中国药科大学药物化学课件尤启东版本

1、中国药科大学药物化学课件尤启东版本n临床常用的麻醉药包括：n全身麻醉药(全麻药) (General Anesthetics) 、n局部麻醉药(局麻药) (Local Anesthetics)、 n 肌肉松弛药 （Muscular Relaxants) n局部麻醉药（Local anesthetics）作用于神经末稍及神经干，可逆性地阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉（主要是痛觉）丧失，而不影响意识，便于进行局部的手术和治疗。n局部麻醉药普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术中以暂时解除疼痛。局部麻醉药应符合下列要求局部麻醉药应符合下列要求优秀局麻药具有以下特性：优秀局麻药具有以下特性：选择性地作

2、用于神经组织，对相邻选择性地作用于神经组织，对相邻的其它组织无不良影响；的其它组织无不良影响；作用具有可重复性；作用具有可重复性；作用强，毒性小；作用强，毒性小；产生麻醉的诱导期短；产生麻醉的诱导期短；持续作用时间长；持续作用时间长；溶于水。溶于水。5第一节第一节局部麻醉药的发展（Development of Local Anesthetics）局部麻醉药的发现n最 早 使 用 的 局 麻 药 是 从 南 美 洲 古 柯最 早 使 用 的 局 麻 药 是 从 南 美 洲 古 柯(Erythroxylon Coca Lam)树叶中提取出树叶中提取出的一种生物碱的一种生物碱,取名为可卡因取名为可卡

3、因(Cocaine,又又名古柯碱名古柯碱)。n于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大,有成瘾性,其水溶液不稳定,消毒时易水解失效,且来源有限。19141916年间，美国和欧洲相继通过严厉的法律禁止临床使用可卡因。n进行可卡因合成代用品的研究,企图得到更理想的局麻药。 可卡因的化学结构可卡因的化学结构NCH3O O C C6H5HC O O C H3叔胺碱性叔胺碱性羧酸羧酸甲酯甲酯苯甲苯甲酸酯酸酯五元含五元含氮杂环氮杂环六元含六元含氮杂环氮杂环莨菪烷的双环结构莨菪烷的双环结构左旋左旋爱康爱康宁宁(一一)EcgonineNCH3OHHCOOHNCH3OOCC6H5HCOOCH3 苯甲酸甲醇苯甲酸

4、甲醇水解水解均无局麻作用均无局麻作用托哌可卡因托哌可卡因Tropacocaine NCH3O O C C6H5HNCH3OOCC6H5HCOOCH3可卡因可卡因有局麻作用有局麻作用苯甲酸酯结构苯甲酸酯结构的重要性的重要性六氢吡啶的衍生物六氢吡啶的衍生物NHOOCC6H5COOCH3NHOOCC6H5HH-优卡因优卡因 -优卡因优卡因都具有局麻作用。稳定性高，毒性小。都具有局麻作用。稳定性高，毒性小。说明莨菪烷双环结构也不是必需的。说明莨菪烷双环结构也不是必需的。对氨基苯甲酸酯局麻药研究对氨基苯甲酸酯局麻药研究 n 1890年Ritsert合成对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用命名为麻因(Anes

5、thesin)苯佐卡因。n Einhorn合成了大量芳香酸酯类化合物。发现了奥索卡因(Orthocain,)和新奥索仿(New Orthoform)均有较强的局麻作用。含有羟基。普鲁卡因的发现由可卡因普鲁卡因，是以天然化由可卡因普鲁卡因，是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型合物结构出发设计和发现新药的典型例子之一。例子之一。|为了克服对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶度为了克服对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶度太小太小,不能供注射应用缺点不能供注射应用缺点, 合成了一系列的含合成了一系列的含有氨基醇的酯。终于在有氨基醇的酯。终于在1904年合成了局部麻醉年合成了局部麻醉作用优良的普鲁卡因作用优良的

6、普鲁卡因(Procaine),又称奴佛卡因又称奴佛卡因(Novocaine)。14第二节第二节局部麻醉药的结构类型(Chemical Structures of Local Anesthetics)结构类型n普鲁卡因的发现,使人们认识到对氨基苯甲酸酯结构在局部麻醉药物中的重要作用,开始了对对氨基苯甲酸酯结构的研究,并发展了酰胺类、氨基酮类、氨基醚类等结构的其它局部麻醉药物。一、对氨基苯甲酸酯类（p-Aminobenzoate）n盐酸普鲁卡因n （Procaine Hydrochloride）n 4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐；n 4-Aminobenzoic acid-2-(die

7、thylarnino)ethylester hydrochloride，又名奴佛卡因（Novocaine）Synthesis of Procaine 硝基卡因为什么需检测对氨基苯甲酸的含量？为什么需检测对氨基苯甲酸的含量？n在合成过程中，可能会有酯化不完全的对硝基苯甲酸引入下一步反应，经还原后产生对氨基苯甲酸，此外在硝基卡因还原的过程中，以及盐酸普鲁卡因在同存过程中会发生酸性水解生成对氨苯甲酸。n由于对氨基苯甲酸对皮肤的刺激比较大，且毒副作用较强，故在产品生产和药品存放过程中、按药典规定需检测对氨基苯甲酸的含量。并控制在规定的范围内。局部麻醉药体内代谢的化学 n酯类局麻药普鲁卡因的体内代谢主要

8、是被酯酶所水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。前者约80随尿排出，或与葡萄糖醛酸等结合形成葡萄糖苷酸后排泄。 H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2水解H2O H2NCOOH+ HOCH2CH2N(C2H5)2芳伯氨基的反应：n 本品分子结构中含有芳伯氨基，易被氧化而变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（保险粉）作为抗氧剂。n芳伯氨的氧化受pH，温度的影响，此外紫外线、空气中的氧、重金属离子等均可加速本品的分解变色。n利用本品结构中的芳伯氨基，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加入碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮化合物沉淀可作为本品的鉴别反应。盐酸普鲁卡因应用n盐酸普鲁卡因是国内外临床广

9、泛应用的基本药物之一，因对小血管有扩张作用，故吸收较快，但麻醉时间较短（约50分钟），常酌加肾上腺素，不仅可增加麻醉作用，延长作用时间，并能降低毒性。n本品对个别患者可引起过敏反应。n盐酸普鲁卡因具有良好的局部麻醉作用，毒性低、无成瘾性，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。普鲁卡因的缺点：n和可卡因相比，普鲁卡因的麻醉作用强度相对较低，作用时间也短，而且化学性质也不够稳定，易于水解。n为了克服普鲁卡因的这些缺点，又合成了许多取代的对氨基苯甲酸酯类化合物。普鲁卡因的衍生物n氯普鲁卡因(Chloroprocaine)是在普鲁卡因的2-位用氯原子取代，起效快，效能比普鲁卡因强2

10、倍，代谢速度比普鲁卡因快（半衰期仅为25秒），副作用仅为普鲁卡因的1/2，临床上用于各种手术麻醉。普鲁卡因的衍生物n 羟普鲁卡因(Hydroxyprocaine)和奥布卡因(Oxybuprocaine)的局部麻醉作用均比普鲁卡因强，作用时间也较长。n 羟普鲁卡因主要用于浸润麻醉，奥布卡因则多用于眼科的表面麻醉。N烃基烃基取代，增强局麻作用，取代，增强局麻作用，副作用也强；但剂量小很多，副副作用也强；但剂量小很多，副作用实际比普鲁卡因低。作用实际比普鲁卡因低。|苯环上氨基的氢以烃基取代苯环上氨基的氢以烃基取代,可以可以增强局麻作用增强局麻作用,如丁卡因如丁卡因(Tetracaine) 普鲁卡因的

11、衍生物普鲁卡因的衍生物n改变侧链氨基上的取代基或侧链中引入取代基,有些化合物的局部麻醉作用比普鲁卡因强,如布他卡因(Butacaine)的作用比普鲁卡因强三倍,可用于浸润麻醉和表面麻醉。普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物n 徒托卡因(Tutocaine)的烷氨基比普鲁卡因小,但碳链比普鲁卡因长，加上侧链上连有两个甲基加大了对酯基周围的位阻，麻醉作用比普鲁卡因强 。n 二甲卡因(地美卡因Dimethocaine)与徒托卡因的作用相似。侧链上的甲基增加了立体障碍,使酯键不易水解。普鲁卡因的衍生物普鲁卡因的衍生物羧酸酯中的氧原子若以其电子等排羧酸酯中的氧原子若以其电子等排体体-S-置换置换,脂溶性增大

12、脂溶性增大,显效快。硫显效快。硫卡因卡因(Thiocaine)的局麻作用较普鲁的局麻作用较普鲁卡因强卡因强,毒性也比普鲁卡因大毒性也比普鲁卡因大,可用于可用于浸润麻醉及表面麻醉。浸润麻醉及表面麻醉。n将该氧原子用电子等排体氮原子取代得到普鲁卡因酰胺（普鲁卡因胺，Procainamide），水溶液比普鲁卡因稳定，但局部麻醉作用仅为普鲁卡因的1100，目前主要用于治疗心律不齐。普鲁卡因的衍生物二、酰胺类：二、酰胺类：Amides n若用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。n但实际上酰胺类局部麻醉药的研究是从具有麻醉

13、作用的天然生物碱Isogramine的发现得到启发的，由Isogramine结构的确定而导致了酰胺类局麻药利多卡因(Lidocaine)的合成。 n利多卡因可看作为Isogramine的开链类似物或生物电子等排类似物|Isogramine 利多卡因利多卡因盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）n利卡多因的局麻作用比普鲁卡因更强，主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻醉。n由于对室性心律失常疗效较好，也被用作抗心律失常药。CH3HNCH3N. HCl. H2OON-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物；2-（Diethy-amino）-N-(2,6-dimeth

14、ylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate.盐酸利多卡因合成 CH3CH3HNO3H2SO4CH3CH3NO2CH3CH3NH2Fe, HClClCH2COClCH3CH3HNNCH3CH3HNClOOHN(C2H5)2CH3HNCH3N. HCl. H2OOHClCH3COCH3盐酸利多卡因的稳定性n盐酸利多卡因为芳香胺的酰胺化合物，比氨基苯甲酸酯类药物盐酸普鲁卡因稳定，在酸性或碱性溶液中均不易被水解。n一方面是由于酰胺键比酯键稳定，另一方面是由于利多卡因的酰胺基的邻位有二个甲基，空间位阻较大。CH3HNCH3N. HCl. H2OO体内代谢有二

15、条途径：体内代谢有二条途径：n酰胺的水解和叔胺侧链的N-脱乙基化。产生的N-单乙基甘氨酰二甲苯胺会引起中枢神经系统副作用。禁止丙胺卡因的使用n丙胺卡因(Prilocaine),其麻醉强度、持续时间和毒副作用均比利多卡因低，用于浸润麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。n对中枢神经系统及心血管的毒性约为利多卡因的l/22/3。丙胺卡因n但丙胺卡因所产生的邻甲苯胺代谢产物可氧化血红蛋白而引起高铁血红蛋白血症。n一系列严重的心脏毒性和系统毒性作用越来越引起人们的警觉，最终于1995年禁止丙胺卡因的使用。盐酸阿替卡因Articaine Hydro-chloriden 4-甲基-3-(1-氧代-2-(丙氨基)丙基

16、)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯n Methyl 4-methyl-3-(2-(propylamino) propanamido)thiophene-2-carboxylate hydrochloriden与丙胺卡因相比，用噻吩环取代了苯环，导致毒性比丙胺卡因降低。n很难通过血脑屏障和心脏的脂质膜，降低了阿替卡因的中枢和心脏毒性。SH3CCO2CH3HNOH3CNHC3H7HCl阿替卡因n阿替卡因特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程,是国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。n阿替卡因局麻作用强，全身毒副作用低。 依替卡因n依替卡因(Etidocaine) 作用与布比卡因相似，作用时间更长，

17、主要用于硬膜外麻醉。利多卡因的类似物n 甲哌卡因(Mepivacaine)、布比卡因(Bupivacaine)和罗哌卡因(Ropivacaine)都是侧链为N取代的哌啶甲酰胺类化合物。n 甲哌卡因结构中氮原子上取代基R为甲基，pKa为，作用迅速，且具有穿透力强，毒副作用小，不扩张血管等特点，适用于腹部、四肢及会阴部手术。利多卡因的类似物n 布比卡因结构中氮原子上的取代基R为丁基，pKa为，脂溶性高，作用持续时间比甲哌卡因长，作用强于利多卡因(约4倍)，具有强效、长效和安全的特点，是临床上最常用的局麻药之一。利多卡因的类似物n 罗哌卡因和布比卡因二者的pKa相同，均为，但罗哌卡因具有较低的脂溶性

18、，对心脏的毒性比布比卡因小，安全性高。n 左布比卡因与布比卡因有着非常接近的耐受性。左旋布比卡因对中枢神经系统和心脏的毒性都低于布比卡因，致心率失常的剂量比布比卡因高。盐酸罗哌卡因Ropivacaine HydrochloridenS-（-）-N-（2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐-水合物n S-(-)-N-(2，6-Dimethylphenyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide-hydrochloride monohydraten是一类新型的长效局部麻醉药，临床上用其S-构型的左旋对映体。CH3CH3HNNOCH3.HCl . H2O三、氨

19、基酮类Aminoketonesn以电子等排体CH2代替酯基中的O则为酮类化合物。n达克罗宁(Dyclonine)，表面麻醉作用很强，显效快，用作表面麻醉。 C4H9OCOCH2CH2N四、氨基醚类Aminoethersn 用醚健代替局麻药结构中的酯基或酰胺基,得到氨基醚类药物。n 奎尼卡因 (Quinisocaine或二甲异喹) 表面麻醉作用比可卡因强约1000倍,而毒性仅为可卡因的两倍。n 醚键比酯和酰胺基稳定,可能是其麻醉持久的原因。 NC4H9OCH2CH2N(CH3)2二甲 异喹五、氨基甲酸酯类Carbamatesn地哌冬(Diperodon，又称狄奥散)以及庚卡因(eptacaine

20、)，具有很强的局部麻醉作用。n前者曾作为表面麻醉剂。n后者在动物试验中发现其表面麻醉作用可超过可卡因100倍，浸润麻醉作用较普鲁卡因强170倍，也有抗心律失常作用。48第三节局部麻醉药的构效关系（Structure-Activity Relationships of Local Anesthetics）构效关系n局麻药的化学结构类型较多，有酯、酰胺、酮、醚及氨基甲酸酯等类型，结构特异性较低。n大部分局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由亲脂性部分(I)、中间联接链(II)和亲水性部分(III)三部分构成。构效关系构效关系 n亲脂性与亲水性必须有一定的平衡,破坏这个平衡局麻作用将受严重影响。n局部麻醉药的结构特异性较低,其生物活性与化学结构间仍存在一定关系。 ArYZNR3R2 n亲 脂 部分中 间 部分亲 水 部分() () 亲脂性部分：亲脂性部分：n亲脂性部分 可改变的范围较大，必须有一定的亲脂性，以苯的衍