噻嗪母核SNCH2CH2CH2NClNCH2CH2OH（二）噻吨类（二）噻吨类（Thioxanthenes）氟哌噻吨NNCH2CH2OHSCF3CHCH2CH2珠氯噻醇NNCH2CH2OHSClCHCH2CH2SClCHCH2CH2N（CH3）2氯普噻吨（三）丁酰苯类（三）丁酰苯类（Butyrophenones）NCH3COOC2H5C6H5哌替啶FCO(CH2)3NNNHO氟哌利多FCO(CH2)3NOHCl氟哌啶醇FCO(CH2)3NOHCF3三氟哌多FCO(CH2)3NOHCl氟哌啶醇1-（4-氟苯基）-4-4-

17、（4-氯苯基）-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮构效关系构效关系酰基与酰基与N之间间隔之间间隔3个个CN为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。为叔胺结构，常为哌啶基，对位常有取代基。苯环对位苯环对位F取代有较高的活性取代有较高的活性羰基为必需基团羰基为必需基团Ar CCCCNAr NCCCNCHCH2CH2CH2FFNNNHO匹莫奇特CHCH2CH2CH2FF五氟利多NOHClF3CCHCH2CH2CH2FF氟司必林NNNHO（四）苯酰胺类（四）苯酰胺类CONHCH2OCH3H2NSO2NC2H5舒必利CONHCH2CH2N(C2H5)2OCH3CH3SO2硫必利OCH3BrCONHCH2OC

18、H3NC2H5瑞莫必利（五）苯并氮卓类（五）苯并氮卓类NOClNNCH3洛沙平NNClNNCH3H氯氮平NNClNNCH3SCH3H奥氮平（六）氢化吲哚酮类NOCH2ONCH3CH2CH3H吗茚酮二、抗焦虑药二、抗焦虑药 在中脑边缘叶降低在中脑边缘叶降低NAD和和5HT的更新代谢，的更新代谢，增强增强 GABA的活性的活性N(CH2)4NNNNOO丁螺环酮第四节第四节 抗抑郁药抗抑郁药a. NAD重摄取抑制剂重摄取抑制剂b. 5-HT重摄取抑制剂重摄取抑制剂c. 单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂d. 非典型抗抑郁药非典型抗抑郁药N上的上的O的结构都不是活性必要部分的结构都不是活性必要部分NNO

19、CH3Cl12345267地西泮的理化性质 溶解性 稳定性 体内代谢地西泮的水解开环地西泮的水解开环NNOClCH3NNHClCH3COOHH+H+OH-NOClCH3NH2OONHClCH3H2NCH2COOH体内代谢体内代谢HNNOClCH3NNOClOHNNOClCH3OHNNOClHHN去甲N去甲C3 OHC3 OH 地西泮 去甲西泮替马西泮 奥沙西泮5位芳环上引入位芳环上引入Cl,FNNOClFCH2CH2NC2H5C2H5氟西泮氟地西泮NNOClFCH3NNSClFCH2CF3夸西泮7位引入位引入NO2返回硝西泮NNOO2NH氯硝西泮NNOO2NHCl代谢产物研究代谢产物研究NNO

20、ClOHH奥沙西泮（去甲羟安定）NNOClOHClH劳拉西泮（去甲氯羟安定）奥沙西泮的水解开环NNOClHOHNNH2ClCOOHOHH+H+OH-NOClNH2OOHONH2ClHH2NCHCOOHOH返回鉴别 奥沙西泮：先水解再重氮化，然后与-萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。 地西泮：与碘化铋钾生成橘红色返回1,2位骈入三氮唑、咪唑位骈入三氮唑、咪唑返回艾司唑伦NNClNN阿普唑伦NNClNNCH3三唑伦NNClNNCH3ClNNFNH3C咪达唑伦4,5位骈入四氢噁唑环位骈入四氢噁唑环NNOFOBrH卤f唑伦NNOClOClCH3H美沙唑伦返回以噻吩环代替苯环以噻吩环代替苯环NNSC2H5N

21、NCH3Cl依替唑伦返回A环部分环部分I.7-位引入吸电子的位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等等可增强活性；可增强活性；II.A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。仍有较好的生理活性。 返回B环部分环部分 七元亚胺七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。部分。1-位引入位引入-CH3可增强活性，当可增强活性，当1-位位-CH3 代谢代谢脱去时，仍保留活性；脱去时，仍保留活性；2-位位C=O若用若用2个个H或或S原子代替，则活性下原子代替，则活性下降；（例外）降；（例外）1，2-位杂环稠合，可保留活性；位杂

22、环稠合，可保留活性；3-位的一个位的一个H可被可被-OH取代，但活性稍有下降取代，但活性稍有下降而毒性极低。而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；位双键为活性必需；4,5-位骈入杂环仍位骈入杂环仍有活性。有活性。5-位苯基为必需基团。位苯基为必需基团。返回C环部分环部分5-位苯环的邻位引入一取代的位苯环的邻位引入一取代的F或或Cl原子可原子可增大活性。增大活性。返回巴比妥类在巴比妥类在pH 7.4时的解离情况时的解离情况化合物化合物pKa分子态分子态药物药物%离子态离子态药物药物%巴比妥酸巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.0299.98苯巴比妥酸苯巴比妥酸7

23、.2943.7056.30海索比妥海索比妥8.4090.919.09返回弱酸性弱酸性pKa1 8；pKa2 12C5位具有吸电子基，酸度略有加强；位具有吸电子基，酸度略有加强； C5位具有推电子基，酸度略有下降位具有推电子基，酸度略有下降C2硫代则酸度增大硫代则酸度增大N-CH3取代酸度下降取代酸度下降返回与重金属离子成盐与重金属离子成盐返回CO NNHCORROOCuCOCO NNHRRNNNNHOOR1R2ONaHg2+NNHOOR1R2OHgNO3NH4OHNNOR1R2OHgNO3NH4OHg2+NNOR1R2OHgNO3O3NHgO水解性水解性返回NNHOOR1R2ONaH2ONHO

24、R1R2OH2NCHCOONaR1R2NH3醛类醛类Cl3C CHOHOHCl3CCH2OPOHOHO返回氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类CH2OCONH2CH2OCONH2CCH3CH3CH2CH2返回喹唑酮类喹唑酮类NNCH3OCH3甲喹酮NNCH3OCl氯苯喹唑酮返回吡咯酮类吡咯酮类NNNONClOCONNCH3佐匹克隆返回咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类（新型催眠药，现已成为欧美国家的主要（新型催眠药，现已成为欧美国家的主要镇静催眠药）镇静催眠药）返回NNCH3CH3NOCH3CH3唑吡坦N,N,6-三 甲 基 -2-(4-甲 基 苯 基 )咪 唑 1,2-a并 吡 啶 -3-乙 酰 胺 稳定性 同类

25、药物（佐匹克隆）返回巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物返回NHNHC2H5OOO苯巴比妥NHNHC2H5OO扑米酮乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类二酰亚胺类NHCH3OOC2H5乙琥胺（丁二酰亚胺）NHHNOO苯妥英NOCH3OOCH3CH3三甲双酮（f唑烷酮）通式XNR1R2OOR3XCONHCH2CH2NHOCH25，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐NHNOONa苯妥英钠稳定性 苯妥英钠为白色粉末，空气中放置微有引湿性，吸收二氧化碳分解成苯妥英，故应密闭保存。 由于分子中有环状酰脲结构，与碱加热会分解（见P22） 水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀，该沉淀在氨试液中不溶。