第二十八章核酸的降解和核苷酸的代谢ppt课件

1、第二十八章 核苷酸代谢Chapter 28 Metabolism of nucleotides 核苷酸核苷酸(nucleotide)是构成核酸是构成核酸(nucleic acid)的的根本单位，人体所需的核苷酸都是由机体本身根本单位，人体所需的核苷酸都是由机体本身合成的。合成的。 食物中的核酸或核苷酸类物质根本上不能被人食物中的核酸或核苷酸类物质根本上不能被人体所利用。体所利用。 在核酸类物质的水解产物中，只需在核酸类物质的水解产物中，只需磷酸和戊糖可被吸收利用。磷酸和戊糖可被吸收利用。一、核酸和核苷酸的分解代谢核酸的碱水解一核酸的水解核酸的酶水解小肠小肠单核苷酸单核苷酸胰核酸酶胰核酸酶食物中

2、核酸的消化食物中核酸的消化核苷酶核苷酶小肠小肠戊糖戊糖含氮碱含氮碱核苷酸酶核苷酸酶磷酸磷酸核苷核苷小肠小肠核蛋白核蛋白胃胃HCl蛋白质蛋白质核酸核酸 核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用：核苷酸类物质在人体具有多方面的生理功用： 作为合成核酸的原料：如作为合成核酸的原料：如ATP，GTP，CTP，UTP用于合成用于合成RNA，dATP，dGTP，dCTP，dTTP用于合成用于合成DNA。 作为能量的储存和供应方式：除作为能量的储存和供应方式：除ATP之外，之外，还有还有GTP，UTP，CTP等。等。 参与代谢或生理活动的调理：如环核苷酸参与代谢或生理活动的调理：如环核苷酸cAMP和和cGMP

3、作为激素的第二信使。作为激素的第二信使。 参与构成酶的辅酶或辅基：如在参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的中均含有核苷酸的成分。成分。 作为代谢中间物的载体：如用作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，携带糖基，用用CDP携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带胆碱，乙醇胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸构成携带蛋氨酸构成SAM等。等。第一节 嘌呤核苷酸的代谢Section 1 Metabolism of Purine Nucleotides一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢 经过利用一些简单的前体物，如经过利用一些简单的前体物，如

4、5-磷酸核糖，氨磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及基酸，一碳单位及CO2等，逐渐合成嘌呤核苷等，逐渐合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。 这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。这一途径主要见于肝，其次为小肠和胸腺。 一一切合成反响在胞液中进展。切合成反响在胞液中进展。一嘌呤核苷酸的从头合成：一嘌呤核苷酸的从头合成：嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2甲酰基甲酰基N5,N10-CH=FH4N5,N10-CH=FH4甲酰基甲酰基N10-CHO FH4N10-CHO FH4天冬氨酸天冬氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺酰胺基酰胺基甘氨酸甘氨酸 次

5、黄苷酸的合成：次黄苷酸的合成：首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，耗费首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，耗费ATPATP，由，由5-5-磷酸核糖合成磷酸核糖合成PRPP(1-PRPP(1-焦磷酸焦磷酸-5-5-磷磷酸核糖酸核糖) )。PRPPPRPP再经过大约再经过大约1010步反响，合成第一个嘌呤核步反响，合成第一个嘌呤核苷酸苷酸次黄苷酸次黄苷酸IMPIMP。1 1从头合成途径：从头合成途径：在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的参与下，及天冬氨酸的参与下，逐渐合成逐渐合成IMPR-5-P5-磷酸核糖磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶合成酶

6、PRPP5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷焦磷酸酸次黄苷酸次黄苷酸IMP的合成的合成 腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成：IMPIMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸AMP-SAMP-S，然后裂解产生腺苷酸然后裂解产生腺苷酸AMPAMP。IMPIMP也可在也可在IMPIMP脱氢酶的催化下，以脱氢酶的催化下，以NAD+NAD+为受氢为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸体，脱氢氧化为黄苷酸XMPXMP，后者再在鸟，后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合

7、成鸟苷酸鸟苷酸GMPGMP。腺苷酸腺苷酸AMP与鸟苷酸与鸟苷酸GMP的合的合成成H2O + NAD+XMPIMP脱氢酶脱氢酶NADH + H+Asp + GTPIMPAMP-S腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶GDP + PiGln + ATPGMP鸟苷酸合成酶鸟苷酸合成酶Glu + AMP + PPiAMP腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸裂解酶珀酸裂解酶延胡索酸延胡索酸 三磷酸嘌呤核苷的合成：三磷酸嘌呤核苷的合成： AMP/GMPADP/GDP核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶ATP ADPATP/GTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP ADPdATP/dGTP核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶ATP

8、ADPdADP/dGDPNADPH+H+NADP+H2O核糖核苷酸复原酶核糖核苷酸复原酶合成合成RNA合成合成DNA核糖核苷酸复原酶的作用机核糖核苷酸复原酶的作用机制制氧化型硫氧氧化型硫氧化复原蛋白化复原蛋白SS核糖核苷酸复原酶核糖核苷酸复原酶SHSH复原型硫氧复原型硫氧化复原蛋白化复原蛋白NDP dNDP + H2O硫氧化复原蛋白复原酶硫氧化复原蛋白复原酶(FAD)NADPH + H+NADP+2. 2. 从头合成的调理：从头合成的调理：PRPP合成酶合成酶5-磷酸核糖磷酸核糖+-IMPAMP、ADPGMP、GDP调理方式：反响调理和交叉调理调理方式：反响调理和交叉调理PRPP酰胺转移酶酰胺

9、转移酶+PRPP-IMPAMPGMP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶+GTP-AMPIMP脱氢酶脱氢酶GMP合成酶合成酶GMP-ATP+从头合成的调理从头合成的调理+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATP_+GTPR-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPPPRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP酰胺转移酶酰胺转移酶 又称再利用合成途径又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自在嘌呤碱合成指利用分解代谢产生的自在嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。嘌呤核苷酸的过程。 这

10、一途径可在大多数组织细胞中进展。这一途径可在大多数组织细胞中进展。二嘌呤核苷酸的补救合成：二嘌呤核苷酸的补救合成：A + PRPPAMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶I/G+PRPPIMP/GMP+PPi嘌呤核苷酸的补救合成过程嘌呤核苷酸的补救合成过程 可以抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，可以抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物，通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物，主要经过对代谢酶的竞争性抑制造用，来干扰或要经过对代谢酶的竞争性抑制造用，来干扰或抑制嘌呤核苷酸的合成，因此具

11、有抗肿瘤治疗抑制嘌呤核苷酸的合成，因此具有抗肿瘤治疗作用。作用。三抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：三抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：1. 1. 嘌呤类似物：嘌呤类似物：临床上运用较多的嘌呤类似物包括临床上运用较多的嘌呤类似物包括6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-mercaptopurine6-mercaptopurine，6-MP6-MP、6-6-巯基鸟巯基鸟嘌呤、嘌呤、8-8-氮杂鸟嘌呤等。氮杂鸟嘌呤等。6-MP6-MP的化学构造与次黄嘌呤类似，因此可以抑的化学构造与次黄嘌呤类似，因此可以抑制制IMPIMP转变为转变为AMPAMP或或GMPGMP，从而干扰嘌呤核，从而干扰嘌呤核苷酸的合成。苷酸

12、的合成。6-巯基嘌呤的分子构巯基嘌呤的分子构造造次黄嘌呤次黄嘌呤(hypoxanthine, H )6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)2. 2. 氨基酸类似物：氨基酸类似物：临床上运用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸临床上运用较多的氨基酸类似物包括氮杂丝氨酸azaserineazaserine和和6-6-重氮重氮-5-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸diazonorleucinediazonorleucine。这些氨基酸类似物的分子构造与谷氨酰胺类似，这些氨基酸类似物的分子构造与谷氨酰胺类似，因此可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作因此可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中

13、的作用，抑制嘌呤核苷酸的合成。用，抑制嘌呤核苷酸的合成。3. 3. 叶酸类似物：叶酸类似物：临床上运用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤临床上运用较多的叶酸类似物包括氨蝶呤aminopterinaminopterin及甲氨蝶呤及甲氨蝶呤methotrexatemethotrexate，MTXMTX。能竞争性抑制二氢叶酸复原酶，减少体内四氢叶能竞争性抑制二氢叶酸复原酶，减少体内四氢叶酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳酸的生成，使嘌呤核苷酸合成过程中所需一碳单位的供应受阻而抑制其合成。单位的供应受阻而抑制其合成。甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸FGARPRPP谷氨酰胺谷氨酰胺Gln=PRA甘氨酰

14、胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸GAR=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸FGAM5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸AICAR=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸FAICARIMP次黄嘌呤次黄嘌呤HPRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤腺嘌呤AGMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后催化

15、下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成最后在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化生成尿酸尿酸(uric acid)，再经尿液排出体外。，再经尿液排出体外。嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶尿酸尿酸核苷酸酶核苷酸酶AMP腺苷腺苷H2OPi核苷酸酶核苷酸酶GMP鸟苷鸟苷H2OPi脱氨酶脱氨酶次黄苷次黄苷H2ONH3鸟嘌呤酶鸟嘌呤酶黄嘌呤黄嘌呤H2ONH3核苷酶核苷酶次黄嘌呤次黄嘌呤PiR-1-P核苷酶核苷酶鸟嘌呤鸟嘌呤PiR-1-P 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。尿酸是嘌呤核苷酸在人

16、体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸那么可继续分解产生尿囊素。但在鸟类，尿酸那么可继续分解产生尿囊素。 正常人血浆中尿酸含量约为正常人血浆中尿酸含量约为0.120.36mmol/L 0.120.36mmol/L (26mg%)(26mg%)。 尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超越尿酸水溶性较差，当血浆中尿酸含量超越8mg%8mg%时，即可构成尿酸盐晶体。时，即可构成尿酸盐晶体。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸程度升高，以尿酸钠晶体堆积于可致血中尿酸程度升高，以尿酸钠晶体堆积于软骨、关节、软组织及肾，临床上表现为皮下软骨、关节、软

17、组织及肾，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。结节，关节疼痛等。 临床上常用别嘌呤醇临床上常用别嘌呤醇allopurinolallopurinol治疗痛治疗痛风症。风症。鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制 别嘌呤醇的分子构造与次黄嘌呤类似，可竞争别嘌呤醇的分子构造与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少体内尿酸的生成。酸的生成。 同时，别嘌呤与同时，别嘌呤与PRPP反响生成的别嘌呤核苷反响生成的别嘌呤核苷酸，可反响抑制嘌呤核苷酸从头

18、合成途径的关酸，可反响抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶。键酶。第二节 嘧啶核苷酸的代谢Section 2 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢 嘧啶核苷酸从头合成途径嘧啶核苷酸从头合成途径de novo synthesis)是指利用氨基酸、是指利用氨基酸、CO2等简单前体物逐渐合成等简单前体物逐渐合成嘧啶核苷酸的过程。嘧啶核苷酸的过程。 该合成过程主要在肝细胞的胞液中进展。该合成过程主要在肝细胞的胞液中进展。 一嘧啶核苷酸的从头合成：一嘧啶核苷酸的从头合成：嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基

19、甲酰磷酸GlnCO2C5C4N3C2C6N1| 尿苷酸的合成：尿苷酸的合成：在氨基甲酰磷酸合成酶在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，以的催化下，以GlnGln，CO2CO2，ATPATP为原料合成氨基甲酰磷酸。为原料合成氨基甲酰磷酸。1. 1. 从头合成途径的反响过程：从头合成途径的反响过程：Gln + CO2 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 + Glu氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP + Pi两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，氨基甲酰磷酸在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨转移一分子天

20、冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反响，合成酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反响，合成第一个嘧啶核苷酸，即第一个嘧啶核苷酸，即UMP。 UMP的合成过程的合成过程 胞苷酸的合成：胞苷酸的合成： CTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP合成酶合成酶UMPUDPATPADP核苷单磷核苷单磷酸激酶酸激酶UTPATPADP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成RNA 脱氧嘧啶核苷酸的合成：脱氧嘧啶核苷酸的合成： 磷酸酶磷酸酶CTPCDPH2O Pi核糖核苷酸复原酶核糖核苷酸复原酶dCDPNADPH+H+ NADP+H2ON5,N10-CH2-FH4FH2dTMP胸苷酸合酶胸苷

21、酸合酶dUMPH2ONH3脱氨酶脱氨酶dCMPH2OPi磷酸酶磷酸酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶dCTPATP ADPUDPdUDP磷酸酶磷酸酶核糖核苷核糖核苷酸复原酶酸复原酶核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶dTDPdTTP核苷二磷核苷二磷酸激酶酸激酶合成合成DNAUMP-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶哺乳类哺乳类天冬氨酸氨基天冬氨酸氨基甲酰转移酶甲酰转移酶细菌细菌CTP-2. 2. 从头合成途径的调理：从头合成途径的调理：- - -ATP + CO2+ 谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸- -嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP

22、 + 5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-从头合成的调从头合成的调理理 由分解代谢产生的嘧啶由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。 二嘧啶核苷酸的补救合成：二嘧啶核苷酸的补救合成：尿苷尿苷/胞苷胞苷尿苷胞苷激酶尿苷胞苷激酶UMP/CMPATP ADP脱氧胸苷激酶脱氧胸苷激酶TdRdTMPATP ADP三抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制三抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制 可以抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是

23、一可以抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及些嘧啶类似物、氨基酸类似物、叶酸类似物及核苷类似物，经过对酶的竞争性抑制而干扰或核苷类似物，经过对酶的竞争性抑制而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。抑制嘧啶核苷酸的合成。1. 1. 嘧啶类似物：嘧啶类似物：主要的抗代谢嘧啶类似物是主要的抗代谢嘧啶类似物是5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU5-FU。5-FU5-FU在体内可转变为在体内可转变为F-dUMPF-dUMP，其构造与，其构造与dUMPdUMP类似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，类似，可竞争性抑制胸苷酸合酶的活性，从而抑制胸苷酸的合成。从而抑制胸苷酸的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)2. 2. 氨基酸类似物：氨基酸类似物：氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可抑制CTPCTP的合成。的合成。3. 3. 叶酸类似物：叶酸类似物：氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使氨甲蝶呤干扰叶酸代谢，使dUMPdUMP不能被甲基化不能被甲基化生成生成dTMPdTM