河北科技大学药物合成期末复习

1、复习复习 一、烯丙型、苄基型化合物自由基卤化反应一、烯丙型、苄基型化合物自由基卤化反应卤化试剂卤化试剂：NBS 、卤素 溶剂溶剂：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反应底物自身OEtONBSOEtOBrBrCH3Brhv / Br2160 180oCBrBr85%第一章 卤化反应卤化反应 +Cl2FeCl3Cl+HClPhHMeOCONMe2MeOCONMe2ClMeOH / refluxTBHP / HCl+MeOCONMe2Cl50%35 : 65SH3CSH3CXX = Cl 94% Br 83%NXS / solvent70% HClO4H3COH3COH3COClClt-BuOCl / (

2、C2H5)3N-3HF0oC / CH2Cl265%4%+二、芳香环上的亲电卤化反应二、芳香环上的亲电卤化反应三、芳香烃卤甲基化反应（三、芳香烃卤甲基化反应（Blanc反应反应 ）卤甲基化试剂：甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醚等。质子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid等均可催化反应。+HCHO+HClZnCl2Cl四、不饱和烃与卤素的亲电加成反应四、不饱和烃与卤素的亲电加成反应5HOBrBrHOBr2/AcOH/AcONart.+AcOH/Cl2MeHHEtMeHHEtMeHHEtClClClOAcMeHHEtAcOCl+ 52% 13% 33%LiCl 69% 8% 21%Li

3、Cl五、不饱和烃与卤化氢、氢卤酸的亲电加成五、不饱和烃与卤化氢、氢卤酸的亲电加成CH3CH=CH2CH3CHBrCH3CH3CH2CH2Br无 过 氧 化 物过 氧 化 物Markovnikov加 成反Markovnikov加 成六、羰基化合物六、羰基化合物 -位卤化反应位卤化反应卤化剂：X2、N-卤代酰胺、 次卤酸酯、硫酰卤溶剂：CCl4, CHCl3, Et2O, AcOHOMeOOCHOBr2OMeOOCHOBr七、羟基的置换卤化反应七、羟基的置换卤化反应ROH+HXRX+H2O卤化剂：卤化氢、氢卤酸、卤化磷、含硫卤化物7一、直接硝化（一、直接硝化（电子云密度高的芳烃）硝化试剂离去基团Z

4、硝化试剂离去基团ZC2H5ONO2（硝酸乙酯）C2H5O-ClNO2（氯化硝基）Cl-HONO2（硝酸）HO-HNO3/H2SO4（硝酸-硫酸）H3O+CH3CO2NO2（乙酰硝酸酯）CH3COO-NO2BF4（氟硼酸硝酰）BF4-NO3NO2（五氧化二氮、硝酸酐）NO3-第二章第二章 硝化反应硝化反应8一、一、Baeyer-Baeyer-VilligerVilliger贝耶尔贝耶尔-菲林格菲林格 氧化氧化R、R重排顺序： 叔碳苯环-环己烷苄基-CH2CH3第四章第四章 氧化反应氧化反应910二、二、 Sharpless Sharpless不对称环氧化反应不对称环氧化反应 在过渡金属配合物催化

5、下，用烷基过氧化氢作氧化剂，可选择性地对烯丙醇的双键进行环氧化。用四异丙醇钛提供金属配位中心，在反应中引入不对称结构的酒石酸导引实现了氧化反应的对映选择性，形成了Sharpless 反应。11三）三） Sharpless不对称环氧化反应12三、三、OppenauerOppenauer氧化氧化RHCHORRCORH3CHCOHCH3CH3CCH3O+Al(O-iPr)3+a)烯丙位易氧化b)甾醇烯丙位氧化，双键位移 反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂）反应可逆，加大丙酮量（既作溶剂又作氧化剂） 氧化特点：氧化特点：HOOCH3CCH3OOOAl(O-ipr)360%OAl(O-ipr)38

6、3%黄体酮13第五章第五章 还原反应还原反应一、克莱门森还原 锌粉在HCl、CH3COOH中可还原多种化合物，锌汞齐与盐酸的组合可将醛、酮中的羰基还原为亚甲基。 OHOOZn-Hg/HClTolOHO二、凯希涅-吴尔夫-黄鸣龙法1415第六章第六章 烃基化反应烃基化反应16一、一、Williamson 醚合成方法醚合成方法ROH+R XR-O-R+HXB17二、卤代烃作为烃基化试剂的二、卤代烃作为烃基化试剂的N-烃化烃化反应通式反应通式： R可以是脂肪基、脂环基或芳香基，X为卤素（Cl、Br、I）。 18 Gabriel 反应反应 概念：概念：以邻苯二甲酰亚胺和烃基化剂为原料，在碱性条件下经N

7、-烃基邻苯二甲酰亚胺，再水解形成伯胺。反应通式反应通式： R为烷基、烯丙基、苄基等， X为卤素（Cl、Br、I）、OTf、OMs等。 水解方式：水解方式：（1）酸性条件水解；（2）水合肼肼解19三、芳烃的三、芳烃的Friedel-Crafts烃基化反应烃基化反应 概念概念：反应是在路易斯酸或质子酸催化下完成的，烃基化剂可以是卤代烃、醇或不饱和烃等。 反应通式反应通式：20概念概念：有机卤化物与金属镁在无水乙醚中反应生成有机镁化合物，即Grignard试剂。 反应通式反应通式：四、四、 Grignard试剂为烃基化剂试剂为烃基化剂 反应机理反应机理：21第七章第七章 酰化反应酰化反应 O-O-酰

8、化酰化1. 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂+ RCOOHRCOOR+H2OCat.ROH 采用质子酸、Lewis酸、强酸型离子交换树脂或者负载Lewis酸的树脂进行催化。属可逆反应，应除生成之水。 22第七章第七章 酰化反应酰化反应 O-O-酰化酰化 2. 羧酸酯为酰化剂 酯可以与醇、羧酸和酯发生交换反应，与醇的交换反应称为醇解。ROROHROROHROHROROH2ORHROHROROHHRORORCOOR + ROHRCOOR + ROH(醇解)酸催化的反应机理：23第七章第七章 酰化反应酰化反应 O-O-酰化酰化 一般要求ROH的酸性比ROH的酸性强。各类醇的相对酸性强度：甲醇 一级醇 二级醇

9、 三级醇RCOOR + ROHRCOOR + ROH(醇解)RORO+ROROOORRRORORO碱催化的反应机理：24第七章第七章 酰化反应酰化反应 O-O-酰化酰化 3酸酐为酰化剂 酸酐为一强酰化剂，多用在反应困难或位阻较大的醇羟基酰化上，反应时常用酸或碱进行催化。 ROROO+Cat.ROROROHO+ROH酸催化：ROROHRORO+HRCOOHROROOROROOHOHOORRROHOHOORROHR.H25第七章第七章 酰化反应酰化反应 O-O-酰化酰化 碱催化：ROROO+NNCORROHRORONH+RCOOCHOOHCHOOOCH3OOONaOH, H2O, r.t., 1

10、h91%OHOHOOCH3OOCH3OHOHOCH3OOOH2SO4AlCl3160165C, 3 h98%77%26第七章第七章 酰化反应酰化反应 O-O-酰化酰化 4酰卤为酰化剂 酰卤很活泼，可酰化位阻大的醇以及酚，在不易制备(混)酸酐的情况下，酰卤法更具优越性。反应一般要加入有机或无机碱作缚酸剂。RCOCl+NNCORClROHRCOORNHCl+.OHHNCO+ClClOK2CO3r.t. 1 h then reflux 2 hOHNCOOClCH3CH327第七章第七章 酰化反应酰化反应 N-N-酰化酰化 一般需要在强热条件并有脱水剂存在时反应。 第二节 氮原子上的酰化反应 胺类化合

11、物(脂肪胺或者芳胺) 可以采用羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮酰化，氨基氮上的电子云密度越大、空间位阻越小，反应的活性就越强。 1. 羧酸为酰化剂ROHO+RRNHROHONHRRRNRRO+H2O28第七章第七章 酰化反应酰化反应 N-N-酰化酰化 3. 酸酐作为酰化试剂酸酐的酰化活性比较强，反应是不可逆的，可加入催化量的酸或碱催化反应。 RCOCROO+RNH2R C OONH2RC RORNHROROHO+HONHOOCH3OOOHNOH2NSCOOHCH3CH3NONHSCOOHCH3CH3OH2NHO.Cat.Dans salt阿莫西林的工业生产： 也可以使用混合酸酐如羧酸-羧酸酐、羧

12、酸-磺酸酐、羧酸-磷酸酐以及羧酸-碳酸酐等作为酰化剂。 29第七章第七章 酰化反应酰化反应 N-N-酰化酰化 4. 酰卤作为酰化试剂 常用的酰卤是酰氯，活性高，酰化反应进行很剧烈。 一般加入有机或无机碱作为反应的缚酸剂。 NClClONH2NClCyclohexane, Pyr.t.+NHNClONCl84%NOOClH2NCF3CH2Cl2, Et3Nr.t., 3 hNOONHCF381%+30第七章第七章 酰化反应酰化反应 C-C-酰化酰化 1. Friedel-Crafts酰化反应 酰化剂在质子酸或Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代形成芳酮的反应。 COR+ RCOZLewis 酸Z

13、 = Hal, RCOO, RO, OH一、芳烃的C-酰化第三节 C原子酰基化31第七章第七章 酰化反应酰化反应 C-C-酰化酰化 4. Vilsmeier-Haauc反应 以N-取代的甲酰胺为甲酰化剂在三氯化氧磷的作用下，在芳环或芳杂环上引入甲酰基的反应。NRRCHOPOCl3NRRCHO-POCl2ClCNOClHRRPOCl2+NR2HCClNRRNR2CHO_HH2O_HNRR.HCl32一、Aldol 缩合反应 含有活性-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛或酮发生交叉缩合，生成-羟基醛或-羟基酮的反应，称Aldol缩合缩合（醛醇缩合，羟醛缩合）。-羟基醛或-羟

14、基酮不稳定，易脱水生成，-不饱和醛或酮。第八章第八章 缩合反应缩合反应33二、酯缩合反应 酯与具有活性甲基、亚甲基的化合物在碱催化剂下缩合，脱去一分子醇，生成-羰基类化合物的反应称为酯缩合酯缩合反应反应，又称Claisen酯缩合反应酯缩合反应。34三、 Michael反应 活性亚甲基化合物在碱性催化剂存在下，与，-不饱和羰基类化合物之间发生的共轭加成反应称为Michael反应反应。35四、 Robinson环化反应 脂环酮与，-不饱和酮在碱催化下，通过Micheal加成加成、Aldol缩合缩合以及脱水消去脱水消去等3步反应，在原来环结构基础上引入一个新环，此反应称为Robinson环化反应环化

15、反应。36五、Knoevenagel反应 醛或酮与含有活性亚甲基的化合物在氨、胺或它们的羧酸盐等弱碱催化下，发生缩合反应，脱水而生成，-不饱和化合物的反应称为Knoevenagel反应反应。CH2YXCR1OR2+弱碱催化剂C CR1R2YX+H2OX, Y = -COR, -COOR. -CONHR, -CN, -NO2等37六、Darzens反应 醛或酮与-卤代羧酸酯在强碱催化下缩合，生成，-环氧羧酸酯的反应称为Darzens反应反应，又称为缩水甘油酯缩缩水甘油酯缩合合（Glycidic ester condensation）。38七、 Reformatsky反应 醛或酮与-卤代酸酯在金属

16、锌存在下缩合生成-羟基酸酯或，-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应反应。39八、 Mannich反应 含有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）以及胺（伯胺、仲胺）发生缩合，活性氢被胺（或氨）甲基所取代的反应称为Mannich反应反应，又称为胺甲基化反应胺甲基化反应。其反应产物叫做Mannich碱碱或Mannich盐盐。40三、三、4+2环加成反应环加成反应 Diels-Alder反应反应 41三、三、4+2环加成反应环加成反应 4+2 环加成是加热允许的反应。 H HO OMMO O1 1 3 3 3 3* *L LU UMMO OL LU UMMO O * * 2 2H HO OMM

17、O O 2 22 2 光照是禁阻的。42Diels-Alder反应的特点反应的特点 1）Diels-Alder反应是可逆反应可逆反应，其逆反应又称为逆Diels-Alder反应。 2）二烯体的s-顺式构象顺式构象是Diels-Alder反应能够发生的先决条件，如果两个双键固定于反式结构，不能通过单键的旋转得到顺式构象，则不能够发生反应。高反应活性低活性惰性43 3）在正常电子要求的反应中，含有供电基的二烯体和含含有供电基的二烯体和含有吸电基的亲双烯体有吸电基的亲双烯体（如CHO, COR, COOR, CN, C=C, Ph, 或卤素）有利于反应的进行有利于反应的进行。 4）顺式加成规则顺式加

18、成规则：双烯体和亲双烯体的立体化学特征仍然保留在加成产物中。44 5）区域选择性区域选择性规则：取代基相互之间为1,3-位的产物始终不是主要的。OCH3+CO2EtOCH3CO2EtNotOCH3CO2Et+CO2EtCO2EtNotCH3CO2EtH3CH3C45 6）内向加成内向加成（endoaddition)规则：加成反应过程中如果可能有两种异构体生成物，则在过渡态中不饱和单元彼此靠近的那个异构体形成较快，得到内向加成产物。OOO+OOOHH46Diels-Alder反应的应用反应的应用由蒂巴因为原料合成埃托啡的过程中，利用蒂巴因C环的二烯体结构和乙烯基甲基酮发生环加成反应，然后再与正丁基溴化镁发生格氏反应完成整个转化。47一、Pinacol重排反应 在酸的催化下，邻二叔醇失去一分子水，形成碳正离子，经过R基团的1,2-迁移，重排生成醛或酮的反应称为Pinacol重排反应。 重排反应重排反应48 迁移基团的活性趋势是苯基烷基氢。 当芳基上包含有不同取代基时，也会影响迁移活性，推电子基有利于芳基迁移。大体上变化趋势为：对甲氧基取代对甲基取代邻甲基取代邻甲氧基取代无取代对氯取代间甲氧基取代间氯取代。 49PhMePhMeHOOHCH3SO3HMePhPhOMePhMePhMeHOPhPhMeOMe+M