第二章免疫系统及免疫应答

1、第二章 免疫系统及免疫应答第一节固有免疫系统的组成组织组织屏障屏障皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障物理、化学、微生物物理、化学、微生物吞噬细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞）吞噬细胞（单核巨噬细胞、中性粒细胞）补体补体细胞因子细胞因子防御素防御素溶菌酶溶菌酶乙型溶素乙型溶素细胞细胞分子分子血脑屏障血脑屏障血胎屏障血胎屏障DC、NK、 T、NK T、B-1细胞细胞一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用物理屏障物理屏障化学屏障化学屏障微生物屏障微生物屏障血血- -脑屏障脑屏障血血- -胎屏障胎屏障体内屏障体内屏障 外周血中的单核细胞外周血中的单核细

2、胞 组织内的巨噬细胞组织内的巨噬细胞（一）单核吞噬细胞（一）单核吞噬细胞二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞表达表达MHC-/类分子和多种黏附分子。具有类分子和多种黏附分子。具有IgGFc受体、受体、C3b受体和多种细胞因子受体受体和多种细胞因子受体（调理（调理性受体）性受体） ，PRR模式识别受体（非调理性受体（非调理性受体MR 、SR 、TLR等）等） ，无特异性抗原受体，无特异性抗原受体。在非特异性免疫应答中起在非特异性免疫应答中起吞噬、杀伤和消化病原微吞噬、杀伤和消化病原微生物的作用；在特异性免生物的作用；在特异性免疫应答的各个阶段也起重疫应答的各个阶段也起重要作用。要作用。巨噬细胞巨噬细

3、胞单单 核核 吞吞 噬噬 细细 胞胞单核细胞体积较大，蹄状核单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）（左，普通光镜）。透射电镜透射电镜显示其显示其高尔基体发达、粒体丰富、高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。1. 单核吞噬细胞的来源单核吞噬细胞的来源2. 单核吞噬细胞的表面标志 模式识别受体模式识别受体 MHC-/类分子类分子 调理性受体（调理性受体（FcR和和CR） 细胞因子受体细胞因子受体 其他受体其他受体 免疫细胞活性的作用主要是通过胚系编码的模式识别受体（）识别与病原相

4、关的分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP) ，实现对外来病原体的早期识别，进而启动先天性免疫的效应机制。1 1、 模式识别受体模式识别受体PRR（非调理性受体）非调理性受体）甘露糖受体甘露糖受体 MRMR清道夫受体清道夫受体 SRSRTollToll样受体样受体 TLRTLR 病原相关模式分子病原相关模式分子PAMP（LPS、肽聚糖、肽聚糖、甘露糖、磷壁酸、葡聚糖、细菌甘露糖、磷壁酸、葡聚糖、细菌DNA） 2 2、调理性受体（、调理性受体（CRCR、FcRFcR）3 3、细胞因子受体、细胞因子受体IgG FcRScavenger R

5、CRToll-like R巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞巨噬细胞 模式识别受体模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）甘露糖受体甘露糖受体清道夫清道夫受体受体TollToll样样受体受体病原微生物病原微生物病原相关分子模式病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）3. 单核吞噬细胞的生物学功能 扫描电镜显示，在感染早期，扫描电镜显示，在感染早期，M 伸出长长的伪足去捕获细菌伸出长长的伪足去捕获细菌识别、吞噬与杀伤作用：识别、吞噬与杀伤作用：v识别识别 模式识别受体模式识别受体 调理

6、性受体调理性受体2022-4-29 North Sichuan Medical Collegev吞噬杀伤吞噬杀伤杀伤和清除病原体：杀伤和清除病原体： 在吞噬溶酶体内在吞噬溶酶体内可可通过氧依赖、氧非通过氧依赖、氧非依赖系统发挥作用依赖系统发挥作用吞噬体内的杀伤机制 氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统 反应性氧中间物（反应性氧中间物（ROI）系统系统 反应性氮中间物（反应性氮中间物（RNI）系统系统 氧非依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统 酸性酸性pH 溶菌酶溶菌酶 防御素防御素2O2- + H2O2.OH + OH- + 1O2Glucose +NADP+G-6-P-dehydrogenasePe

7、ntose-P + NADPHNADPH + O2Cytochrome b558NADP+ O2-2O2- + 2H+Superoxide dismutaseH2O2 + 1O2A. ROIsA. ROIs系统：是指在吞噬系统：是指在吞噬作用激发下，通过呼吸爆发作用激发下，通过呼吸爆发，激活细胞膜上的还原型辅，激活细胞膜上的还原型辅酶酶和还原型辅酶和还原型辅酶，使分，使分子氧活化，生成超氧阴离子子氧活化，生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢和单、游离羟基、过氧化氢和单态氧产生杀菌作用的系统态氧产生杀菌作用的系统。B. RNIsRNIs系统：是指巨噬细胞活化后产生的诱导型系统：是指巨噬细胞活化后产

8、生的诱导型一氧化氮合成酶，在还原型辅酶一氧化氮合成酶，在还原型辅酶或四氢生物或四氢生物喋呤存在条件下，催化喋呤存在条件下，催化L-L-精氨酸与氧分子反应，精氨酸与氧分子反应，生成胍氨酸和生成胍氨酸和NONO，产生杀菌系统。，产生杀菌系统。吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统吞噬细胞的氧依赖性杀菌系统吞噬细胞在吞噬异物之后出现有氧代谢活跃、吞噬细胞在吞噬异物之后出现有氧代谢活跃、氧耗激增的现象包括：氧耗激增的现象包括：反应性氧中间物（反应性氧中间物（ROIsROIs）；）；反应性氮中间物（反应性氮中间物（RNIs)RNIs)两类作用系统两类作用系统。 反应性氧中间物（反应性氧中间物（ROI）系统系统毒性氧

9、：毒性氧：O2、OH-、1O2 、H2O2 反应性氮中间物（反应性氮中间物（RNI）系统系统抗原提呈抗原提呈作用，启动特异性免疫应答作用，启动特异性免疫应答 MM作为作为APCAPC，在摄取，在摄取病原微生物等抗原性病原微生物等抗原性异物后，将加工处理异物后，将加工处理过的抗原及胞内抗原过的抗原及胞内抗原肽以抗原肽：肽以抗原肽：MHC/MHC/类分子复合类分子复合物的形式表达于细胞物的形式表达于细胞表面。表面。CD4+CD4+初始初始T T细胞细胞或或CD8+CTLCD8+CTL细胞通过表细胞通过表面的面的TCR-CD3TCR-CD3复合复合分子识别并结合后，分子识别并结合后，可产生可产生T

10、T细胞活化的第细胞活化的第一信号。一信号。Department of Microbiology & Immunology 杀伤靶细胞杀伤靶细胞免疫调节免疫调节参与和促进炎症反应参与和促进炎症反应Department of Microbiology & Immunology （一（一 ）DCDC的表面标志：的表面标志：（二）（二） DCDC的来源：的来源： 来源于髓系和淋巴系来源于髓系和淋巴系人人DCDC特异性表达特异性表达 CD1aCD1a、CD11cCD11c及及 CD83CD83，此外还表达，此外还表达MHCIIMHCII、CD80CD80、 CD86CD86、CD40CD

11、40、 CD44CD44和和CD54CD54等等（二）、（二）、 树突状细胞树突状细胞树突状细胞的生物学功能树突状细胞的生物学功能 加工提呈抗原、启动特异性免疫应答；加工提呈抗原、启动特异性免疫应答；未成熟未成熟DC：摄取、加工：摄取、加工Ag成熟成熟DC：提呈：提呈Ag，启动，启动Ir 免疫调节：主要通过分泌多种细胞因子发挥免疫调节：主要通过分泌多种细胞因子发挥 作用（作用（ IL-12、IL-10、IFN和和TGF-等）等）1. NK细胞的来源与特性细胞的来源与特性 是一类无典型是一类无典型T T、B B细胞表面标志和特征的淋巴细胞细胞表面标志和特征的淋巴细胞 来源：骨髓来源：骨髓 分布：

12、外周血和脾分布：外周血和脾 特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒淋巴细胞淋巴细胞 标志：标志：TCR-、mIg - 、CD16+、CD56+ （三）（三）自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（natural killer, NK）Department of Microbiology & Immunology 目前将目前将TCRTCR- -、mIgmIg- -、CD56CD56+ +、CD16CD16+ +淋巴样淋巴样细胞鉴定为细胞鉴定为NKNK细胞细胞2. NK细胞的活性及功能细胞的活性及功能杀伤靶细胞杀伤靶细胞 抗抗病毒感染和抗肿瘤作用病毒感染和

13、抗肿瘤作用 机制：穿孔素机制：穿孔素/ /颗粒酶途径颗粒酶途径 FasL / FasFasL / Fas TNF-/TNFR TNF-/TNFR分泌细胞因子分泌细胞因子NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 穿孔素穿孔素/颗粒酶作用途径：颗粒酶作用途径：Ca2+存在存在 Fas与与FasL作用途径：激活作用途径：激活caspase8凋亡凋亡 TNF- 与与TNFr作用途径：作用途径：激活激活caspase8 凋亡凋亡体现体现NK杀伤特点：杀伤特点： 非特异非特异性、连续杀伤、无性、连续杀伤、无MHC限制限制性性3. NK细胞活性的调节细胞活性的调节 杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体杀伤细胞抑制受体杀伤细

14、胞抑制受体识别识别MHC 类分子的受体类分子的受体识别识别非非MHC 类分子的受体类分子的受体外来外来肿瘤肿瘤正常正常感染感染NKNKNKNK+杀伤杀伤 杀伤杀伤 杀伤杀伤不杀伤不杀伤抑制性受体是否被激活决定了抑制性受体是否被激活决定了NK 细胞能否行使杀伤功能细胞能否行使杀伤功能（识别（识别“自己自己”和和“非己非己”）抑制受体抑制受体活化受体活化受体n当当IgGIgG与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其与靶细胞表面相应表位特异性结合后，可通过其FcFc段与段与NKNK细胞表细胞表面面CD16CD16结合，而使结合，而使NKNK细胞产生非特异性杀伤作用，即细胞产生非特异性杀伤作用，即A

15、DCCADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity )抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。（四）中性粒细胞（四）中性粒细胞是存在于血循环中的小吞噬细胞。表达黏是存在于血循环中的小吞噬细胞。表达黏附分子，具有附分子，具有Fc受体、受体、C3b受体，无特异受体，无特异性性抗原受体。抗原受体。细胞因子的作用细胞因子的作用抗病毒抗病毒炎症炎症抗肿瘤抗肿瘤IFN血管扩张、细胞浸润、中性粒细胞生成、血管扩张、细胞浸润、中性粒细胞生成、急性期蛋白、发热急性期蛋白、发热IFN溶菌酶溶菌酶 裂解裂解G+菌的细胞壁菌的细胞壁 在抗体、补体的帮助下裂解在抗体、

16、补体的帮助下裂解G-菌菌 乙型溶素乙型溶素 非酶性破坏裂解非酶性破坏裂解G+菌的细胞膜菌的细胞膜防御素防御素 一一组小分子组小分子多肽多肽 可杀伤细菌、真菌、包膜病毒可杀伤细菌、真菌、包膜病毒第二节第二节 固有免疫应答固有免疫应答一、固有免疫应答的作用时相一、固有免疫应答的作用时相瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段适应性免疫应答诱导阶段04h4 96h96h以后以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子M M 募集和活化募集和活化B-1B-1、T T、NKNK、NK TNK T细胞细胞M M 、DCDC激

17、活（提呈抗原、表达协同刺激分激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官子）、迁入外周免疫器官North Sichuan Medical College二、固有免疫应答的特点二、固有免疫应答的特点（一）固有免疫细胞识别特点（一）固有免疫细胞识别特点模式识别受体（模式识别受体（PRRPRR）调理性受体调理性受体1 1. . 吞噬细胞吞噬细胞PRR膜型膜型分泌型分泌型Toll样受体（样受体（TLR）甘露糖受体（甘露糖受体（MR）清道夫受体（清道夫受体（SR）MBLC-反应蛋白反应蛋白脂多糖结合蛋白脂多糖结合蛋白肽聚糖肽聚糖磷壁酸磷壁酸脂蛋白脂蛋白酵母多糖酵母多糖LPSHSP双链双链RNA非

18、甲基化非甲基化CpG甘露糖残基甘露糖残基磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸PAMP2. NK细胞细胞 活化性受体活化性受体3. T细胞，细胞，T细胞，细胞，B-1细胞细胞 抗原识别受体（缺乏多样性）抗原识别受体（缺乏多样性）（二）固有免疫细胞的应答特点（二）固有免疫细胞的应答特点1. 通过通过PRR识别识别PAMP，或或抗原识别抗原识别受体（缺乏多样性）受体（缺乏多样性）2. 无克隆性扩增无克隆性扩增3. 效应迅速效应迅速4. 无免疫耐受和免疫记忆无免疫耐受和免疫记忆第三节 特异性免疫系统 机体识别自我与非己、产生免疫应答、发挥免疫效应和维持自身稳定的系统，由免疫器官、免疫细胞、免疫分子组成。免疫系统的

19、组成免疫系统的组成免疫器官免疫器官免疫细胞免疫细胞免疫分子免疫分子中枢中枢外周外周膜型分子膜型分子 分泌型分子分泌型分子胸腺脾脏干细胞系TCRIg骨髓淋巴结淋巴细胞BCR补体法氏囊（禽类）粘膜免疫系统单核吞噬细胞CD分子CK皮肤免疫系统其他APC（DC、内皮细胞等）粘附分子其他免疫细胞（粒细胞、肥大细胞、血小板、红细胞等）MHC其他受体分子免疫器官一、中枢免疫器官：v骨髓和胸腺二、周围免疫器官：v1、淋巴结v2、脾脏v3、粘膜相关淋巴组织：扁桃体、阑尾、肠集合淋巴结及肠粘膜、R道粘膜下弥散的淋巴组织。Lymph NodeThe bursa of Fabricius in birds淋巴器官 中

20、枢淋巴器官周围淋巴器官胸腺 骨髓 T、B早期分化的场所 淋巴结 脾扁桃体免疫应答的场所一、中枢免疫器官1、骨髓：、骨髓： 粒细胞粒细胞 骨髓样干细胞骨髓样干细胞 RBC M 产生多能干细胞产生多能干细胞 B细胞细胞 淋巴干细胞淋巴干细胞 T细胞细胞2、胸腺：、胸腺：T细胞分化成熟的场所。细胞分化成熟的场所。胸腺（Thymus) 被膜小叶间隔实质 皮质 胸腺上皮细胞：分泌胸腺激素淋巴细胞（胸腺细胞）：密集巨噬细胞：分泌IL-I 髓质 胸腺上皮细胞淋巴细胞：较少 巨噬细胞胸腺小体 (thymic corpuscle) 结构胸腺胸腺光镜像（光镜像（被膜被膜 皮质皮质 髓质）髓质）二、周围免疫器官 1

21、、淋巴结：、淋巴结： 参与免疫应答，清除异物、杀伤病原微生物等净化和滤过功能。 2、脾脏：、脾脏： （1）储血 功能 （2）参与免疫应答 （3）清除衰老细胞 3、粘膜相关淋巴组织：、粘膜相关淋巴组织：扁挑体、阑尾、肠集合淋巴结及肠黏膜、R道黏膜下弥散淋巴组织。三、淋巴细胞再循环 T T细胞、细胞、B B细胞从定居器官重新进入细胞从定居器官重新进入血循环称淋巴细胞再循环。血循环称淋巴细胞再循环。 淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。 淋巴细胞在各淋巴组织和淋巴器官中的定位有一定特异分布性。取决于淋巴细胞表面粘附分子种类及高内皮细胞小静脉（HEV）表达的相应粘

22、附分子受体。淋巴细胞再循环的生物学意义1、补充淋巴细胞，使其在外周分布更趋合理；2、增加T细胞和B细胞与抗原和APC接触的机会，促进初次或再次免疫应答；3、返回到原来部位，再次发挥免疫效应；4、传递免疫信息给全身的免疫细胞，动员其发挥免疫效应。 免疫细胞 泛指所有参与免疫应答及与免泛指所有参与免疫应答及与免疫应答活动相关的细胞疫应答活动相关的细胞 包括造血干细胞、淋巴细胞、包括造血干细胞、淋巴细胞、单核单核-巨噬细胞、粒细胞、红细巨噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞、血小板等。胞、肥大细胞、血小板等。 免疫细胞的起源与分化免疫细胞的起源与分化 红细胞红细胞 血小板血小板 肥大细胞肥大细胞 中性粒

23、细胞中性粒细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 浆细胞浆细胞 T细胞细胞 NK细胞细胞淋巴干细胞淋巴干细胞髓样干细胞髓样干细胞多能干细胞多能干细胞一、淋巴细胞（一）T细胞1、T细胞在胸腺内的分化发育（1）阳性选择 决定T细胞的MHC限制性 （2）阴性选择 决定自身耐受性 CD4+、CD8+ （SP） 白细胞分化抗原：白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。 CD分子：分子：利用单克隆抗体识别分化抗原，将其归类为一个分化群，每一CD分子代表一种或一类分化抗原。MHC限制性：限制性：T细胞受体（TCR）在识

24、别APC细胞或者靶细胞上的MHC分子所提呈的抗原肽时，不仅识别抗原肽，还要识别与抗原肽结合的MHC分子类型双识别双识别阳性选择形成TCRCD双阴变单阳能结合MHC的继续发育不能结合MHC的凋亡获得获得MHC限制性限制性阴性选择能识别APC自身MHC的凋亡不能识别APC自身MHC的继续发育获得自身耐受获得自身耐受2、T细胞主要表面分子 抗原性不同的糖蛋白 T细胞对抗原的识别、细胞的活化、增殖、分化、产生免疫应答以及T细胞与其他免疫细胞相互作用的物质基础 鉴定鉴定T细胞的重要依据细胞的重要依据（1）TCR-CD3复合物 T细胞识别抗原和转导信号的主要单位。细胞识别抗原和转导信号的主要单位。 TCR

25、特异识别由特异识别由MHC分子提呈的抗原肽分子提呈的抗原肽（双识别）（双识别），CD3传导传导T细胞活化的第细胞活化的第一信号。一信号。 TCR：V区（CDR1、CDR2、CDR3）、C区 TCRTCRTCR（BCR）多样性是保证机体对种类繁）多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的分子基础多的抗原产生特异性应答的分子基础 成熟的T淋巴细胞根据其细胞表面表达的异源二聚体受体类型不同可分为两个亚群：TCR亚群，包括大多数的外周成熟T细胞；TCR亚群，主要是定居在组织上皮中大多数淋巴细胞。（2） CD4和CD8分子 将外周将外周T细胞分为不同亚群：细胞分为不同亚群：CD4+T细胞和细胞和C

26、D8+T细胞细胞 分别是分别是MHC-II类或类或I类分子的受体类分子的受体，可加强和稳定可加强和稳定T细胞表面细胞表面TCR与抗原与抗原呈递细胞或其它靶细胞表面非己抗呈递细胞或其它靶细胞表面非己抗原肽原肽-MHC分子复合物的结合，并分子复合物的结合，并有助于有助于TCR-CD3信号传递。信号传递。双识别双识别（3）粘附分子 介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间相互接触和结合的分子 广泛分布于各种细胞表面 通过互为受体和配体的结合方式发挥免疫效应粘附分子 绵羊绵羊红细胞受体（红细胞受体（CD2分子分子）可可与与APC表面表面LFA-3结合结合 E花环形成实验：检测外周血T细胞的数量，可间接

27、反映机体免疫功能。 CD28（CTLA-4） 可可与与APC表面表面B7结合结合 CD40L 可可与与APC或或B细胞表面细胞表面CD40结合结合B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号TCR MHC-I I抗原提呈细胞(APC)B7(CD80)ICAM-1(CD54)CD TH细胞4+ CD TH细胞与APC相互作用示意图4+LFA-3(CD58)C 28D(CD11a/CD18)细胞活化第一信号细胞活化第二信号CD3LFA-2 (CD2)LFA-111C2CCD4类分子2VV抗原肽（4）细胞因子受体 可与细胞因子结合 诱导或促进T细胞活化、增殖、分化（5）丝裂原受体 可与丝裂原结合 刺激T细

28、胞转化为淋巴母细胞3、T细胞亚群及功能TCR TCR 多数为CD4+或CD8+ 在外周血占90-95% 参与免疫应答 半数为CD4CD8 在外周血占5-15% 非特异性免疫的组成1）根据抗原识别受体（TCR）分类（1）T细胞亚群的分类2）根据功能分类调节性调节性T细胞细胞包括TH细胞 (helper T cell) 和TS细胞(suppressor T cell)效应效应性性T细胞细胞包括Tc ( cytotoxic T cellCTL) 和TDTH(delayed type hypersensitivity T lymphocyte,TDTH)（2）T细胞亚群的功能 TCR+ T细胞：细胞：

29、参与免疫应答参与免疫应答 TCR + T细胞：细胞：非特异性免疫，抗感染抗肿非特异性免疫，抗感染抗肿瘤瘤 CD4 + T细胞细胞: 包括包括Th，TDTH CD8 + T细胞：细胞：包括包括TS、TC TS：抑制细胞免疫和体液免疫TC：特异性杀伤携带抗原的靶细胞按其功能不同可分为辅助性T细胞(Th)和迟发型超敏反应T细胞(TDTH) 促进免疫促进免疫细胞增殖和分化，协调免疫细胞间相互作用细胞增殖和分化，协调免疫细胞间相互作用根据其所产生细胞因子种类及对各种细胞因子的反应性和介导的免疫效应不同，可分为Th1和Th2。1) Th1细胞细胞：主要分泌IL-2、IL-12、IFN-和TNF-/a等，

30、介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答，参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成，故亦称为炎症性T细胞，可被视为相当于TDTH细胞。 A ： Th1细胞在抗胞内病原体(病毒、细菌及寄生虫等)感染中发挥重要作用。在胞内细菌感染时， Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。 B：Th1细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应等有关。2) Th2细胞细胞：Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为：A ：刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。 B： 在T/B细胞比例较低时，Th1细胞也可能辅助B细胞产生

31、抗体(IgM、IgG2a和IgA类)。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是Th2细胞参与，以介导体液免疫应答为主。 C： 过度的Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。Th1和和Th2对细胞因子的反应性各异：对细胞因子的反应性各异：A：IFN-可诱导Th1细胞分化，但抑制Th2细胞增殖；B：IL-4诱导Th2细胞分化，但可与IL-13等一起抑制Th1细胞功能；C：IL-2则可同时引起Th1和Th2细胞增殖。CD4 + T细胞细胞TH cells play a central role in the immune system（二）B细胞B细胞发育的抗原非依赖阶段细胞发育的抗

32、原非依赖阶段 干细胞干细胞 早原早原B 晚原晚原B 前前B 未成熟未成熟B 成熟成熟B重链重链 胚系基因胚系基因 D-J重排重排 V-DJ重排重排 重排完成重排完成 轻链轻链 胚系基因胚系基因 胚系基因胚系基因 胚系基因胚系基因 V-J重排重排 重排完成重排完成 SmIg 缺如缺如 缺如缺如 缺如缺如 链链 IgM IgM/IgDB B细胞在骨髓内的发育细胞在骨髓内的发育B细胞主要表面分子 （1）抗原受体（抗原受体（BCR）：）：SmIg-Ig/Ig （2）细胞因子受体：细胞因子受体：如白介素受体等如白介素受体等 （3）Fc受体和补体受体：受体和补体受体：对对B细胞的活细胞的活化，增殖与分化产

33、生调节作用化，增殖与分化产生调节作用 （4）丝裂原受体：丝裂原受体：SPA-R，PWM-R （5）CD分子分子BCRIg 、 Ig Ig Ig Ig SmIgCD79 CD79 ITAMITAMB细胞亚群及其功能细胞亚群及其功能 B1细胞细胞(CD5+) 由胚胎期前体细胞分化而来由胚胎期前体细胞分化而来 定居于腹腔，胸腔及肠壁的固有层定居于腹腔，胸腔及肠壁的固有层 参于细菌感染的粘膜免疫应答，无需参于细菌感染的粘膜免疫应答，无需Th细胞辅助，细胞辅助，不发生体细胞突变，不产生记忆细胞，主要识别不发生体细胞突变，不产生记忆细胞，主要识别非蛋白抗原非蛋白抗原 能产生多种针对自身抗原的抗体能产生多种

34、针对自身抗原的抗体 B2细胞细胞(CD5-) 由骨髓中造血干细胞分化而来由骨髓中造血干细胞分化而来 行使体液免疫功能产生高亲和力抗体行使体液免疫功能产生高亲和力抗体 参与抗原提呈和免疫调节参与抗原提呈和免疫调节 B1 B2膜分子类型膜分子类型SmIgM + +SmIgD + +CD5 + CD23 +产生抗体类型产生抗体类型IgM、IgG3 ? + +IgG1 + +IgG2 +/+ +/+T细胞依赖细胞依赖 +发生亲和力成熟发生亲和力成熟 +（三）NK细胞 起源：骨髓干细胞淋巴干细胞T、NK前体细胞NK细胞 形态学特征：大颗粒淋巴细胞（LGL） 膜分子：CD2、CD16、CD56、CD69、

35、CD94、CD158NK细胞生物学作用 （1）ADCC antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。是指表达IgGFc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用 （2）自然杀伤作用：能非特异地杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞，在免疫监视中发挥重要作用。（KAR、KIR） （3）免疫调节NK细胞与细胞与Tc细胞不同，表面没有特异性抗原识别受体，细胞不同，表面没有特异性抗原识别受体，杀伤靶细胞不需抗原致敏。杀伤靶细胞不需抗

36、原致敏。二、抗原提呈细胞（APC） 能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原肽提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。 包括DC、 Mo/M 、B细胞、内皮细胞等。（一）树突状细胞（DC） 起源：骨髓干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞树突状细胞 膜分子：MHC I、II类分子、CD1、CD40、CD80、CD86 生物学作用：l加工、提呈抗原l诱导T细胞分化、成熟l促进T细胞活化（二）单核-巨噬细胞Mo/M 起源：骨髓干细胞髓样干细胞粒、单前体细胞单核细胞巨噬细胞 膜分子：MHC I、II类分子、Fc受体、补体受体、CD23CD40、CD1、CD2、CD64、CD32、CD16、CD35(C3b.CR1)

37、 生物学作用：l吞噬、杀伤作用l抗原提呈作用l合成、分泌多种免疫分子作用三、其他免疫细胞 中性粒细胞：吞噬 嗜酸性粒细胞：吞噬、抗寄生虫等 嗜碱性粒细胞：超敏反应 肥大细胞：超敏反应 血小板：增强毛细血管通透性、激活补体 红细胞：C3b受体，免疫粘附作用免疫分子分泌型：Ig、CK、C等膜型：R、MHC等一、细胞因子 细胞因子（细胞因子（Cytokines,CK）是由）是由细胞分泌的具有生物活性的（在细胞分泌的具有生物活性的（在细胞间传递信息、具有免疫调节细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能）蛋白质或小分子多和效应功能）蛋白质或小分子多肽的统称。肽的统称。 有多种其他名称：单核因子、淋巴因子、

38、集落刺激因子等细胞因子的共同特性 是低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白； 多源性：多源性：一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。IL-1由巨噬细胞、内皮细胞、B细胞、成纤维细胞、表皮细胞产生；活化的T细胞可产生IL-2、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-、TGF-、GM-CSF. 多效性：多效性： 高效性高效性：微量高效特点（以较高的亲和力与其受体结合） 速效性和瞬时性速效性和瞬时性：合成、释放、降解：合成、释放、降解是一个短时自限过程 旁分泌、自分泌或内分泌特点旁分泌、自分泌或内分泌特点细胞因子的共同特性 一种细胞因子可对多种靶细胞

39、发挥作用，产生多种不同的生物学效应，称多效性多效性； 几种不同的细胞因子也可同一种靶细胞发生作用，产生相同或相似的生物学效应，称重叠性重叠性； 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的某些生物学作用，表现为拮抗效应拮抗效应； 可以增强另一细胞因子的某些生物学作用表现为协同效应协同效应。主要的细胞因子及作用 白介素白介素(IL) ： 在白细胞间发挥作用的细胞因子； 干扰素干扰素(IFN) ：具有广泛的抗病毒感染、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性蛋白质（最先发现） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)： 一种能使肿瘤发生出血坏死的物质（Garwell等在1975年发现） 集落刺激因子集落刺激因子 (CSF)

40、： 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血干细胞进行增殖分化，并在半固体培养基中形成相应集落的细胞因子（主要包括G-CSF、GM-CSF、M CSF、SCF、EPO等）。二、主要组织相容性抗原 组织相容性：组织相容性：指不同个体之间进行组织移植时受者与供者双方相互接受的程度。 MHC：指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原决定着机体的组织相容性，且与免疫应答和免疫调节有关。基因基因 蛋白质产物蛋白质产物MHCMHC分子HLA基因HLA（人）DLA基因DLA（狗）RLA基因RLA（兔）RhLA基因RhLA（恒河猴）H-2基因H-2（小白鼠小白鼠）包括人在内的各种哺乳动物都拥

41、有包括人在内的各种哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（ MHC）， 导致移植物排斥反应的抗原称为移植抗原（transplantation antigen）或称组织相容性抗原（histocompatbility antigen）。 在哺乳动物中具有复杂的组织相容性抗原，统称组织相容性抗原系统。 其中能引起快而强的排斥反应的抗原系统称为主要组织相容性系统（major histocompatibility system, MHS），编码MHC的基因群称为主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex, MHC ）.MHC与胸腺的选择作用

42、与胸腺的选择作用三、白细胞分化抗原 白细胞分化抗原：白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。 CD分子：分子：利用单克隆抗体识别分化抗原，将其归类为一个分化群，每一CD分子代表一种或一类分化抗原。Innate and Adaptive Immunity小结 1、免疫器官：功能中枢免疫器官和周围免疫器官 2、免疫细胞：B细胞、T细胞和NK细胞 ：表面标志、亚群、功能 抗原提呈细胞 其他免疫细胞 第四节第四节 特异性免疫应答特异性免疫应答特点特点 特异性体液免疫特异性体液免疫 特异性细胞免疫特异性细胞免疫主导细胞主

43、导细胞 B B淋巴细胞淋巴细胞 T T淋巴细胞淋巴细胞参与细胞参与细胞 抗原提呈细胞、抗原提呈细胞、T T细胞等细胞等 抗原提呈细胞抗原提呈细胞抗原抗原 胸腺非依赖性及胸腺依赖性抗原胸腺非依赖性及胸腺依赖性抗原 胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原效应分子效应分子 抗体抗体 致敏淋巴细胞及细胞因子致敏淋巴细胞及细胞因子过继转移过继转移 抗体抗体 致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞作用作用 中和解毒、凝集沉淀、调理吞噬中和解毒、凝集沉淀、调理吞噬 销毁靶细胞等抗原异物，销毁靶细胞等抗原异物， 激活补体溶解靶细胞，主要清除激活补体溶解靶细胞，主要清除 主要清除细胞内病原体主要清除细胞内病原体 细胞外游离抗原和病原体

44、，也引细胞外游离抗原和病原体，也引 等抗原异物，也引起迟等抗原异物，也引起迟 起速发性过敏反应和造成免疫性起速发性过敏反应和造成免疫性 发性过敏反应发性过敏反应 疾病疾病 特异性体液免疫和特异性细胞免疫的主要区别特异性体液免疫和特异性细胞免疫的主要区别第一阶段：抗原呈递与识别阶段第一阶段：抗原呈递与识别阶段第二阶段：活化、增殖和分化阶段第二阶段：活化、增殖和分化阶段第三阶段：效应阶段第三阶段：效应阶段免疫应答的过程免疫应答的过程第四节第四节 适应性免疫应答适应性免疫应答Adaptive Immunity Mediated by lymphocytes (B & T cells) B c

45、ells produce antibodies that block infection and eliminate extracellular microbes T cells eliminate intracellular microbes Immunological memory, subsequently reacts more rapidly to same organism B Lymphocytes Recognize Pathogens B cells Membrane bound antibody interacts with antigen OUTSIDE cells Re

46、cognizes proteins, polysaccharides, lipids nucleic acids.Responds to microbial cell walls and soluble antigens such as secreted toxinsIneffective against antigen inside cellsYEpitope:8-22 amino acidsT Lymphocytes recognize Pathogens T cells Probably evolved to deal with pathogens INSIDE host cells.

47、Respond almost only to protein antigens of microbes associated with host cells Recognize peptide fragments presented by display molecules (MHC molecules) on host cells 1 1、特异性、特异性2 2、记忆性、记忆性3 3、放大性、放大性4 4、MHC限制性限制性免疫应答的特点免疫应答的特点一、抗原呈递一、抗原呈递 内源性抗原：内源性抗原： (endogenous antigens) 位于细胞内的蛋白质抗位于细胞内的蛋白质抗原，如：

48、病毒蛋白、原，如：病毒蛋白、肿瘤肿瘤抗原抗原 外源性抗原：外源性抗原： (exogenous antigens) 位于细胞外的蛋白质抗位于细胞外的蛋白质抗原，如：细胞外感染的微原，如：细胞外感染的微生物及其产物生物及其产物Presenting Pathway of Endogenous Antigen 1 1、内源性抗原的呈递、内源性抗原的呈递抗原：细胞内合成的抗原抗原：细胞内合成的抗原呈递分子：呈递分子：MHC-I加工区：蛋白酶体（加工区：蛋白酶体（Proteosome）结合区：内质网（结合区：内质网（ER）PSMB8、9TAPMHCI分分子的合成子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装和抗

49、原肽的组装运输至膜表面运输至膜表面短肽短肽内源性蛋白内源性蛋白 细细 胞胞 核核 CD8+ T 细胞细胞APCB7CD281234 MHC-I 类类 分分 子子 抗抗 原原 提提 呈呈 途途 径径MHC-ICD8TCR抗原肽抗原肽蛋白酶体蛋白酶体Presenting Pathway of Exogenous Antigen 2 2、外源性抗原提呈途径外源性抗原提呈途径抗原：来源于细胞外的抗原抗原：来源于细胞外的抗原呈递分子：呈递分子：MHC-II加工区：内体（加工区：内体（endosome）结合区：结合区：MIIC、CIIV 细细 胞胞 核核 CD4 +T 细胞细胞APCB7CD285 MHC

50、-II 类类 分分 子子 抗抗 原原 提提 呈呈 途途 径径MHC-II分子的合成分子的合成 , , 链和恒定链和恒定链的运输链的运输运输至膜表面运输至膜表面432溶酶体溶酶体吞噬体吞噬体CD4TCR抗原肽抗原肽1二、二、B细胞介导的体液免疫细胞介导的体液免疫应答应答B B细胞识别的抗原细胞识别的抗原TDTD抗原抗原TITI抗原抗原TD -antigen Recognized by B Cells一、TD抗原诱导的体液免疫应答 TD抗原诱导抗原诱导B细胞产生抗体需依赖细胞产生抗体需依赖T细胞的辅助。细胞的辅助。APC提呈抗原给提呈抗原给TH TH细胞活化、增殖、分化产生细胞因子细胞活化、增殖、

51、分化产生细胞因子B细胞活化、增殖、分化产生抗体细胞活化、增殖、分化产生抗体发挥免疫效应发挥免疫效应 BCRBCR 是是B B细胞识别细胞识别特异性抗原的受体特异性抗原的受体B B细胞对细胞对TDTD抗原的识别抗原的识别 TCR-CD3复合物复合物T T细胞对细胞对TDTD抗原的识别抗原的识别 CD4+T细胞通过细胞通过TCR识别特异性抗原肽识别特异性抗原肽APCCD4+T细胞细胞TCR抗原肽抗原肽MHCII分子分子（二）活化、增殖与分化阶段 指指TH细胞和细胞和B细胞识别抗原后，自身活化、细胞识别抗原后，自身活化、增殖、分化为效应细胞阶段。增殖、分化为效应细胞阶段。 TH细胞必须细胞必须激活才

52、具有辅助激活才具有辅助B细胞产生抗体的能力。细胞产生抗体的能力。 第一信号：第一信号：TH细胞细胞双识别双识别获得第一活化信号获得第一活化信号第二信号：第二信号：协同刺激信号协同刺激信号 1 、 TH细胞的活化、增殖与分化细胞的活化、增殖与分化 APCCD4+T细胞细胞TCR抗原肽抗原肽MHCII分子分子CD4分子分子 TH细胞活化后，开始增殖、分化并在其细胞表细胞活化后，开始增殖、分化并在其细胞表面表达面表达IL-2、4、12等受体，同时分泌产生等受体，同时分泌产生IL-2、4、12等并与之结合，导致等并与之结合，导致TH细胞的增殖，在细胞的增殖，在IL-4为为主的细胞因子的作用下分化为主的

53、细胞因子的作用下分化为TH2， TH2细胞通细胞通过分泌过分泌IL-4、5、6、10、13促进的促进的B细胞的增殖分细胞的增殖分化。化。 在在TH细胞分化过程中，部分细胞分化过程中，部分TH细胞分化为记忆细胞分化为记忆性性T细胞（细胞（TM），当再次接触相同抗原时，不需），当再次接触相同抗原时，不需经上述诱导过程可直接活化，产生效应。经上述诱导过程可直接活化，产生效应。2、B细胞的活化、增殖与分化细胞的活化、增殖与分化 B细胞的活化也需要两个信号：细胞的活化也需要两个信号：第一活化信第一活化信号：号： BCRBCR与抗原结合与抗原结合 第一活化信号由第一活化信号由CD79传导入胞内传导入胞内第

54、二活化信号：协同刺激信号第二活化信号：协同刺激信号 （由活化的（由活化的Th细胞提供）细胞提供） CD40LCD40（主要）（主要） ICAM-1LFA-1 CD2LFA-3活性封闭活性封闭第第1信号信号第第2信号信号B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型CD40 CD40LTh没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助BBIFN- , IL-4, IL-5第第1信号信号MHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4B细胞应答活化过程示意图细胞应答活化过程示意图BCR识别并结合抗原，抗原识别并结合抗原，抗原-抗体复合物内化，抗原抗体复合物内化，抗原被加工成抗原肽后和被加工成抗原肽后和MHC类分子形成复

55、合物，提类分子形成复合物，提呈给呈给T T细胞的细胞的TCRTCR，产生，产生T T细胞活化的第一信号，细胞活化的第一信号，B B细细胞识别抗原后表达胞识别抗原后表达B7B7分子，与分子，与T T细胞表面的细胞表面的CD28CD28结合结合提供提供T T细胞活化的第二信号，活化的细胞活化的第二信号，活化的T T细胞表达细胞表达CD40LCD40L，与与B B细胞表面的组成性表达的细胞表面的组成性表达的cd40 cd40 结合，产生结合，产生B B细胞细胞活化的第二信号。活化的活化的第二信号。活化的ThTh细胞分泌多种细胞因子细胞分泌多种细胞因子如如IL-2,IL-4,IL-6IL-2,IL-4

56、,IL-6等，诱导活化等，诱导活化B B细胞的分化和细胞的分化和IgIg的的产生产生。Th B7 MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1APCTmTh2BCD40L CD40分泌细胞因子分泌细胞因子Th1BBBTh 细胞活细胞活化、增殖化、增殖B 细胞扩增细胞扩增浆细胞浆细胞BCR抗原抗原TD TD 抗抗 原原 诱诱 导导 体体 液液 免免 疫疫 应应 答答 的的 过过 程程Bm CD28(三三) 效应效应阶段阶段 记忆性记忆性T细胞（细胞（memory T cell，Tm)是指对特异性抗原有是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的记忆能力、寿命较长的T细胞。当再次遇到相同抗原后，可

57、细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞迅速活化、增殖、分化为效应细胞。 作用特点：产生更快、更强、更有效的再次免疫应作用特点：产生更快、更强、更有效的再次免疫应答答记忆性记忆性T T细胞细胞局部粘膜抗感染局部粘膜抗感染中和毒素与病毒中和毒素与病毒调理吞噬细胞吞噬调理吞噬细胞吞噬激活补体激活补体ADCC生物学作用生物学作用浆细胞浆细胞抗体抗体TI -antigen Recognized by B CellsTITI抗原抗原细菌多糖（胞壁或荚膜）、多聚蛋白质、脂多糖细菌多糖（胞壁或荚膜）、多聚蛋白质、脂多糖具有高度重复结构具有高度重复结构能刺激初始能刺激初始B B细胞，而无需

58、抗原特异性细胞，而无需抗原特异性T T细胞的辅助细胞的辅助分为分为 TI-1TI-1和和TI-2TI-2二类，激活二类，激活B B细胞的机制不同。细胞的机制不同。可直接刺激可直接刺激B B细胞活化，无须细胞活化，无须ThTh细胞辅助细胞辅助不产生记忆不产生记忆B B细胞细胞TI-2TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联TI-1TI-1抗原是多克隆活化剂抗原是多克隆活化剂 B B 细胞对细胞对TITI抗原应答的意义抗原应答的意义 在感染的早期发挥作用在感染的早期发挥作用 能有效地消灭具有荚膜多糖的细菌能有效地消灭具有荚膜多糖的细菌一般规律一般

59、规律 主要是基于对主要是基于对TDTD抗原的应答存抗原的应答存在初次应答和再次应答的现象在初次应答和再次应答的现象 初次接触初次接触Ag Ag 初次应答初次应答 需要的需要的AgAg量、潜伏期、产生的抗体浓度、量、潜伏期、产生的抗体浓度、种类、亲和力、持续时间均有很大差异种类、亲和力、持续时间均有很大差异关键在于记忆细胞关键在于记忆细胞再次接触再次接触Ag Ag 再次应答再次应答抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律三、抗体产生的一般规律初次应答：初次应答：抗原物质首次进入机体时产生的免疫应答。抗原物质首次进入机体时产生的免疫应答。 特点：潜伏期长特点：潜伏期长(12周周) 产生的抗体滴度低产生

60、的抗体滴度低 在体内持续时间短在体内持续时间短 抗体与抗原的亲和力低，以抗体与抗原的亲和力低，以IgM为主为主 再次应答：再次应答：相同抗原再次进入抗体，免疫系统相同抗原再次进入抗体，免疫系统可迅速、高效地产生特异性应答，称为再次应答可迅速、高效地产生特异性应答，称为再次应答 再次应答特点：再次应答特点： 潜伏期短，一般为潜伏期短，一般为13天血液中即出现抗体；天血液中即出现抗体； 产生的抗体滴度高；产生的抗体滴度高； 在体内持续时间长；在体内持续时间长； 抗体亲和力高，以抗体亲和力高，以IgG为主。为主。初次应答初次应答再次应答再次应答出现抗体的潜伏出现抗体的潜伏期期长长短短抗体滴度抗体滴度低低高高 维持时间维持时间较短