第九章 靶向制剂

1、 第九章第九章 靶向制剂靶向制剂 第一节第一节 概述概述一、概念一、概念靶向制剂：靶向制剂：又称靶向给药系统又称靶向给药系统(targeting drug system, TDS)，是指载体将药物通过局部给药或，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。的给药系统。基本原理：基本原理：利用人体生物学特性，如利用人体生物学特性，如pH梯度梯度(口服制剂的结肠口服制剂的结肠靶向靶向) 、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊、毛细血管直径差异、免疫防卫系统、特殊酶降解、受

2、体反应、病变部位的特殊化学环境酶降解、受体反应、病变部位的特殊化学环境(如：如：pH值值) 和一些物理手段和一些物理手段(如磁场如磁场)，将药物传送到病，将药物传送到病变器官、组织或细胞。变器官、组织或细胞。二、应用二、应用靶向制剂适用药物：靶向制剂适用药物：（1）药剂学方面）药剂学方面:稳定性低或溶解度小；稳定性低或溶解度小；（2）生物药剂学方面）生物药剂学方面:吸收小或生物不稳定吸收小或生物不稳定性（酶、性（酶、pH值等）；值等）；（3）药物动力学方面）药物动力学方面:半衰期短、分布面广半衰期短、分布面广而缺乏特异性；而缺乏特异性；（4）临床方面：治疗指数）临床方面：治疗指数(中毒剂量和治

3、疗中毒剂量和治疗剂量之比剂量之比)低，有解剖屏障或细胞屏障等。低，有解剖屏障或细胞屏障等。三、靶向制剂的三要素三、靶向制剂的三要素n 成功的靶向制剂应具备成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解药以及无毒可生物降解三个要素，三个要素，n即靶向制剂即靶向制剂n不仅要求药物不仅要求药物选择性选择性地到达特定部位的靶地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构；组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构；n而且要求有一定浓度的药物而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间滞留相当时间，以便发挥药效，而以便发挥药效，而载体应无遗留载体应无遗留的毒副作的毒副作用。用。 四、

4、靶向制剂的分类四、靶向制剂的分类1按分布水平按分布水平 可分为三级。可分为三级。一级：到达靶组织或靶器官一级：到达靶组织或靶器官二级：到达细胞二级：到达细胞三级：到达细胞内的特定部位。三级：到达细胞内的特定部位。2按靶向性原动力分按靶向性原动力分 分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。制剂等。 五、靶向性评价指标五、靶向性评价指标1相对摄取率相对摄取率re re=(AUCi)p /(AUCi)s 2靶向效率靶向效率te te=(AUC)靶靶/(AUC)非靶非靶 3峰浓度比峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 六、靶向制剂的

5、特点六、靶向制剂的特点1、药物主要分布于靶区周围，减少用药剂量、药物主要分布于靶区周围，减少用药剂量2、降低了对人体正常组织的副作用、降低了对人体正常组织的副作用3、通常加快药效产生时间、通常加快药效产生时间4、可利用磁性制剂进行局部造影、可利用磁性制剂进行局部造影 5、可用于阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死、可用于阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死第二节第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂一、概念一、概念被动靶向制剂被动靶向制剂(passive targeting preparation ) 系利用药物载体，使药物被系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。狭义而

6、言，被动靶向制剂是指载药微粒狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单被单核核-巨噬细胞系统的巨噬细胞巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。动靶向制剂的载体。二、各类被动靶向制剂（微粒给药体系）二、各类被动靶向制剂（微粒给药体系）1、乳剂、乳剂 乳剂靶向性特点在于它对乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲和性淋巴的亲和性。静脉注射静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高肝、脾中高度浓集度浓集，实现靶向；，实现靶向；而而肌

7、肉、皮下或腹腔肌肉、皮下或腹腔注射，具有注射，具有淋巴靶向性淋巴靶向性。W/O型和型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。但两者程度不同。2脂质体脂质体脂质体进入体内可被脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，摄取，在肝、脾和骨髓等单核在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中巨噬细胞较丰富的器官中浓集浓集可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。性。n脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，

8、能脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。内吞、融合等。3微球微球 缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。小于小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取大于大于710 m的微球通常被肺的最小毛细血管床以的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留机械方式截留，被巨噬细胞，

9、被巨噬细胞摄取进入肺摄取进入肺组织或肺组织或肺气泡。气泡。4纳米粒纳米粒 静脉注射后，静脉注射后，一般被单核一般被单核-巨噬细胞系统摄取，巨噬细胞系统摄取，主要主要分布于肝分布于肝(60%90%)、脾、脾(2%10%)、肺、肺(3%10%)，少量进入，少量进入骨髓骨髓。有些纳米粒具有在某些肿瘤中有些纳米粒具有在某些肿瘤中聚集的倾向聚集的倾向，有利于，有利于抗肿瘤药物的应用。抗肿瘤药物的应用。第三节第三节 主动靶向制剂主动靶向制剂一、概念一、概念主动靶向制剂主动靶向制剂(active targeting preparation ) ：用特殊和周密的生物识：用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地

10、运送到靶区浓集别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。发挥药效。包括包括 1、修饰的药物载体和前体药物、修饰的药物载体和前体药物 2、药物大分子复合物、药物大分子复合物二、修饰的药物载体二、修饰的药物载体用修饰的药物载体作用修饰的药物载体作“导弹导弹”，将药物浓集于靶区而，将药物浓集于靶区而发挥疗效的制剂发挥疗效的制剂 。修饰方法有：修饰方法有： 表面修饰；表面修饰； 连接特定的配体，连接特定的配体， 连接单克隆抗体。连接单克隆抗体。常见的类型：常见的类型：修饰的药物载体修饰的药物载体:修饰的脂质体修饰的脂质体: 长循环脂质体；免疫脂质体；糖基修长循环脂质体；免疫脂质体；糖基修饰的脂质体；

11、饰的脂质体；修饰的纳米乳；修饰的微球；修饰的纳米球；聚乙二修饰的纳米乳；修饰的微球；修饰的纳米球；聚乙二醇修饰的纳米球；免疫纳米球醇修饰的纳米球；免疫纳米球三、前体药物和药物大分子复合物三、前体药物和药物大分子复合物1前体药物（前体药物（prodrug） 是活性药物衍生而是活性药物衍生而成的成的药理惰性物质药理惰性物质，能在体内经化学反应，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。其治疗作用。目的：目的：改善母体化合物毒性作用改善母体化合物毒性作用， 改变理化性质改变理化性质(水溶性、油水分配系数水溶性、油水分配系数等等等等)，因而改

12、变药动学特性，因而改变药动学特性(吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄) 前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的前提药物在特定的靶部位再生为母体药物的基本条件：基本条件：（1）使前体药物转化的）使前体药物转化的反应物或酶均应仅在反应物或酶均应仅在靶部位靶部位才存在或表现出活性；才存在或表现出活性；（2）前体药物能同药物的受体充分接近；）前体药物能同药物的受体充分接近；（3）酶须有足够的量，酶须有足够的量，以产生足量的活性药以产生足量的活性药物；物；（4）产生的活性药物）产生的活性药物应能在靶部位滞留应能在靶部位滞留，而，而不漏入循环系统产生毒副作用。不漏入循环系统产生毒副作用。常见前体

13、药物（常见前体药物（prodrug）：）：（1）抗癌药前体药物）抗癌药前体药物 一般情况下癌细胞组织的特点是一般情况下癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯碱性磷酸酯酶高，酶高，pH低低。已烯雌酚二磷酸酯服用后，易在癌组织部分已烯雌酚二磷酸酯服用后，易在癌组织部分酶促降解，使癌部位己烯雌酚浓度高于其酶促降解，使癌部位己烯雌酚浓度高于其它正常组织，因而在治疗前列腺癌时能降它正常组织，因而在治疗前列腺癌时能降低毒副作用低毒副作用 （2）脑部靶向前体药物）脑部靶向前体药物如如氧化氧化还原还原脑内释药系统。已成功地用于多巴胺、脑内释药系统。已成功地用于多巴胺、雌二醇、青霉素等药物的脑内特异释药。雌二醇、青霉素等

14、药物的脑内特异释药。n许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，因许多药物由于脂溶性小而难以透过血脑屏障，因此治疗脑内疾患时疗效较差此治疗脑内疾患时疗效较差n一些药物虽然有足够的亲脂性，能够进入脑部，一些药物虽然有足够的亲脂性，能够进入脑部，但同样亦易于进入其它组织器官，产生不必要的但同样亦易于进入其它组织器官，产生不必要的毒副作用，也将大大增加给药剂量。毒副作用，也将大大增加给药剂量。 脑内释放系统是一种以脑内释放系统是一种以二氢吡啶二氢吡啶-吡啶翁盐为载体的吡啶翁盐为载体的氧化氧化还原型前体药物还原型前体药物，它可以，它可以特异地将药物转特异地将药物转动到脑部动到脑部，并且减少大循环中游离药

15、物，达到靶，并且减少大循环中游离药物，达到靶向治疗脑疾病作用。向治疗脑疾病作用。 （3）结肠靶向前体药物）结肠靶向前体药物 对口服可的松类激素治疗溃疡性结肠炎有优势对口服可的松类激素治疗溃疡性结肠炎有优势n常规口服激素治疗结肠炎往往效果不佳，因药物常规口服激素治疗结肠炎往往效果不佳，因药物将迅速由小肠吸收产生全身作用，而仅有极小部将迅速由小肠吸收产生全身作用，而仅有极小部分药物到达结肠发挥治疗作用，分药物到达结肠发挥治疗作用，nantedrugs的前体药物：可在大循环中迅速降解成的前体药物：可在大循环中迅速降解成无活性代谢物而降低毒性。无活性代谢物而降低毒性。如如2D葡萄糖基吡喃泼尼松口服后，

16、虽然在小肠能葡萄糖基吡喃泼尼松口服后，虽然在小肠能迅速吸收，但吸收入血的前体药物将迅速降解为迅速吸收，但吸收入血的前体药物将迅速降解为无活性代谢物，不表现毒性，无活性代谢物，不表现毒性，而未吸收的残留前而未吸收的残留前体药物到达结肠产生作用体药物到达结肠产生作用 2药物大分子复合物药物大分子复合物是指药物与是指药物与生物活性大分子载体生物活性大分子载体如聚合物、抗体、如聚合物、抗体、配体配体以共价键以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。靶向的研究。 广义上是前体药物的分支。广义上是前体药物的分支。靶向原理：大分子载体本身生理惰性，靶向原理：大分子载体本

17、身生理惰性，能通过识别能通过识别过程过程(受体识别或抗体识别等受体识别或抗体识别等)特异地趋向病灶部位特异地趋向病灶部位(靶部位靶部位)，在该部位通过特异或非特异过程使游离，在该部位通过特异或非特异过程使游离药物释放，因此具有靶向作用。药物释放，因此具有靶向作用。另一方面，由于药物另一方面，由于药物释放释放是一个是一个缓慢缓慢过程，因此在过程，因此在靶部位游离药物的浓度不致过高，特别是经筛选，靶部位游离药物的浓度不致过高，特别是经筛选，可以可以达到控释目的达到控释目的。大分子载体靶向性机理：大分子载体靶向性机理：（1）内吞作用）内吞作用：吞噬作用和胞饮作用。：吞噬作用和胞饮作用。（2）细胞识别

18、：）细胞识别：与靶细胞发生细胞识别。与靶细胞发生细胞识别。n生物大分子如生物大分子如蛋白质、核酸、多糖蛋白质、核酸、多糖等在体内有内源等在体内有内源性受体，它们是细胞膜上的小片质膜。性受体，它们是细胞膜上的小片质膜。可为某些细可为某些细胞上的内源性受体识别。胞上的内源性受体识别。n 如凝聚素，是细胞膜上的糖受体，是一类非免疫性如凝聚素，是细胞膜上的糖受体，是一类非免疫性的的糖结合蛋白质糖结合蛋白质，主要是识别不同糖基按一定顺序，主要是识别不同糖基按一定顺序排列成的多糖或寡糖，可使细胞凝聚或使糖蛋白沉排列成的多糖或寡糖，可使细胞凝聚或使糖蛋白沉淀淀 n已有许多靶细胞上的凝聚素被分离，并找出了其特

19、已有许多靶细胞上的凝聚素被分离，并找出了其特异配体，这些配体己用于设计大分子载体药物异配体，这些配体己用于设计大分子载体药物 大分子载体药物分为：大分子载体药物分为：(1)天然大分子载体药物天然大分子载体药物 包括以蛋白质单克隆抗体、核酸、天然多糖等作载包括以蛋白质单克隆抗体、核酸、天然多糖等作载体药物。体药物。 因为许多天然生物大分子在体内有特异受体。因为许多天然生物大分子在体内有特异受体。(2)合成高聚物载体药物合成高聚物载体药物 由于天然大分子载体来源因难，本身可能具有抗原由于天然大分子载体来源因难，本身可能具有抗原性，易引起免疫反应，因此由合成高聚物中寻找性，易引起免疫反应，因此由合成

20、高聚物中寻找载体已成为一种需要。载体已成为一种需要。如聚乙二醇、聚如聚乙二醇、聚N(2羟丙基羟丙基)甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、二乙烯醚马来酸酐及其衍生物、葡聚糖、聚氨基酸乙烯醚马来酸酐及其衍生物、葡聚糖、聚氨基酸等。等。 单克隆抗体载体药物单克隆抗体载体药物含义：含义：采用细胞融合技术，制备对体采用细胞融合技术，制备对体内靶细胞抗原内靶细胞抗原具有特异性的具有特异性的单克隆抗体单克隆抗体，并将药物与之，并将药物与之结合，通过单克隆抗体的靶向分布使药物结合，通过单克隆抗体的靶向分布使药物产生靶向治疗效应。产生靶向治疗效应。由三部分组成：由三部分组成： 单克隆抗体、药物及连接二者的化学键或架单

21、克隆抗体、药物及连接二者的化学键或架桥基团。桥基团。第四节第四节 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂一、磁性靶向制剂一、磁性靶向制剂指采用体外磁响应导向至靶部位的制剂。指采用体外磁响应导向至靶部位的制剂。 包括：磁性微球与磁性纳米粒包括：磁性微球与磁性纳米粒磁性微球磁性微球(magnetic microspheres)1含义：是将药物与铁磁性物质包结于高分子载含义：是将药物与铁磁性物质包结于高分子载体材料中制成的类球形微粒状制剂。应用于体体材料中制成的类球形微粒状制剂。应用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中。向移动和定位集中。 通

22、常作为抗肿瘤药物的靶向载体。通常作为抗肿瘤药物的靶向载体。2特点：特点：磁性微球的应用可以把网状内皮系统的干扰降到最磁性微球的应用可以把网状内皮系统的干扰降到最低程度。特点：低程度。特点：（1）药物随载体被吸引到靶区周围，）药物随载体被吸引到靶区周围，使靶区很快使靶区很快达到所需浓度达到所需浓度，在其它部位分布量相应减少，可，在其它部位分布量相应减少，可降低用药剂量；降低用药剂量；（2）相对）相对减少了药物对正常组织的副作用减少了药物对正常组织的副作用，特别，特别是降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害；是降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害；（3）加速产生药效加速产生药效，可提高药物疗效等

23、。，可提高药物疗效等。3常用磁性载体材料常用磁性载体材料磁性载体材料应具备以下条件：磁性载体材料应具备以下条件：n注射用：注射用：磁性物质粒径应在磁性物质粒径应在l020nm。保持一定。保持一定斥力，可不沉降，不聚积，不堵塞血管。即使外斥力，可不沉降，不聚积，不堵塞血管。即使外加磁场移除，微粒也可停留在靶区。加磁场移除，微粒也可停留在靶区。n 口服：磁性微球粒径可稍大。口服：磁性微球粒径可稍大。n(2) 进入体内的铁磁性物质进入体内的铁磁性物质，应有较大的磁导率，应有较大的磁导率和磁感应强度，和磁感应强度，n(3)应具有应具有最大的生物的相容性和最小的抗原性最大的生物的相容性和最小的抗原性。n

24、(4) 应无毒、可降解，降解物也应无毒，并能在应无毒、可降解，降解物也应无毒，并能在一定时间内排出体外。且整个疗程所用铁量应不一定时间内排出体外。且整个疗程所用铁量应不超过贫血病人常规补铁总量。超过贫血病人常规补铁总量。(1)(5)应具有足够的载药能力应具有足够的载药能力，一定的机械强度和，一定的机械强度和期望的释药速度。期望的释药速度。常用的磁性载体材料：常用的磁性载体材料：(1)铁磁性物质铁磁性物质：单质单质：纯铁、镍、钴等；：纯铁、镍、钴等；合金合金：铁镍合金、铁铝合金等；：铁镍合金、铁铝合金等；氧化物氧化物：CoO、Mn2O3，Fe3O4、Fe2O3等；等；混合磁性材料：混合磁性材料：

25、由铁由铁79，铬，铬10，碳，碳1，镁，镁9组成。组成。(2)高分子载体骨架材料高分子载体骨架材料 微球载体材料一般均可用微球载体材料一般均可用作磁性微球的载体骨架材料。作磁性微球的载体骨架材料。氨基酸聚合物氨基酸聚合物 如蛋白质、酶类、肽类等。如蛋白质、酶类、肽类等。多糖类：如阿拉伯胶、淀粉、西黄曹胶等。多糖类：如阿拉伯胶、淀粉、西黄曹胶等。其它高分子聚合物其它高分子聚合物 如聚丙烯、聚乙烯、硅酮、如聚丙烯、聚乙烯、硅酮、聚氰基丙烯酸酯等。聚氰基丙烯酸酯等。4磁性微球的制备磁性微球的制备n氨基酸聚合物磁性微球氨基酸聚合物磁性微球n 以超微磁铁矿粒子为磁性物质。以超微磁铁矿粒子为磁性物质。n

26、用用乳化分散法乳化分散法制备的磁性微球，常用于制备的磁性微球，常用于注射给药。注射给药。n 根据固化方法其制备方法也可分为根据固化方法其制备方法也可分为加加热固化法和交联剂固化法热固化法和交联剂固化法两种。两种。n(2) 多糖类磁性微球多糖类磁性微球 n 采用乳化分散法中的加热固化法制成。采用乳化分散法中的加热固化法制成。(3) 其它聚合物磁性微球其它聚合物磁性微球 以以聚丙烯、聚乙烯聚丙烯、聚乙烯等高分子聚合物为载体骨架材料，等高分子聚合物为载体骨架材料，铁磁性物质以铁磁性物质以铁酸盐胶体溶液铁酸盐胶体溶液为最多。为最多。制备工艺主要有以下三种：制备工艺主要有以下三种：聚合物载体单体、药物及

27、磁性物质胶体溶液聚合物载体单体、药物及磁性物质胶体溶液三者三者一起混合一起混合，在介质中乳化再聚合成微球，使磁性，在介质中乳化再聚合成微球，使磁性粒子与药物分子均粒子与药物分子均存在聚合物的网状结构中存在聚合物的网状结构中；在磁性物质胶体溶液存在下，将单体聚合成磁性在磁性物质胶体溶液存在下，将单体聚合成磁性聚合物聚合物微球微球，然后再，然后再吸附药物吸附药物，仅使磁性粒子保，仅使磁性粒子保留在聚合物的网状结构中；留在聚合物的网状结构中；用已制备好的用已制备好的含药物微球含药物微球，吸附磁性物质吸附磁性物质其表层。其表层。 第三种工艺磁场响应性强第三种工艺磁场响应性强 二、栓塞靶向制剂二、栓塞靶

28、向制剂n栓塞靶向制剂：栓塞靶向制剂：以药剂学手段，制备成含药且质量以药剂学手段，制备成含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，通过动脉插管，将其注入到靶区，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。剂。n栓塞的目的：阻断对靶区的供血和营养，使靶区的栓塞的目的：阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞肿瘤细胞缺血坏死缺血坏死；如栓塞；如栓塞含有抗肿瘤药物含有抗肿瘤药物，则具，则具有栓塞和靶向性化疗双重作用。有栓塞和靶向性化疗双重作用。微球制剂优点：微球制剂优点：微球微球对肿瘤毛细血管网的栓塞对肿瘤毛细血管网的栓塞较为完全，直径大较为完全