恶性肿瘤流行病学教案

1、一、恶性肿瘤流行病学研究面临的挑战一、恶性肿瘤流行病学研究面临的挑战1、恶性肿瘤对人类生存是一大严重威胁、恶性肿瘤对人类生存是一大严重威胁（1）世界癌症流行趋势）世界癌症流行趋势2000年世界癌症发病年世界癌症发病1,006万人，死亡万人，死亡621万人，现患万人，现患2241万人。发病与死亡比万人。发病与死亡比10年前增年前增长约长约22%。世界不同地区发病率明显不同，北。世界不同地区发病率明显不同，北美、澳大利亚美、澳大利亚/新西兰及西欧最高，西非最低。新西兰及西欧最高，西非最低。（见表（见表1）地区地区年龄标化率年龄标化率(ASR) 0-64岁癌症患病风险岁癌症患病风险(%)男男女女男男

2、女女南非南非西非西非南美南美北美北美东亚东亚东南亚东南亚西亚西亚东欧东欧北欧北欧西欧西欧澳大利亚澳大利亚/新西兰新西兰发达国家发达国家发展中国家发展中国家全球全球*217.581.2201.4357.4205.3131.1151.1290.0263.4318.7358.6301.0153.6201.9153.794.1201.8281.5126.2120.1111.3197.2235.1230.6283.2218.3127.9157.89.44.89.316.210.57.08.016.210.914.915.614.48.210.08.76.611.215.37.37.86.912.413.

3、013.215.812.58.09.2表表1全球不同地区癌症发病率（全球不同地区癌症发病率（1/105）比较）比较65岁前全球平均患癌风险为岁前全球平均患癌风险为10%。WHO专家预测，专家预测，2020年全球人口年全球人口80亿，癌症发病将达到亿，癌症发病将达到2000万人，死亡将万人，死亡将达到达到1200万人，癌症将成为新世纪人类万人，癌症将成为新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。胁。美国癌症流行趋势变化引人注目，美国癌症流行趋势变化引人注目，据据19921998年报告，美国从年报告，美国从90年代开年代开始，癌症发病及死亡率均呈下降趋势，始

4、，癌症发病及死亡率均呈下降趋势，2001年开始美国癌症死亡总例数亦开始年开始美国癌症死亡总例数亦开始下降。下降。（2）中国癌症流行趋势）中国癌症流行趋势5555，上升，上升11.56%。其中调整死亡率上升幅度最大的是肺癌，其中调整死亡率上升幅度最大的是肺癌，上升上升111.85%。其中调整死亡率下降幅度最大的是宫颈癌其中调整死亡率下降幅度最大的是宫颈癌下降达下降达69%（见表（见表2）表表21991-2000年我国部分地区年我国部分地区*主要癌症主要癌症死亡率死亡率(1/105)变化变化癌症部位癌症部位城市城市农村农村19912000变化变化(%)19912000变化变化(%)全部全部鼻咽鼻咽

5、食管食管胃胃结直肠结直肠肝肝肺肺乳腺乳腺宫颈宫颈膀胱膀胱白血病白血病123.922.178.9419.698.5319.6332.533.111.491.833.60146.612.149.0619.9411.1922.1942.084.321.082.263.8218.31-1.381.341.2731.1813.0429.3838.91-27.5223.506.11101.391.7016.3222.555.1422.2514.291.512.310.893.31112.571.7815.2420.946.0426.0621.112.111.911.113.1811.034.71-6.62

6、-7.1417.5117.2147.7339.73-17.3219.82-3.93（3）国内外癌谱变化）国内外癌谱变化国外发病：国外发病：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌前列腺癌死亡：死亡：胃、肝、结直肠癌胃、肝、结直肠癌国内死亡率顺位：国内死亡率顺位：70年代：年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫颈癌宫颈癌90年代：年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结直肠癌结直肠癌（4）累积死亡率（）累积死亡率（064岁）全球平均累积死岁）全球平均累积死亡率为亡率为10%中国大城市累积死亡率为中国大城市累积死亡率为20%，高发区及，高发

7、区及农村农村25%50%（5）中国癌症所致经济损失）中国癌症所致经济损失世界银行测算：世界银行测算：1990年我国因癌症造成的年我国因癌症造成的失能调整生命年占总失能调整生命年的失能调整生命年占总失能调整生命年的9.2%，高于脑血管高于脑血管6.3%、心血管、心血管2.1%。全国因癌症。全国因癌症损失的失能调整生命年为损失的失能调整生命年为185.1万人年，经济损万人年，经济损失高达失高达1432.3亿元。亿元。2000年我国死亡年我国死亡140万，发万，发病病180万，每年用于癌症病人医疗费约万，每年用于癌症病人医疗费约800亿元，亿元，占卫生总费用占卫生总费用20%，远高于其他慢性病的医疗

8、，远高于其他慢性病的医疗药费。药费。2、恶性肿瘤是医学领域一大科学奥秘和一、恶性肿瘤是医学领域一大科学奥秘和一大科学难题大科学难题癌症是以细胞异常增殖及转移为特点癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，其病因和发病机制蕴藏着的一大类疾病，其病因和发病机制蕴藏着人类生命活动中最深刻的科学奥秘及难题。人类生命活动中最深刻的科学奥秘及难题。癌症的发生及发展，因其涉足的因素复杂，癌症的发生及发展，因其涉足的因素复杂，阶段多态、环境和遗传交互作用方式多样阶段多态、环境和遗传交互作用方式多样揭示其奥秘及其规律，给科学研究带来了揭示其奥秘及其规律，给科学研究带来了重大的科学难题。重大的科学难题。通过传

9、统的医学研究主要包括流行病通过传统的医学研究主要包括流行病学临床及基础医学研究揭示人类癌症发生学临床及基础医学研究揭示人类癌症发生是环境危险因子与遗传因素交互作用的结是环境危险因子与遗传因素交互作用的结果，纯遗传病因只占果，纯遗传病因只占10%。随着人类基因。随着人类基因组计划、环境基因组计划、功能基因组计组计划、环境基因组计划、功能基因组计划、蛋白组学计划及糖组学计划实施、分划、蛋白组学计划及糖组学计划实施、分子流行病学研究的进展，癌症病因及机制子流行病学研究的进展，癌症病因及机制将从基因及分子水平加以揭示，然而它是将从基因及分子水平加以揭示，然而它是艰巨的二十一世纪长期研究，克服现存的艰巨

10、的二十一世纪长期研究，克服现存的巨大科学难题方可解决。巨大科学难题方可解决。二、肿瘤流行病学功能定位、研究内容及二、肿瘤流行病学功能定位、研究内容及类型主要研究成果类型主要研究成果流行病学研究有三条准则，一是基于流行病学研究有三条准则，一是基于人群为基础的研究；二是充分地对比；三人群为基础的研究；二是充分地对比；三是对比的标志是率。是对比的标志是率。肿瘤流行病学在上述三准则遵循条件肿瘤流行病学在上述三准则遵循条件下，可利用医学和非医学各种方法、手段下，可利用医学和非医学各种方法、手段实施研究。实施研究。1、功能定位、功能定位 （1）提出病因假说：对病因尚不清楚的）提出病因假说：对病因尚不清楚的

11、条件下通过肿瘤流行病学研究可提出研究条件下通过肿瘤流行病学研究可提出研究方向、形成假说方向、形成假说(如移民研究、出生群组研如移民研究、出生群组研究究)。 （2）验证病因假说：从循环医学证据已）验证病因假说：从循环医学证据已累积一定程度时可实施验证性研究，提供累积一定程度时可实施验证性研究，提供群体无偏估量群体无偏估量(即无偏倚的循证因果证据即无偏倚的循证因果证据)。2、研究内容及类型、研究内容及类型肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因肿瘤流行病学主要寻求关联证据和因果证据。在循证医学证据果证据。在循证医学证据5级分类其研究内级分类其研究内容为：不同设计功能定位不同，存在偏倚容为：不同设计功能定位

12、不同，存在偏倚类型不同；统计分析方法不同。类型不同；统计分析方法不同。类型：描述性、分析性、实验性、模型及类型：描述性、分析性、实验性、模型及分子流行病学。分子流行病学。流行病学研究设计类型流行病学研究设计类型一、基础设计（一、基础设计（Basic designs）1、现况研究（、现况研究（Cross-scetional study）2、病例对照研究（、病例对照研究（Case-control study）3、群组研究（、群组研究（Conort study）二、杂交设计（二、杂交设计（Hybrid dcsigns）1、双向研究（、双向研究（Ambidirectional study） Case-

13、contrcl Cohort结合结合2、其他杂交设计、其他杂交设计（1）选择性现况研究：）选择性现况研究：Cohort+cross- 职业性研职业性研究，特殊病因研究究，特殊病因研究（2）后向现况研究）后向现况研究：多用于历史回顾法：多用于历史回顾法（3）重复性情况：）重复性情况：Cross+Cross：监测研究：监测研究（4）随访研究：）随访研究：Cross+cohorte某病人群某病人群转归转归（5）重复跟踪研究：）重复跟踪研究：Cohort+cohort 群组研究，在进行中发现开始因素没选准，群组研究，在进行中发现开始因素没选准，第二年可以采用新的因素，二者重复跟踪第二年可以采用新的因素

14、，二者重复跟踪（6）干预跟踪研究：）干预跟踪研究：Cohort+etCohort研究在研究在进行一段时间以后（若干年），若看到某进行一段时间以后（若干年），若看到某因素已经显示作用时，然后对该因素进行因素已经显示作用时，然后对该因素进行干预。干预。三、不完整设计三、不完整设计1、病因学研究（、病因学研究（Ecologle study）肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关。肿瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关。2、比例研究（、比例研究（proportional study）因素的不同程度暴露，起不同的健康效应。因素的不同程度暴露，起不同的健康效应。3、地、时聚集性研究（、地、时聚集性研究

15、（space/sime cluster）study多用于环境毒物的研究多用于环境毒物的研究4、家庭集聚性研究（、家庭集聚性研究（Family cluster study）四、实验研究（四、实验研究（Experlmental study）将处理随机分配到人群中将处理随机分配到人群中1、临床试验（、临床试验（Clinlcal frlal）病因因子试验：某药治膀胱癌病因因子试验：某药治膀胱癌该药可以引起其它癌（肾癌）该药可以引起其它癌（肾癌）应用析因分析应用析因分析危险因子处理试验危险因子处理试验冠心病：处理控制其危险因子冠心病：处理控制其危险因子观观察转归停止试验察转归停止试验停止其某项危险因子，

16、停止其某项危险因子，如吸烟，以观察如吸烟，以观察2、人群现场试验、人群现场试验(人群干预试验人群干预试验) Community experlmental3、类实验（、类实验（Quasi-experlmental）不严格的实验流行病学，随机情况是不严不严格的实验流行病学，随机情况是不严格的，而是根据自然形成的某种状况进行研究。格的，而是根据自然形成的某种状况进行研究。流行病学研究中的偏倚类别及控制方法流行病学研究中的偏倚类别及控制方法一、选择偏倚（一、选择偏倚（Selection pias）选择研究对象，入选与落选二者在某选择研究对象，入选与落选二者在某些方面存在明显差异造成不可避免的系统些方面

17、存在明显差异造成不可避免的系统误差，现在只能确定方向，夸大或缩小暴误差，现在只能确定方向，夸大或缩小暴露与疾病的关系程度，即歪曲真实效应的露与疾病的关系程度，即歪曲真实效应的方向，以后是定量化问题。方向，以后是定量化问题。1、入院率偏倚（、入院率偏倚（Aohrlssion rate bias）PocaPocasol偏倚选择病例对照不同而出现的偏倚，偏倚选择病例对照不同而出现的偏倚，由于入院率不同而引起的。可能使待研究的因素分由于入院率不同而引起的。可能使待研究的因素分布有差异。布有差异。在地区选出的病例、对照、分布是随机的，就在地区选出的病例、对照、分布是随机的，就不存在该偏倚。不存在该偏倚。

18、2、奈曼比偏倚（、奈曼比偏倚（Cohort cross）现患和新发病例之间存在偏倚现患和新发病例之间存在偏倚新发病人中急死存在，这部分人应看不到，查新发病人中急死存在，这部分人应看不到，查不到。不到。选择现患病例选择现患病例偏倚偏倚研究时点上的幸存者，其易患因素在改变。研究时点上的幸存者，其易患因素在改变。3、检出征候偏倚（、检出征候偏倚（Qetection signal bias）局外因素和内在因素引起的症候局外因素和内在因素引起的症候雌激素雌激素子宫内膜癌的征候出现子宫内膜癌的征候出现仔细检查仔细检查发现子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子发现子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子宫内膜癌的本身

19、出血。宫内膜癌的本身出血。肿瘤病人肿瘤病人肿瘤科，该科发现病人多肿瘤科，该科发现病人多 普通内科普通内科而发现少而发现少4、易感性偏倚（、易感性偏倚（Susceptihilyty bias）暴露引起某病：研究结果出现相反情况，暴露引起某病：研究结果出现相反情况，在局外人的联系性更强，就存在与易感性偏倚，在局外人的联系性更强，就存在与易感性偏倚，与素质有关健康工作效应。与素质有关健康工作效应。Non-respondent bias5、无答复偏倚：、无答复偏倚：Casc-oontrol和和Cchort 中出现。中出现。6、团体成员偏倚（、团体成员偏倚（Membership bias）团体成员的构成

20、上有差别、又无法标化而团体成员的构成上有差别、又无法标化而出现。出现。二、信息偏倚（二、信息偏倚（Lnformation bias）1、诊断怀疑偏倚（、诊断怀疑偏倚（Oliagnostic suspiciun bias）对怀疑或暴露人诊断倍加注意。对怀疑或暴露人诊断倍加注意。2、暴露怀疑偏倚（、暴露怀疑偏倚（Exposurt Suspiciun bias）调查员倾向性问题引起暴露的错分。调查员倾向性问题引起暴露的错分。3、回忆偏倚（、回忆偏倚（Recall bias）在病例对照中存在在病例对照中存在4、家庭信息偏倚（、家庭信息偏倚（Family soformation bias）聚集性研究中容

21、易出现聚集性研究中容易出现患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性患风湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性往往出现该偏倚往往出现该偏倚三、混杂偏倚（三、混杂偏倚（Confounding bias）研究中存在一些危险因子，其中一些是暴研究中存在一些危险因子，其中一些是暴露变量，还有些外部变量、疾病变量、以及潜露变量，还有些外部变量、疾病变量、以及潜在变量、混杂变量，可以分析主要暴露变量。在变量、混杂变量，可以分析主要暴露变量。另外的危险因子，在非暴露组而引起疾病另外的危险因子，在非暴露组而引起疾病吸烟吸烟肺癌肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌这个外部变量可以干预主要暴露与疾病的这个外部

22、变量可以干预主要暴露与疾病的相关效应，出现混杂效应、效应修正；前者是相关效应，出现混杂效应、效应修正；前者是偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效应修正偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效应修正则是各因子之间的联系效应问题，即增强或缩则是各因子之间的联系效应问题，即增强或缩小主要暴露与疾病间的关联。小主要暴露与疾病间的关联。设计时控制混杂偏性：设计时控制混杂偏性：（1）限制法：研究对象在某些限制性变量上表）限制法：研究对象在某些限制性变量上表 现一致，以保持同质性。现一致，以保持同质性。（2）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用）匹配法：这种方法（个体、数匹配）应用 较多，自然匹配是双胞胎。较多，自

23、然匹配是双胞胎。在分析时考虑控制混杂偏性：在分析时考虑控制混杂偏性：（1）分层分析法）分层分析法一个变量按向在特征、分层，将在分层内一个变量按向在特征、分层，将在分层内分析暴露变量与疾病的关系，层内保持同质性。分析暴露变量与疾病的关系，层内保持同质性。（2）logistie回归方法回归方法流行病学研究方法中的分析方法流行病学研究方法中的分析方法多因素分析方法描述性研究多因素分析方法描述性研究1、回归、回归：（1）多元回归）多元回归（2）逐步回归，以逐步回归方法应用最多）逐步回归，以逐步回归方法应用最多（3）岭回归）岭回归2、判别分析：精度、效率均高于回归分析、判别分析：精度、效率均高于回归分析

24、方法方法Dvserimint arlysis分子流行病学研究设计分子流行病学研究设计一、概念和特点一、概念和特点“分子流行病学研究是应用现代的分子生物学、分子流行病学研究是应用现代的分子生物学、分子免疫学、分子遗传学等实验检测技术，测量各分子免疫学、分子遗传学等实验检测技术，测量各种生物学标志物，同时采用流行病学研究设计，从种生物学标志物，同时采用流行病学研究设计，从分子基因水平阐明疾病和健康的分布规律及分布机分子基因水平阐明疾病和健康的分布规律及分布机理，确定其决定因素进而制定出可实施的预防策略理，确定其决定因素进而制定出可实施的预防策略和措施，以防治疾病、增进健康和措施，以防治疾病、增进健

25、康”。流行病学研究设计的原理、方法、模式与现代流行病学研究设计的原理、方法、模式与现代生物学标志物涉足的诸学科原理、方法及应用模式，生物学标志物涉足的诸学科原理、方法及应用模式，科学有效地结合。使其在检验假说阐明发病机理上科学有效地结合。使其在检验假说阐明发病机理上具有双重功能。具有双重功能。特点：特点：1、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三、研究假设；研究设计模式；生物学标志物；三个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。研究假设是否明确，设计模式从循证医学估量上是研究假设是否明确，设计模式从循证医学估量上是否最有效；生物学标志物的选择科学

26、性、可靠性、否最有效；生物学标志物的选择科学性、可靠性、可行性是否为最佳选择决定了研究成败。可行性是否为最佳选择决定了研究成败。2、研究假设能否用分子流行病学研究概括和、研究假设能否用分子流行病学研究概括和 检验假设检验假设（1）传染病特异致病因子、宿主（遗传、免）传染病特异致病因子、宿主（遗传、免 疫）、环境相关的假说依据；疫）、环境相关的假说依据；（2）非传染病、先天性遗传易感性疾病；获得性）非传染病、先天性遗传易感性疾病；获得性 遗传易感性疾病、单基因、多基因类型；遗传易感性疾病、单基因、多基因类型；（3）发病机理研究、致病过程及疾病自然史、环）发病机理研究、致病过程及疾病自然史、环 境

27、与遗传易感性关系。境与遗传易感性关系。3、研究设计模式、研究设计模式所有流行病学研究的设计类型与生物学标志所有流行病学研究的设计类型与生物学标志（暴露标、效应标志、易感性标志科学、有效可行（暴露标、效应标志、易感性标志科学、有效可行的组合可具有多样性模式）的组合可具有多样性模式）二、分子流行病学研究设计模式二、分子流行病学研究设计模式1、研究设计模式选择需遵循的原则、研究设计模式选择需遵循的原则（1）研究背景、假设类别及因果证据）研究背景、假设类别及因果证据（2）本研究的假设及研究目的）本研究的假设及研究目的（3）研究模式的选择）研究模式的选择（4）所选模式的研究方法）所选模式的研究方法（5）

28、偏倚控制）偏倚控制（6）研究模式中宏、微观（标志物）结合点）研究模式中宏、微观（标志物）结合点（7）样本大小）样本大小（8）统计方法）统计方法（9）伦理学论证）伦理学论证（10）结果解说）结果解说2、描述性研究概括假说获得暴露与疾病过程、描述性研究概括假说获得暴露与疾病过程 中相关性证据中相关性证据（1）横断面研究：不同人种等位基因频率、）横断面研究：不同人种等位基因频率、基因型。如：溃疡型结肠炎、宫颈癌、基因型。如：溃疡型结肠炎、宫颈癌、肺癌。肺癌。（2）监测性研究：疾病自然史不同阶段、基）监测性研究：疾病自然史不同阶段、基因表达谱变化随时间变化规律。因表达谱变化随时间变化规律。（3）疾病筛

29、检：不同年龄段基因或产物作为）疾病筛检：不同年龄段基因或产物作为筛检疾病的确立高危对象及可疑病例手筛检疾病的确立高危对象及可疑病例手段。例：美国遗传病、代谢病及可进行段。例：美国遗传病、代谢病及可进行筛检的重大疾病（三个筛检的重大疾病（三个suitabke）用途：用途：A、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其决定因素。决定因素。B、外、内暴露水平与效应标志间的剂量效应、外、内暴露水平与效应标志间的剂量效应关系。关系。C、影响剂量效应关系的的因素及混杂变量。、影响剂量效应关系的的因素及混杂变量。D、人口学特征对标志物水平的影响。、人口学特征对标志物水平的影响

30、。E、潜在性的遗传易感标志的基因与的相关关、潜在性的遗传易感标志的基因与的相关关系。系。F、获得有价值的筛检方法。、获得有价值的筛检方法。G、人群中有害基因动态变化与疾病长期变化、人群中有害基因动态变化与疾病长期变化趋势的关系。趋势的关系。3、队列研究验证假说（多采用高危队列小样、队列研究验证假说（多采用高危队列小样 本研究）本研究）前瞻性队列（前瞻性队列（PSA与前列腺癌、与前列腺癌、FP与肝癌、与肝癌、HBV、黄曲霉素与肝癌）、黄曲霉素与肝癌）回顾性队列（回顾性队列（HP与胃癌）与胃癌）4、病例对照概括及检验假设、病例对照概括及检验假设暴露疾病（亚临床、临床）急、慢性病时间暴露疾病（亚临床、临床）急、慢性病时间间