乳腺癌死亡讨论

1、 死死 亡亡 病病 例例 讨讨 论论病例介绍患者XX，女性，59岁。主因左侧乳腺癌术后4年半，间断呼吸困难1周，加重3天入院。患者4年半前无意中发现左乳肿物，行左乳肿物穿刺病理发现癌细胞，行“左乳癌改良根治术”。术后病理：病灶约5.5*4.5*2.5cm大小，浸润性导管癌II级，淋巴结转移癌2/24，腋窝淋巴结转移癌2/20，腋尖0/4,ER（+），PR（+），HER-2 （+/-），Ki-67（+50%）。术后诊断左乳癌术后T3N2M0 IIIA期术后给予“多西他赛120mg d1+环磷酰胺950mg d2”天化疗3周期，因重度乏力、骨髓抑制、感染停止化疗。行左胸壁、左锁骨上区放疗DT500

2、0cGy/25f。放疗结束后应用“他莫昔芬10mg 日二次口服”1.5年。1年半前复查CT发现肝脾转移，给予“紫杉醇脂质体270mg d1+希罗达2.5-3g d1-14 q21天”化疗6周期，“希罗达2.5-3.0g/日”单药维持治疗一年。复查CT肝脏病变进展，给予“长春瑞滨40mg d1、8 q21天”化疗2周期，评价疗效为SD，加用“卡铂400mg d2”1周期化疗中出现I度胃肠道反应，II度骨髓抑制，停止化疗。4个月前无明显诱因出现厌油腻、纳差、乏力，呈进行性加重，就诊于中国医科院肿瘤医院，行腹部彩超及肝脏CT均提示肝内多发实性占位。脾内囊实性占位，考虑转移。腹腔、腹膜后淋巴结肿大，考

3、虑转移。腹腔积液，应用“依托泊苷100mg日一次口服”化疗，给予保肝、补液等对症支持治疗，症状无明显好转。1个月前患者无明显诱因出现呼吸困难，以活动后为著，呈进行性加重，伴有腹胀，床旁腹部彩超，结果回报：腹水80.6mm，患者遂于北京307医院就诊，给予腹腔积液引流，引流血性腹水4000ml，呼吸困难缓解。1周前患者再次出现胸闷憋气，就诊于承德市中心医院行胸部CT检查提示胸腔积液，行胸腔穿刺术未引流出胸水，但患者胸闷、憋气症状逐渐加重，不能平卧。查胸腔彩超提示患者液气胸，给予胸腔闭式引流术，引流后胸闷、憋气明显缓解，复查胸片右肺复张，拔除胸腔闭式引流管后，患者病情好转，呼吸困难明显减轻。但1周

4、后患者呼吸困难再次加重，复查胸部CT可见胸腔积液，腹部CT提示肝脏转移瘤，腹腔积液。查胸腔彩超：胸水最大液深80mm，可见肺叶飘动，不易定位。给予腹腔穿刺置管术，放腹水治疗，腹水中找到可疑癌细胞。患者仍有呼吸困难，给予甲泼尼龙琥珀酸钠静点，于2014-7-1患者病情加重，呼吸困难，血压下降，给予多巴胺升压、尼可刹米兴奋呼吸中枢，患者病情无好转，于2014-7-2 7:25呼吸心跳停止，瞳孔散大固定，描记心电图呈直线，患者临时死亡。死亡诊断1.左乳癌IV期 肝转移 脾转移 骨转移 腹腔淋巴结转移 2.系统性红斑狼疮 狼疮性肾炎3.高血压病II级 极高危组死亡原因1.考虑肿瘤晚期，多脏器功能衰竭？

5、2.患者呼吸困难，考虑存在呼吸衰竭，但无血气分析检查，临床无法取证。3.患者曾有谵语，是否为脑转移可能？但家属已拒绝进一步行头颅MRI检查。4.患者血小板持续下降，最低达3万最终血压下降明显，是否存在颅内或脏器的出血？病例特点1、中年女性，慢性病程。2、以乳腺肿物为首发症状，行“左乳癌改良根治术”3、术后病理：肿瘤大小5.5*4.5*2.5cm，浸润性导管癌II级，淋巴结转移癌4/48。免疫组化：ER、PR阳性，HER-2 阴性Ki-67（14%）。2011年ST GALLEN共识乳腺癌亚型相应辅助治疗亚型亚型治疗治疗注意注意Luminal ALuminal A仅内分泌治疗仅内分泌治疗很少需要

6、化疗很少需要化疗 ( (如淋巴结数量如淋巴结数量多或存在其他危险因素多或存在其他危险因素) )Luminal BLuminal B(HER2-)(HER2-)化疗化疗+ +内分泌治疗内分泌治疗使用化疗及化疗的类型使用化疗及化疗的类型依赖于内分泌表达水平，依赖于内分泌表达水平，危险度评估与患者意愿危险度评估与患者意愿Luminal B Luminal B (HER2+)(HER2+)化疗化疗+ +抗抗HER2HER2内分泌治疗内分泌治疗没有数据支持在该组患者没有数据支持在该组患者中不使用化疗中不使用化疗HER2HER2过表达过表达( (非非luminal)luminal)化疗化疗+ +抗抗HER

7、2HER2极低危患者可不接受治疗，极低危患者可不接受治疗，而只需观察而只需观察三阴性三阴性 ( (导管导管) )化疗化疗“特殊组织学类型特殊组织学类型”A.A. 内分泌敏感型内分泌敏感型B.B. 内分泌不敏感型内分泌不敏感型内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗髓状与顶浆分泌腺癌可能髓状与顶浆分泌腺癌可能不需要任何辅助化疗不需要任何辅助化疗( (如淋巴结阴性如淋巴结阴性) ) 1414乳腺癌术后复发风险评估乳腺癌术后复发风险评估SST T. G. GALLENALLEN共识共识低度风险低度风险淋巴结阴性，并包括以下所有特征：肿瘤病理大小2cm；且病理分级 1级；且未侵犯肿瘤周边血管；且HER2蛋白/基因

8、 既无过度表达也无扩增；且年龄 35 岁中度风险中度风险淋巴结阴性， 且至少包括下列一项特征: 肿瘤病理大小2cm ；或病理分级 2-3级；或有侵犯肿瘤周边血管；或HER2蛋白/基因过表达或扩增；或年龄 35岁淋巴结阳性（1-3个淋巴结受累）且；且HER2蛋白/基因 既无过表达也无扩增 高度风险高度风险 淋巴结阳性（淋巴结阳性（1-31-3个淋巴结受累）且个淋巴结受累）且HER2HER2蛋白蛋白/ /基因过表达或扩增基因过表达或扩增淋巴结阳性（淋巴结阳性（4 4或或4 4个以上淋巴结受累）个以上淋巴结受累）根据基因分型为：LuminalB型复发风险评估：高度复发风险 需术后辅助化疗、放疗及内分

9、泌治疗化疗方案与注意事项1）首选含蒽环类药物联合化疗方案，常用的有：CA（E）F、AC（C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶）；2）蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案，如TAC（T多西他赛）；3）蒽环类与紫杉类序贯方案，如ACT/P（P紫杉醇）或FECT； 4）老年、较低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者可选用非蒽环类联合化疗方案，常用的有CMF（C环磷酰胺、M氨甲喋呤、F氟脲嘧啶）或TC（T多西他赛、C环磷酰胺）；5）不同化疗方案的周期数不同，一般为4-8周期。若无特殊情况，不建议减少周期数和剂量。70岁以上患者需个体化考虑辅助化疗；该患者未能完成术后辅助化疗周期数。患者因重度乏力、骨髓抑

10、制、感染停止化疗，此时可将化疗药物减量，或更换为单药，或更换方案化疗，可能对于患者能提高无进展生存。一线化疗后给予胸壁放疗及应用内分泌治疗1年半。患者出现内脏的转移。先后给予紫杉醇脂质体270mg d1+希罗达2.5-3g d1-14 q21天”化疗6周期“希罗达2.5-3.0g/日”单药维持治疗一年浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌仅局部复发初次治疗为肿块切除术+放疗仅区域复发或局部和区域复发全乳切除+腋窝淋巴结分期（若先前未行I/II级腋窝淋巴结清扫）内乳淋巴结复发如有可能行胸壁+锁骨上/下淋巴引流区放疗如局部治疗有治愈可能，可先行手术切除腋窝复发初次治疗为全乳切除+ I/II级腋窝淋巴结清扫，且既

11、往接受过放疗如有可能行手术切除+如有可能行胸壁+锁骨上/下淋巴引流区+腋窝放疗初次治疗为全乳切除，且既往未接受过放疗锁骨上复发如有可能行胸壁+锁骨上/下淋巴引流区和内乳淋巴引流区放疗如局部治疗有治愈可能，可先行手术切除+胸壁与锁骨上/下淋巴引流区放疗考虑全身治疗全身转移ER和/或PR阳性；HER-2阳性HER-2阴性ER和/或PR阳性；ER和PR阴性，或ER和/或PR阳性但多次内分泌治疗无反应；HER-2阴性加用地诺单抗，唑来膦酸或帕米膦酸钠无骨转移骨转移ER/PR阴性或ER和/或PR阳性并且对内分泌治疗耐药；HER-2阳性复发或 期乳腺癌患者的全身治疗参见全身治疗浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌ER

12、和/或PR阳性HER-2阴性卵巢去势/抑制，再按绝经后予内分泌治疗1年内接受过内分泌治疗绝经后ER和/或PR阳性HER-2阳性绝经前内脏转移绝经后绝经前内脏转移考虑开始化疗化疗芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂或选择性雌激素受体降调剂卵巢去势/抑制，对于绝境后妇女，+内分泌治疗或选择性雌激素受体调节剂考虑开始化疗化疗1年内未接受过内分泌治疗见复发或IV期乳腺癌内分泌治疗的后续治疗复发或 期乳腺癌的全身治疗ER和/或PR阳性；HER-2阴性或阳性对于激素受体阳性、HER-2阴性或阳性的复发或IV期乳腺癌患者，无论是否接受过内分泌治疗，若出现内脏转移，则应考虑化疗。浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌 复

13、发或转移性乳腺癌首选化疗方案复发或转移性乳腺癌首选化疗方案首选单药首选单药 多柔比星 脂质体多柔比星 卡培他滨 吉西他滨 长春瑞滨 艾瑞布林其他单药其他单药 环磷酰胺 多西他赛 白蛋白结合型紫杉醇 顺铂 表柔比星 伊沙匹隆.联合用药方案联合用药方案 CAF/FAC（环磷酰胺/多柔比星/氟尿嘧啶） FEC（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺） AC（多柔比星/环磷酰胺） EC（表柔比星/环磷酰胺） CMF（环磷酰胺/氨甲喋呤/氟尿嘧啶） 多西他赛/卡培他滨 GT（吉西他滨/紫杉醇） 紫杉醇/贝伐珠单抗l转移性乳腺癌是一种慢性疾病，需要全程管理转移性乳腺癌是一种慢性疾病，需要全程管理维持化疗维持化疗是全

14、程管理中的重要环节是全程管理中的重要环节乳腺癌的复发高峰出现在术后乳腺癌的复发高峰出现在术后1-31-3年年0 05 510101515202025250.50.51.51.52.52.53.53.54.54.55.55.56.56.57.57.58.58.59.59.510.510.5时间 (年)各年度的复发风险比合计阳性淋巴结 0阳性淋巴结 1-3阳性淋巴结 4肿瘤直径 (3 cm)ER +veER -ve绝经前绝经后Saphner T et al, J Clin Oncol 1996; 14:2738-2746.Saphner T et al, J Clin Oncol 1996; 14

15、:2738-2746.ER=雌激素受体常见复发转移部位常见复发转移部位对于对于HRHR阳性转移性乳腺癌，使之成为慢性病阳性转移性乳腺癌，使之成为慢性病已成现实已成现实对于对于HR HR 阴性转移性乳腺癌，作为慢性病处阴性转移性乳腺癌，作为慢性病处理已从理论走入实践理已从理论走入实践治疗慢性病的实质是改善症状，延长生存治疗慢性病的实质是改善症状，延长生存 如何延长如何延长MBCMBC患者生存期？患者生存期？ 需要医生全程管理！需要医生全程管理！晚期乳腺癌治疗的模式晚期乳腺癌治疗的模式诊断缓解或稳定PD死亡1线化疗 (4-6周期)2-3线化疗？病人:什么时候再回来治疗？医生：。改善转移性乳腺癌患者

16、生存的策略改善转移性乳腺癌患者生存的策略把乳腺癌作为一种慢性病对待把乳腺癌作为一种慢性病对待对乳腺癌患者进行对乳腺癌患者进行全程管理全程管理乳腺癌维持化疗的定义乳腺癌维持化疗的定义维持化疗维持化疗通常通常是指肿瘤患者通过是指肿瘤患者通过一线一线化疗达化疗达CRCR、PRPR、SDSD（非进展非进展）后的继续药物治疗）后的继续药物治疗维持治疗维持治疗一线治疗一线治疗维持化疗的不同模式维持化疗的不同模式X, Y，Z，细胞毒药物药物药物Z Z药物药物X X或或Y Y或或X X+YX+YX+Y连续性连续性维持治疗维持治疗 转换转换性性 维持治疗维持治疗M MBCBC患者化疗时程长短与患者化疗时程长短与

17、PFSPFS和和OSOS的关系：荟萃分析的关系：荟萃分析入选多项既往进行的针对入选多项既往进行的针对mBCmBC的随机试验的随机试验主要研究终点：主要研究终点：mBCmBC患者化疗周期长短对生存期的影响患者化疗周期长短对生存期的影响试验设计：试验设计：对照组：任何化疗方案对照组：任何化疗方案试验设计试验设计1 1试验组：与对照组相同种类的化疗方案，但治疗试验组：与对照组相同种类的化疗方案，但治疗持续时间延长持续时间延长（连续性维持连续性维持）试验设计试验设计2 2试验组：与对照组相同种类和时程的化疗方案，试验组：与对照组相同种类和时程的化疗方案，而后而后序序贯不同类型的化疗药物贯不同类型的化疗

18、药物（转换性维持转换性维持）更长的化疗周期的患者的更长的化疗周期的患者的PFSPFS和和OSOS显著延长显著延长研究化疗方案周期人数OS HR (95% CI)PFS HR (95% CI)Coates AC/CMF vs AC/controlUntil PD vs 33050.79 (0.621.01)0.56 (0.440.71)Harris Mitoxantrone vs Mitoxantrone/control4+ until PD vs 4431.06 (0.571.97)1.18 (0.652.15)Muss FAC/CMF vs FAC/control6 + 12 vs 6145

19、1.11 (0.741.67)0.26 (0.160.43)Ejlertsen FEC24 vs 83180.78 (0.630.97)0.71 (0.610.84)French FEC11/12 vs 44170.96 (0.781.18)0.65 (0.50.84)EORTC CMF vs control6+ until PD vs 61961.03 (0.831.27)0.67 (0.50.91)Gregory VAC/VEC/MMM6 + 6 vs 61000.81 (0.541.20)0.7 (0.530.92)Falkson Doxo/CMFPTH vs Doxo/control6

20、 + 8 vs 61950.94 (0.691.28)0.46 (0.310.68)MANTA Paclitaxel vs control6/8 + 82151.12 (0.731.73)1.01 (0.711.43)GEICAM CAELYX x6 vs control6 + 6 vs 61550.86 (0.581.27)0.53 (0.370.76)TASMAN Wkly paclitaxel vs control6+ until PD vs 61800.94 (0.671.32)0.77 (0.571.05)Overall22690.92 (0.840.99)p=0.0460.66 (

21、0.610.72)p0.001Gennari A et al. ESMO 2010 Abst 2760.较长时间一线化疗治疗较长时间一线化疗治疗MBCMBC的优势的优势1111项一线随机治疗项一线随机治疗MBCMBC临床试验（临床试验（n=2,269)n=2,269)并进行并进行metameta分析分析 延长化疗时间可以改善患者延长化疗时间可以改善患者OSOS及及PFS(OS: HR 0.92, 95% PFS(OS: HR 0.92, 95% CI 0.84CI 0.8400.99; p=0.046; PFS: HR 0.66, 95% CI .99; p=0.046; PFS: HR 0.

22、66, 95% CI 0.610.72; p0.001)0.610.72; p6 9SO14999(OShaughnessy et al.)一线/既往蒽环类治疗XT2553.8 (0.114.7)3927CHAT一线 HXT1124.8 (0.758.6)4131SO14697(Blum et al.)X单药, 既往接受过治疗1622.9 (0.213.5)3020NO15542(Blum et al.)X单药, 既往接受过治疗753.1 (0.112.8)3524M66112(Fumoleau et al.)X单药, 既往接受过治疗1264.1 (0.113.0)4325HXT = 曲妥珠单

23、抗曲妥珠单抗,卡培他滨卡培他滨, 多西紫杉醇多西紫杉醇; NR = 未公布未公布卡培他滨卡培他滨1,0001,000MGMG/ /M M2 2 B B. .I I. .D D. . 治疗时间延长治疗时间延长作者背景中位治疗疗程 (范围)卡培他滨 1,250mg/m2 b.i.d.OShaughnessy et al. 一线/既往治疗4Bajetta et al.一线6 (18)Thomas et al.既往治疗4 (133)Reichardt et al.既往治疗4 (133)Fumoleau et al. 既往治疗6 (115)卡培他滨 1,000mg/m2 b.i.d.Kaufmann e

24、t al. (MoniCa)一线7 (139)Rossi et al.一线9 (135)El-Helw et al.既往治疗4 (144)Sezgin et al.既往治疗7.6 (126)Yap et al.既往治疗5 (140)Zielinksi C, et al. Ann Oncol 2010以卡培他滨为基础的化疗方案更适合延长化疗时间，尤其以卡培他滨为基础的化疗方案更适合延长化疗时间，尤其是起始剂量为是起始剂量为1,000mg/m1,000mg/m2 2 b.i.d. b.i.d.1Gennari A, et al. ASCO 2010; 2Zielinski C, et al. An

25、n Oncol 20103Stockler MR, et al. ASCO 2007; 4Kaufmann M, et al. Eur J Cancer 2010卡培他滨卡培他滨M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 卡培他滨卡培他滨间断给药间断给药1,000mg/m1,000mg/m2 2 bid, d1-14, q3w bid, d1-14, q3w卡培他滨卡培他滨持续给药持续给药650mg/m2 bid, d1-21, q3wCMFCMF

26、环磷酰胺，环磷酰胺， 100mg/m100mg/m2 2 d114 d114，口服，口服甲氨蝶呤，甲氨蝶呤， 40mg/m40mg/m2 2 i.v. d1, 8 i.v. d1, 8 氟尿嘧啶，氟尿嘧啶， 600mg/m600mg/m2 2 i.v.i.v. d1, 8, q4wd1, 8, q4w患患者者随随机机入入组组不适于强烈化疗的不适于强烈化疗的乳腺癌患者乳腺癌患者适合于转移性乳腺癌患者（如发生肝、脑转移）主要研究目的: PFS（疗效），质量调整后PFS（有效性）次要研究目的：RR, QoL, OS 以及安全性M. Stockler, et al. 2007 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer-Metastatic Breast Cancer(Abst 1031) 患者（）患者（）间歇给药间歇给药n=107连续给药连续给药n=107CMFn=1096个月个月615979711个月个月20241