病理生理学缺血与再灌注损伤ppt课件

1、缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury)广中医科大学病理生理教研室广中医科大学病理生理教研室 缺血器官在恢复血液灌注后缺血性缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的景象，称为缺血损伤进一步加重的景象，称为缺血再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。1、组织器官缺血后恢复血液供应。、组织器官缺血后恢复血液供应。 2、动脉搭桥术、溶栓疗法等血管、动脉搭桥术、溶栓疗法等血管 再通术后、心脏外科体外循环术、器再通术后、心脏外科体外循环术、器 官移植及断肢再植术后等。官移植及断肢再植术后等。 一、缘由一、缘

2、由 l. 缺血时间缺血时间 2侧支循环侧支循环 3需氧程度需氧程度 4再灌注条件：压力、温度、酸碱度、再灌注条件：压力、温度、酸碱度、 钠离子、钙离子钠离子、钙离子二、影响要素二、影响要素缺血缺血- -再灌注损伤的景象再灌注损伤的景象 氧反常氧反常 oxygen paradox用低氧溶液灌注用低氧溶液灌注组织器官或在缺组织器官或在缺氧条件下培育细氧条件下培育细胞一定时间后，胞一定时间后，再恢复正常氧供再恢复正常氧供应应组织及细胞组织及细胞的损伤不仅未能的损伤不仅未能恢复，反而更趋恢复，反而更趋严重。严重。钙反常钙反常 calcium paradox预先用无钙液预先用无钙液短暂灌流后，短暂灌流后

3、，恢复正常含钙恢复正常含钙溶液灌流，导溶液灌流，导致细胞外致细胞外Ca2+Ca2+大量内流而引大量内流而引起细胞损伤进起细胞损伤进一步加重象。一步加重象。pHpH反常反常 pH paradoxpH paradox缺血缺血-再灌时，再灌时，迅速纠正缺迅速纠正缺血组织的酸血组织的酸中毒，中毒，反反而会加重缺而会加重缺血血-再灌注损再灌注损伤。伤。第二节第二节 缺血缺血- -再灌注损伤的发活力制再灌注损伤的发活力制 三、微血管损伤和白细胞的作用三、微血管损伤和白细胞的作用 二、钙超载二、钙超载一、自在基的作用一、自在基的作用自在基的概念与类型自在基的概念与类型 概念：概念： 自在基自在基free r

4、adical是指在是指在外层外层 电子轨道上含有单个不配对电子的电子轨道上含有单个不配对电子的原原 子、原子团和分子的总称。子、原子团和分子的总称。类型：类型：1氧自在基氧自在基(O2. 、OH ) 2. 脂性自在基脂性自在基 (L 、LO 、LOO ) 3其它如氯自在基其它如氯自在基Cl 、甲、甲基自基自 由基由基CH3 和一氧化氮等。和一氧化氮等。一、自在基的作用一、自在基的作用O2H2O2OHH2OO2e-e- +2H+ e- +H+e- +H+H2O活性氧生成反响式活性氧生成反响式 二氧自在基生成二氧自在基生成的的机制机制1 1、黄嘌呤氧化酶的构成、黄嘌呤氧化酶的构成2 2、中性粒细胞

5、、中性粒细胞3 3、线粒体、线粒体4 4、儿茶酚胺的本身氧化、儿茶酚胺的本身氧化 ATPATPADPADP AMPAMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌次黄嘌 呤核苷呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)(XD)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)黄嘌呤黄嘌呤+ +O2O2+ +H2O2H2O2O O2 2XOXOO2O2+ +H2OH2O2 2+ +尿酸尿酸OHOH缺缺血血期期再再灌灌注注期期O2O2 1 1、黄嘌呤氧化酶的构成、黄嘌呤氧化酶的构成 Ca2+Ca2+依赖性蛋白依赖性蛋白酶酶PMNPMN吞噬吞噬： O2 O2 氧自在基氧自在基杀灭病原杀灭病原微生物微生物组组织织缺

6、缺血血趋化因子趋化因子(C3(C3、白三烯、白三烯等等PMNPMN再灌注再灌注 氧自在基氧自在基正正常常NADPH NADHNADPH NADH 氧化酶氧化酶O O2 2细胞损伤细胞损伤 2 2、中性粒细胞、中性粒细胞呼吸迸发呼吸迸发或氧迸发或氧迸发缺血缺氧缺血缺氧ATPATP 线粒体内线粒体内Ca2+Ca2+线粒体功能受损线粒体功能受损氧自在基氧自在基3 3、线粒体、线粒体细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调再灌注再灌注O2O2+SOD4 4、 儿茶酚胺的本身氧化儿茶酚胺的本身氧化 缺血缺氧缺血缺氧儿茶酚胺儿茶酚胺调理作用调理作用氧化产物氧化产物氧自在基氧自在基再灌注再灌注O

7、2O2+ 三自在基的损伤三自在基的损伤作用作用 膜脂质过氧化膜脂质过氧化lipid peroxidation 破坏膜的正常构造破坏膜的正常构造 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能 促进自在基及其它生物活性物质生成促进自在基及其它生物活性物质生成 减少减少ATP生成生成 蛋白质功能抑制蛋白质功能抑制 破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体 (1) (1) 破坏膜的正常构造破坏膜的正常构造膜脂质膜脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/ /蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性Ca2+Ca2+内流内流1.膜脂质过氧化作用加强膜脂质过氧化作

8、用加强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)(2) (2) 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能膜脂质之间交联膜脂质之间交联(-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵Na2+/Ca2+Na2+/Ca2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内Na2+Na2+、Ca2+Ca2+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀(3) (3) 促进自在基及其它生物活性物质生成促进自在基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧

9、化物OH.OH.TXA2TXA2PGPG自在基自在基(+)(+)(4) (4) 减少减少ATPATP生成生成核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂的断裂染色体的断裂染色体的断裂3.引起引起DNA断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变 (DNA disruption and chromosome aberration)二聚体，大聚合物二聚体，大聚合物2.导致蛋白量变性和酶活性降低导致蛋白量变性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity of enzymes)二、钙超载二、钙超载 各种缘由引起的细胞内钙含量异常并导致细胞构造

10、损伤和功能代谢妨碍的景象称为钙超载calcium overload 细胞内钙超载的机制细胞内钙超载的机制 1 1 Na+ Na+Ca2+Ca2+交换异常交换异常 l l细胞内高细胞内高Na+Na+对对 Na+ Na+Ca2+Ca2+交换蛋白的交换蛋白的 直接激活直接激活 2 2细胞内高细胞内高H+H+对对 Na+ Na+Ca2+Ca2+交交换蛋白的换蛋白的 间接激活间接激活 3 3蛋白激酶蛋白激酶 C CPKCPKC活化对活化对 Na+Na+Ca2+ Ca2+ 交换蛋白的间接激活交换蛋白的间接激活 细胞内高细胞内高Na+Na+对对 Na+ Na+Ca2+Ca2+交换蛋白的直接激交换蛋白的直接激

11、活活 缺血缺血细胞内细胞内ATP钠泵活性钠泵活性细胞内细胞内Na+ 缺血缺血-再灌注再灌注激活钠泵、激活钠泵、Na+ /Ca2+交交换蛋白换蛋白 Na+Na+向外转运向外转运， Ca2+Ca2+运入细胞运入细胞。细胞重新获细胞重新获得氧、营养得氧、营养物质供应物质供应+细胞内高细胞内高H+H+对对 Na+ Na+Ca2+Ca2+交换蛋白的间接激交换蛋白的间接激活活 缺血缺血缺血缺血-再灌注再灌注无氧代谢无氧代谢H+H+生成生成组织间液、细组织间液、细胞内胞内pH组织间液组织间液H+ ，而细胞，而细胞内内H+仍很高仍很高跨膜跨膜H+浓度梯度浓度梯度差差激活激活Na+ /H+交换蛋白交换蛋白H+H

12、+外流外流、 Na+Na+内流内流 继发性激活继发性激活Na+ /Ca2+交交换蛋白换蛋白Ca2+Ca2+内流内流 钙超载钙超载GqPLC1Ca2+Ca2+IP3DGPKCH+3Na+Ca2+Na+肌肌丝丝肌浆网肌浆网去甲肾上腺素去甲肾上腺素PIP2蛋白激酶蛋白激酶C C对对Na+/Ca2+Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活表示图交换蛋白的间接激活表示图2 2线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤2 2生物膜损伤生物膜损伤 l l细胞膜损伤细胞膜损伤 通透性通透性；离子分布离子分布异常。异常。线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤缺血缺血-再灌注再灌注自在基自在基损伤、损伤、膜磷脂膜磷脂分

13、解分解肌浆网肌浆网膜损伤膜损伤钙泵功钙泵功能抑制能抑制肌浆网肌浆网摄钙摄钙胞浆钙浓度胞浆钙浓度线粒体线粒体膜损伤膜损伤ATPATP生生成成细胞膜、肌细胞膜、肌浆网钙泵能浆网钙泵能量供应缺乏量供应缺乏1. 1.线粒体功能妨碍线粒体功能妨碍线粒体线粒体摄摄Ca2+Ca2+耗费耗费ATPATP磷酸钙磷酸钙抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化2.2.激活磷脂酶激活磷脂酶Ca2+Ca2+(+)(+)ATPATP磷脂酶磷脂酶膜磷脂分解膜磷脂分解膜受损膜受损花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(二二) 钙超载引起缺血再灌注损伤的机制钙超载引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-re

14、perfusion injury induced by calcium overload)3.3.致心肌心律失常致心肌心律失常Na+-Ca2+Na+-Ca2+交换交换Ca2+Ca2+入致一入致一过性内向过性内向离子流离子流迟后除极迟后除极4.4.促进氧自在基生成促进氧自在基生成Ca2+Ca2+(+)(+)Ca2+Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XDXO)(XDXO)5.5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内Ca2+Ca2+收缩收缩再灌注再灌注H+H+H+H+对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制三、微血管损伤和白细胞的作用三、微血管损伤和白细胞的作用 研讨阐明研讨阐明 用除去白细胞的血液进展

15、再灌注，可以防用除去白细胞的血液进展再灌注，可以防止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加止水肿和减轻再灌注损伤，反之再灌注损伤加重，用补体抑制药降低补体，减少白细胞浸重，用补体抑制药降低补体，减少白细胞浸 润，可减轻组织损伤。因此，白细胞在缺血润，可减轻组织损伤。因此，白细胞在缺血/ /再灌再灌注损伤中的作用日益遭到注重。注损伤中的作用日益遭到注重。 一再灌注时白细胞激活机制一再灌注时白细胞激活机制1 1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯三烯LTsLTs、血小板活化因子、血小板活化因子PAFPAF、补体和激肽等。、补体

16、和激肽等。2 2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。烯。3 3、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子添加，、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子添加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。二血管内皮细胞与中性粒细胞介导的二血管内皮细胞与中性粒细胞介导的 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 1 1、微血管损伤、微血管损伤 l l微血管血液流变学改动微血管血液流变学改动 微血管血微血管血流阻塞流阻塞 2 2微血管口径的改动微血管口径的改动 口径变小口径变小 3 3微血管通透性微血管

17、通透性 无复流景象无复流景象no-reflow no-reflow phenomenonphenomenon 是指组织缺血后，重新恢复血流，是指组织缺血后，重新恢复血流，部分缺血部分缺血 区并不能得到充分的血液灌流区并不能得到充分的血液灌流 。无复流景象表示图无复流景象表示图 激活的血管内皮细胞与中性粒细激活的血管内皮细胞与中性粒细胞释放的大量生物活性物质，不但胞释放的大量生物活性物质，不但可改动本身的构造和功能，而且使可改动本身的构造和功能，而且使周围组织细胞遭到损伤。周围组织细胞遭到损伤。2 2、细胞损伤、细胞损伤一心功能变化一心功能变化 第三节第三节 缺血缺血- -再灌注损伤时机体的功能

18、及代谢变化再灌注损伤时机体的功能及代谢变化 2 2、心肌舒缩功能、心肌舒缩功能 一、心脏缺血一、心脏缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化1 1、缺血、缺血- -再灌注性心律失常再灌注性心律失常 机制：自在基机制：自在基、钙超载、钙超载、 ATPATP、纤颤阈值、纤颤阈值、电解质紊、电解质紊乱。乱。1 1、心律失常、心律失常 室速、室颤室速、室颤影响要素：缺血时间、缺血心肌的数影响要素：缺血时间、缺血心肌的数量、量、 缺血的程度、再灌注血流的缺血的程度、再灌注血流的速度、速度、 电解质紊乱等。电解质紊乱等。 2 2心肌舒缩功能心肌舒缩功能 表现为：心输出量表现为：心输出量，心室内压，心室内

19、压最大变化速率最大变化速率 ( (dp/dtmax)dp/dtmax)，左，左室舒张末期压力室舒张末期压力LVEDPLVEDP，出现，出现心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)(myocardial stunning)。 心肌顿抑心肌顿抑myocardial myocardial stunningstunning 定义：心肌缺血定义：心肌缺血- -再灌注，血流已恢复再灌注，血流已恢复或基或基 本恢复正常后，一定时间内心本恢复正常后，一定时间内心肌出肌出 现可逆性收缩功能现可逆性收缩功能的景象。的景象。 机制：自在基生成机制：自在基生成、钙超载。、钙超载。 可逆性缺血可逆性缺

20、血-再灌注损伤再灌注损伤胞浆胞浆Na+超超载载Na+/Ca2 +交换交换脂质过氧化脂质过氧化蛋白质及酶失活蛋白质及酶失活O2H2O2OH肌浆网钙转肌浆网钙转运蛋白运蛋白质膜通透性质膜通透性离离子泵活性子泵活性线粒体线粒体损伤损伤收缩蛋收缩蛋白损伤白损伤钙超载钙超载ATP生成生成Ca2 +敏敏感性感性心肌收缩功能心肌收缩功能心肌顿抑的心肌顿抑的发活力制发活力制 二心肌代谢变化二心肌代谢变化 缺血期心肌缺血期心肌ATPATP及磷酸肌酸含量及磷酸肌酸含量，ADPADP、AMPAMP及其降解产物含量及其降解产物含量。 再灌注后心肌再灌注后心肌ATPATP及磷酸肌酸及磷酸肌酸，ADPADP、AMPAMP

21、及其降解产物及其降解产物。自在基、钙自在基、钙超载超载线粒线粒体损伤体损伤血流冲洗血流冲洗三三 心肌超微构造的变化心肌超微构造的变化 表现为：细胞膜破坏，线粒体肿表现为：细胞膜破坏，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡构成，基胀、嵴断裂、溶解、空泡构成，基质内致密颗粒质内致密颗粒，肌原纤维断裂、，肌原纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带，节段性溶解，出现收缩带， 心肌出心肌出血、坏死。血、坏死。 二、脑缺血二、脑缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化脑缺血脑缺血- -再灌注损伤时细胞代谢的变化再灌注损伤时细胞代谢的变化ATP、CP、Gs、糖原、糖原乳酸乳酸cAMPcGMP病理性慢波病理性慢波缺血缺血

22、再灌注再灌注cAMPcGMP病理性慢波加重病理性慢波加重兴奋性神经递质兴奋性神经递质抑制性神经递质抑制性神经递质二脑缺血二脑缺血- -再灌注损伤时组织学变化再灌注损伤时组织学变化最明显的组织学变化是：最明显的组织学变化是： 脑水肿脑水肿 及脑细胞坏死。及脑细胞坏死。脂质过氧化脂质过氧化膜构造破坏；膜构造破坏；钠泵功能妨碍。钠泵功能妨碍。 三、其它器官缺血三、其它器官缺血- -再灌注损伤的变化再灌注损伤的变化 肠：粘膜功能妨碍与损伤：肠管肠：粘膜功能妨碍与损伤：肠管cap.cap.通透通透性性 间质性水肿间质性水肿上皮与绒毛分别、坏上皮与绒毛分别、坏死、固有层破损、出血及溃疡。死、固有层破损、出血及溃疡。 肾：以急性肾小管坏死最为严重，可导致肾：以急性肾小管坏死最为严重，可导致 急性肾功能衰竭或肾移植失败。急性肾功能衰竭或肾移植失败。 表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，表现：线粒体高度肿胀、变形、嵴减少，陈列紊乱，甚至陈列紊乱，甚至 崩解，空泡构成等。血清崩解，空泡构成等。血清肌酐肌酐。 骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自在基骨骼肌：肌肉微血管和细胞损伤，自在基生成生成， 脂质过氧化脂质过氧化。一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢二、改善缺血组织的代谢三、去除自在基三、去除自在基 一低分子去除