抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得课件

1、抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得 抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺(gngy)改进v 演讲人： 唐立明v 指导老师：关丽萍v 何晓强 (荆楚(jn ch)理工学院化工与药学院,湖北荆门448000） 化学试剂,2010 ,32 (3) ,266268第一页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得 主要(zhyo)内容v1、摘要v2、合成部分v3、合成原理v4、实验部分v5、结果(ji gu)与讨论第二页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得1 摘要(zhiyo)v以2-乙酰噻吩为起始原料,经5 步反应制得抗抑郁症药物度洛西汀。v目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS

2、 和IR 确证,并用(bn yn)毛细管电泳法检测其光学纯度。v总收率12.11 % ,光学纯度96.17 %。本方法优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产。第三页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得2 合成(hchng)部分v1、相关介绍：v度洛西汀(Duloxetine ,商品名Cymbaita ,1)，化学名是（S）-（+）-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成(hchng)路线可归纳为两条：第四页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得vDeeter路线1-3 是以2-乙酰噻吩为起始原料,与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过(

3、jnggu)还原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟萘缩合,最后经过(jnggu)N-去甲基化得到目标产物。vWheeler 路线4-5 主要是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。第五页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得 但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、收率不高、原料及所用(su yn)试剂价格较高,同时为了得到光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分,成本高、不适宜工业生产。v本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化

4、了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合成路线如下所示。第六页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得2、改进工艺后目标(mbio)产物1合成路线：第七页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得3 合成(hchng)原理v1,mannich反应v曼氏反应的应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可以进行反应，其他化合物如羧酸(su sun)、酯、酚或其他含有芳环体系的活泼氢都可以。 第八页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得第九页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v v化学法：v一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，物化学性质相同，普通的分离方法

5、如蒸馏、重结晶等在这种情况下是无能为力的。v因此要设法先将一对对映体变成非对映体，然后再借用二者物化性质的区别，将它们分开、制纯，再分别将非对映体分解(fnji)，得回两个纯的对映体。2、外消旋化合物的拆分第十页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形成(xngchng)盐，这样就形成(xngchng)了一对非对映体。例如一对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子的自然界取得的纯的光活D-碱反应：第十一页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v和是

6、非对映体，可用结晶法分开，然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有一个容易发生反应的基团，都可进行(jnxng)拆分，但最普遍使用的是酸碱基团。v经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然界的光活性酸碱称为拆分剂。第十二页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得HONSCH3NaHONSCH3CH3ONSCH3CH3FONSCH3CH3CH33、化合物（5）在氢化钠存在(cnzi)下与1-氟萘缩合机理第十三页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得化合物1的合成(hchng)机理ONSH3CCH3

7、OClOPh+ONH3CCH3OOPhS第一步： 中间(zhngjin)产物第十四页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v第二步：v 化合物7ONH3CCH3OOPhSONOOSPhCH3Cl第十五页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v第三步：v化合物7ONH3COOPhSCOOHCOOHONHSCH3COOHCOOH第十六页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得4 实验(shyn)部分v1.1 主要(zhyo)仪器与试剂vMP 500D 型显微熔点测定仪；IFS255 红外光谱仪；GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪;SSQ-710型质谱仪;AR

8、X-300核磁共振仪;Mercury-300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电泳仪.v2-乙酰噻吩(工业级) ;其他试剂均为化学纯。第十七页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v1.2 实验方法v1 1.2 2.1 1 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)的制备v将20.0g (0.16 mol) 2-乙酰噻吩(2) 16.8g(0.21 mol) 二甲胺盐酸盐、9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为34 ,控温在78 ,加热回流6h。v停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼(

9、l bn)用冷异丙醇洗至白色,得32.0g白色晶体。收率91.7 % ,m.p180181 (文献6值:收率73 % ,m.p.182184 ) 。第十八页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v1 1.2 2.2 3-2 3-二甲胺基二甲胺基-1-(2-1-(2-噻吩基噻吩基)-1-)-1-丙醇丙醇(4)(4)的制备的制备v在500 mL三颈瓶中加入30.8g(0.14 mol) 化合物(3), 200 mL甲醇和50 mL蒸馏水中,搅拌(jiobn)溶解后,滴加215 mol/L氢氧化钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol) 硼氢化钾,控制温度

10、在38左右,反应12h。v减压蒸除甲醇,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得24.5 g 白色晶体,收率94.5%。vm.p.7172(文献6值:7274) 。第十九页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v1.2.3 1.2.3 ( ( S S)-( -)-3-)-( -)-3-二甲胺基二甲胺基-1-(2-1-(2-噻吩噻吩基基)-1-)-1-丙醇丙醇(5) (5) 的制备的制备v在250mL茄形瓶中,加入22.2g (0.12 mol)化合物(4 )和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3 g(0.12 mol) ( S )-( + )-扁桃酸,搅拌溶

11、解,加热回流015 h ,冷却至室温(sh wn),冷冻析晶。第二十页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4 g 白色针状晶体(jngt)。固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28 g 白色晶体(jngt), 收率46.0 %。vm.p.7677 , 20D = -6.99( c = 1 ,MeOH) (文献1 值:m.p.7880 , D20 = - 7.6( c = 1 MeOH) ) 。第二十一页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度

12、洛西汀合成工艺改进心得1.2.4 ( S ) -( + ) -N , N-二甲基二甲基-3-(1-萘氧基萘氧基)-3-(2-噻吩噻吩(sifn)基基) 丙胺草酸盐丙胺草酸盐(6) 的制备的制备v在250 mL 三颈瓶中加入9.99g (0.054 mol)化合物(5)和50mL精制的二甲亚砜,溶解后,加入2.6 g(0.108 mol) 氢化钠,升温到60,剧烈(jli)搅拌0.5h至反应液澄清。加入1.73 g (0.011 mol) 苯甲酸钾,60下搅拌20 min ,滴加1.184 g (0.081mol) 1-氟萘,滴毕,保持温度60 反应8 h。第二十二页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度

13、洛西汀合成工艺改进心得v将反应液倒入80 mL 冷水中,用稀盐酸调节pH为4 ,用150 mL 正己烷萃取,弃去萃取液,水相用稀氢氧化钠(qn yn hu n)水溶液调节pH为12 ,用180mL乙酸乙酯萃取,用饱和氯化钠水溶液洗两次,有机相用无水硫酸镁干燥过夜。第二十三页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v滤去干燥剂,减压蒸除溶剂至剩余约50 mL,加入8.17 g (0.065 mol) 草酸,有白色沉淀生成,加热回流0.5h ,冷却(lngqu)至室温,冷冻放置4h。v抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得17.0 g 白色粉末状固体, 收率78.7 %。vM.p.156-157.

14、5,20D=+10113(c=1,MeOH)(文献1值:M.p.15615715 , 20D =+105134(c =1,MeOH) 。第二十四页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v1.2.5 1.2.5 ( ( S )-( S )-( + + )-N)-N- -甲基甲基-3-(1-3-(1-萘氧萘氧基基)-3-(2-)-3-(2-噻吩基噻吩基) ) 丙胺草酸盐丙胺草酸盐(1) (1) 的制备的制备v将16.8 g (0.042 mol) 化合物(6) 溶于200 mL 2.5 mol/L的氢氧化钠水溶液中,用精制过的 300mL 甲苯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂

15、,转移至500mL三颈瓶中,加热(ji r)流,0.5 h 内滴加7.87g (0.050 mol)氯甲酸苯酯,滴毕保持回流1h ,停止反应,冷却至室温。第二十五页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v先分别240mL 2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液,再用240mL 1.0mol/L盐酸水溶液洗有机相,最后用蒸馏水洗有机相至中性,用无水硫酸钠干燥过夜。v次日减压蒸除甲苯,得浅黄色油状物。向上述油状物中加入200 mL1 ,2-丙二醇,将1618 g 氢氧化钠溶于50mL 蒸馏水中,加入到上述1,2-丙二醇溶液中,加热回流3h ,停止反应(fnyng),冷却至室温。v用稀盐酸水

16、溶液调节pH为3左右,室温下搅拌反应1h ,180 mL正己烷萃取,氢氧化钠水溶液调节pH为10 左右,300 mL 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥过夜。第二十六页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v次日减压蒸除溶剂,加入5.28 g(0.042 mol) 草酸,有白色沉淀产生,加热回流0.5 h ,冷却至室温(sh wn),冷冻放置4 h。v抽滤,滤饼用冷乙酸乙酯洗,得略带棕红色粉末状固体。用无水甲醇和乙酸乙酯重结晶两次,得6.26 g 白色粉末状固体,收率38.6 %。M.p.149.5151.5 .第二十七页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得v20D = +

17、 78.1, e.e. % =96.7 % ( c = 1 , MeOH) ( 文献(wnxin)1 值: m.p.149 150 ,20D = + 84( c = 1 ,MeOH) , e.e. % =95 %) 。第二十八页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得vIR(KBr),cm-1:v3425(NH);1699(C=C);v1650 (C=C) ;1579(NH) ;v1237 (CO) ;1097 (CN) ;v 791; 774 ; 705。vMS( EI) ,m/z :v297(M+ ,0.22) ;v187(1) ,154(6),v144(21) ,115(8),

18、v110(3) ,97(1) ,44 (100) 。v1HNMR (DMSO2d6),v:2133(m,2H,CH2CN);v2161 (s,3H ,NCH3) ;v3.11 (m ,2H ,CH2N) ;v6106 (m ,1H ,ArCH) ; v61997155(m,10H ,ArH) 。ONHSCH3第二十九页，共三十三页。抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得5结果结果(ji gu)与讨论与讨论v2.1 本研究在文献426 的基础上对度洛西汀的合成工艺进行了改进,以2-乙酸噻吩为原料,经过5 步反应,合成了光学活性的( S )-( + )-度洛西汀,改进后的总收率提高到12.1 % ,光学纯度为96.7 % ,具有较高的工业化价值,对降低度洛西汀的生产成本具有重要意义。v2.2 在合成化合物3 时,将文献 6 中的反应溶剂由乙醇改为异丙醇,减少了产