生物细胞免疫疗法

1、生物细胞免疫疗法内 容 提 要一一. 免疫细胞生物治疗发展史免疫细胞生物治疗发展史二二. 国内外权威评价国内外权威评价三三. 治疗肿瘤提倡综合疗法治疗肿瘤提倡综合疗法四四. 什么是生物治疗什么是生物治疗五五. 细胞免疫疗法适应症细胞免疫疗法适应症六六. 细胞免疫疗法禁忌症细胞免疫疗法禁忌症七七. 疗效评估疗效评估八八. 典型病例典型病例新 概 念 2006年年WHO提出提出: 肿瘤是一种可以控制的慢性疾病。肿瘤是一种可以控制的慢性疾病。 WHO公布的数字显示公布的数字显示: 预计到预计到2020年全球每年新发癌症患年全球每年新发癌症患者将达到大约者将达到大约1500万人。严重威胁人万人。严重威

2、胁人类健康。发病率死亡率在逐年增高，类健康。发病率死亡率在逐年增高，成为我国居民死亡原因首位。成为我国居民死亡原因首位。免疫细胞生物治疗的发展史:始于始于1889年，迄今已有年，迄今已有100余年。余年。20年前一些发达国家已经用于临床治疗。年前一些发达国家已经用于临床治疗。 2002年世卫组织（年世卫组织（WHO）发布了生物细胞疗法。）发布了生物细胞疗法。我国是我国是2003年用于临床。年用于临床。2009年年3月我国卫生部审核批准月我国卫生部审核批准自身免疫细胞治疗技术自身免疫细胞治疗技术应用于癌的临床治疗。应用于癌的临床治疗。2010年年4月月29日美国日美国FDA批准了前列腺癌树突细胞

3、疫苗用批准了前列腺癌树突细胞疫苗用于晚期激素不敏感前列腺癌的治疗。于晚期激素不敏感前列腺癌的治疗。美国学者美国学者OIdham于年提出了生物反应调节理论并将生物于年提出了生物反应调节理论并将生物疗法列为除手术疗法列为除手术、化疗化疗、放疗之外的第四种治疗模式。放疗之外的第四种治疗模式。国内外权威评价（1） 2000年美国年美国国际肿瘤生物治疗年会的总结报告指出国际肿瘤生物治疗年会的总结报告指出: 生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的世纪。世纪是肿瘤生物治疗的世纪。 要彻底消灭肿瘤细胞及体内不

4、再产生肿瘤细胞，根治的任务落在要彻底消灭肿瘤细胞及体内不再产生肿瘤细胞，根治的任务落在了生物治疗身上。了生物治疗身上。 -原中国抗癌协会理事长徐光炜教授原中国抗癌协会理事长徐光炜教授 治疗癌症的方法除了传统的放治疗癌症的方法除了传统的放、化疗外，又发现了一个更有前景化疗外，又发现了一个更有前景的治疗方法，那就是免疫疗法，免疫疗法能够系统的消灭恶性肿瘤，的治疗方法，那就是免疫疗法，免疫疗法能够系统的消灭恶性肿瘤，使治疗癌症就如同治疗感冒一样简单。使治疗癌症就如同治疗感冒一样简单。 -2006-2006年年8 8月月美国国家卫生研究院研究美国国家卫生研究院研究国内外权威评价 （2） 作为继手术作为

5、继手术、放疗、化疗后的肿瘤治疗第四模、放疗、化疗后的肿瘤治疗第四模式，生物治疗因其安全、有效、毒副作用低等特式，生物治疗因其安全、有效、毒副作用低等特点，被公认为是目前肿瘤综合治疗模式中最活跃、点，被公认为是目前肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有前途的治疗手段。最有前途的治疗手段。 -中国工程院院士、中华医学会肿瘤学会主任委员中国工程院院士、中华医学会肿瘤学会主任委员 现中国抗癌协会理事长现中国抗癌协会理事长 郝希山教授郝希山教授 治疗肿瘤提倡综合疗法！ 手术手术、放放、化疗主要是通过化疗主要是通过外因外因作用达到治疗目的。作用达到治疗目的。 免疫疗法则体现了充分调动免疫疗法则体现了充分调动内因内

6、因去实现治疗的思想。去实现治疗的思想。 医疗实践证明医疗实践证明: 任何一种单一的治疗模式均不能圆满地任何一种单一的治疗模式均不能圆满地 解决肿瘤这一难题，因此解决肿瘤这一难题，因此、目前而言治疗肿瘤最理想的模目前而言治疗肿瘤最理想的模式应是式应是综合治疗。综合治疗。 免疫疗法能持久清除残留在体内的、少量的、播散的肿免疫疗法能持久清除残留在体内的、少量的、播散的肿瘤细胞，且能提高放瘤细胞，且能提高放、化疗而受损的免疫功能。化疗而受损的免疫功能。肿肿 瘤瘤 综综 合合 治治 疗疗治疗时机与方案治疗时机与方案联合治疗意义联合治疗意义手术后联合手术后联合DC/CIKDC/CIK1.1. 快速恢复传统

7、治疗手段造成的免疫损伤；快速恢复传统治疗手段造成的免疫损伤；2.2. 特异清除术后残余肿瘤细胞；防治转移与复特异清除术后残余肿瘤细胞；防治转移与复发；发；3.3. 增强放化疗敏感性，减少放化疗毒副作用；增强放化疗敏感性，减少放化疗毒副作用；4.4. 抵抗化疗药物的免疫抑制作用；抵抗化疗药物的免疫抑制作用；5.5. 对放化疗耐药的肿瘤细胞也有杀伤作用；对放化疗耐药的肿瘤细胞也有杀伤作用；6.6. 支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放疗联合放疗联合DC/CIKDC/CIK化疗联合化疗联合DC/CIKDC/CIK常规治疗无效常规治疗无效支持疗法支持疗法 8肿瘤生物治疗与常规

8、治疗的关系肿瘤生物治疗与常规治疗的关系与常规治疗方法比较与常规治疗方法比较 治疗种类治疗种类 特点特点 DC/CIKDC/CIK免疫治疗免疫治疗1.1. 增强机体免疫功能；增强机体免疫功能；2.2. 增强放、化疗的敏感性；增强放、化疗的敏感性；3.3. 清除微小病灶和残余肿瘤细胞；清除微小病灶和残余肿瘤细胞；4.4. 无明显毒副作用；无明显毒副作用； 手术手术1.1. 局部快速切除肿瘤组织；见效快；局部快速切除肿瘤组织；见效快；2.2. 容易遗漏微小病灶或转移病灶；容易遗漏微小病灶或转移病灶； 放疗放疗1.1. 局部减少肿瘤负荷；见效快；局部减少肿瘤负荷；见效快；2.2. 不敏感细胞，复发根源

9、；不敏感细胞，复发根源；3.3. 毒副作用大，造成免疫损伤；毒副作用大，造成免疫损伤； 化疗化疗1.1. 全身减轻肿瘤负荷；见效快；全身减轻肿瘤负荷；见效快；2.2. 不敏感细胞，复发根源；不敏感细胞，复发根源；3.3. 毒副作用大，造成免疫损伤；毒副作用大，造成免疫损伤； 10治疗肿瘤的理想疗法是什么？ 在特异性清除肿瘤细胞的同时，正常组织不受在特异性清除肿瘤细胞的同时，正常组织不受损伤。三大常规疗法存在着特异性不足，常对组损伤。三大常规疗法存在着特异性不足，常对组织和器官造成不同程度的损伤。织和器官造成不同程度的损伤。 随着发展和深入研究，生物治疗成为综合治随着发展和深入研究，生物治疗成为

10、综合治疗的第四种模式，虽不能替代三大传统手段，仍疗的第四种模式，虽不能替代三大传统手段，仍然处于辅助地位，但在提高手术、放化疗疗效，然处于辅助地位，但在提高手术、放化疗疗效，弥补手术、放化疗不足以及改善和提高生活质量、弥补手术、放化疗不足以及改善和提高生活质量、减少患者痛苦、延长生存期方面受到关注。最终减少患者痛苦、延长生存期方面受到关注。最终达到彻底治愈肿瘤或长期带瘤生存的目的。达到彻底治愈肿瘤或长期带瘤生存的目的。目前常用的生物治疗手段主要包括细胞性肿瘤疫苗治疗细胞性肿瘤疫苗治疗 A . A . 细胞性疫苗细胞性疫苗 DC DC细胞细胞 B . B . 可溶性抗原疫苗可溶性抗原疫苗 C .

11、 C . 基因疫苗基因疫苗过继性细胞免疫治疗过继性细胞免疫治疗 LAK LAK细胞细胞 CIK CIK细胞细胞 NK NK细胞细胞 CD3AK CD3AK细胞细胞 T T细胞细胞 TIL TIL细胞细胞分子靶向治疗分子靶向治疗细胞因子治疗细胞因子治疗肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗 什么是生物治疗？ 通常是指通常是指:通过调动宿主的防御机制通过调动宿主的防御机制或借助生物制剂的作用，以调节机体或借助生物制剂的作用，以调节机体的生物学反应，从而抑制或阻止肿瘤的生物学反应，从而抑制或阻止肿瘤生长的治疗方法。生长的治疗方法。 自体免疫细胞疗法也就是自体免疫细胞疗法也就是:用自己的用自己的细胞杀死肿瘤细胞。细

12、胞杀死肿瘤细胞。p 1860年，德国的解剖学家拉格汉斯（Langerhans）发现树突状细胞，当时称为Langerhans细胞 p1973年，拉尔夫斯坦曼（Ralph Steinman）正式鉴定和定义树突状细胞p1992年斯坦曼建立了应用GM-CSF从小鼠骨髓中大规模培养制备DC的方法p2011年斯坦曼因揭示免疫反应的激活机制获得诺贝尔医学奖DC（dendritic cell）树突状细胞起源于造血干细胞（hemopoietic stem cell）专职抗原递呈细胞（Antigen presenting cells,APC）启动、调控、并维持免疫应答的中心环节负载肿瘤抗原的成熟DC细胞细胞回输诱

13、导DC细胞肿瘤抗原临床疗效监测 DC 细胞成熟抗原负载细胞分选17 CIK细胞是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如细胞是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗抗CD3McAb，IL-2，IFN-r，IL-1a等）共同培养一段时间后获得的等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3和和CD56两种膜蛋白分两种膜蛋白分子，故又被称为子，故又被称为NK细胞样细胞样T淋巴细胞，兼具有淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和肿瘤活性和NK细胞的非细胞的非MHC限制性杀瘤优点。目前，限制性杀瘤优点。目前，C

14、IK细胞被细胞被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的方案之一。认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的方案之一。 高增殖活性 加入细胞因子后迅速增殖，在培养第11-15天增殖曲线达顶峰；CD3+CD56+细胞增加； 高细胞毒力 CIK细胞对肿瘤细胞的抑制指数为1.5-3.5，LAK细胞为0.5-1.5；杀瘤作用谱广泛，非MHC限制性CIK细胞20细胞免疫疗法的实效作用 1. 1. 早期肿瘤术前应用，可避免因手术引起的免疫功能下降，提高早期肿瘤术前应用，可避免因手术引起的免疫功能下降，提高手手 术成功率。术成功率。 2. 2. 手术、放、化疗后应用，可消灭残留的癌细胞，防止复发转移，手术、放、化疗后应用，可

15、消灭残留的癌细胞，防止复发转移， 提高治愈率。提高治愈率。 3. 3. 放、化疗治疗之间及结束后应用，可增强其疗效，提高耐受性放、化疗治疗之间及结束后应用，可增强其疗效，提高耐受性和和 减轻付作用。减轻付作用。 4. 4. 晚期病人失去手术机会及体质较差，无法耐受大剂量化疗及不晚期病人失去手术机会及体质较差，无法耐受大剂量化疗及不敏敏 感者及耐药时，单用生物治疗可明显改善症状、提高生活质量感者及耐药时，单用生物治疗可明显改善症状、提高生活质量延延 长存活时间。长存活时间。 5. 5. 临床治愈的患者，定期应用可预防复发转移。临床治愈的患者，定期应用可预防复发转移。 6. 6. 癌前病变应用，可

16、阻止癌变进程，预防肿瘤发生。癌前病变应用，可阻止癌变进程，预防肿瘤发生。 CD3AKCD3AK细胞细胞：免疫原性较强的肿瘤（具有：免疫原性较强的肿瘤（具有T T细胞受体（细胞受体（TCRTCR）除外）除外） CIKCIK细胞细胞：各种肿瘤，对低表达：各种肿瘤，对低表达MHCMHC分子更有效分子更有效 TT细胞细胞：各种肿瘤，对呼吸系统、消化系统和生殖系统以及部分：各种肿瘤，对呼吸系统、消化系统和生殖系统以及部分 血液恶性疾病疗效好血液恶性疾病疗效好 树突状细胞树突状细胞：成熟：成熟DCDC可与各种细胞联合应用，增强抗肿瘤免疫效果可与各种细胞联合应用，增强抗肿瘤免疫效果 树突状细胞疫苗树突状细胞

17、疫苗：可以预防和治疗相应的各种肿瘤：可以预防和治疗相应的各种肿瘤 NKTNKT细胞细胞：对消化系统尤其是肝癌和呼吸系统肿瘤以及头颈部肿瘤效：对消化系统尤其是肝癌和呼吸系统肿瘤以及头颈部肿瘤效 果好果好 NKNK细胞细胞：对不表达：对不表达MHCMHC分子的肿瘤效果好分子的肿瘤效果好 巨噬细胞巨噬细胞：型型MM具有一定的抗肿瘤作用，可与其他免疫细胞联合具有一定的抗肿瘤作用，可与其他免疫细胞联合应用应用细胞免疫治疗在临床肿瘤治疗中的作用 1 1、自体细胞免疫治疗可以作为恶性肿瘤综合治疗的一、自体细胞免疫治疗可以作为恶性肿瘤综合治疗的一 部分，常规治疗后的巩固治疗。部分，常规治疗后的巩固治疗。 2

18、2、一些免疫原性较强的恶性肿瘤（如肾癌，恶性黑色、一些免疫原性较强的恶性肿瘤（如肾癌，恶性黑色素瘤，恶性神经胶质瘤）或对化疗和放疗不敏感肿瘤（原素瘤，恶性神经胶质瘤）或对化疗和放疗不敏感肿瘤（原发性肝癌）在手术或介入微创治疗使肿瘤负荷降低后，可发性肝癌）在手术或介入微创治疗使肿瘤负荷降低后，可直接接受体细胞免疫治疗。直接接受体细胞免疫治疗。 3 3、通常在进行体细胞免疫治疗前，要降低肿瘤负荷。、通常在进行体细胞免疫治疗前，要降低肿瘤负荷。 4 4、体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗、体细胞免疫治疗联合抗肿瘤的细胞因子，抗肿瘤抗体，生物靶向药物能取得更好的疗效。体，生物靶向药物能取得更

19、好的疗效。手术后的患者：适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的手术后的患者：适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的患者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透明细胞癌、患者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透明细胞癌、恶性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。恶性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。手术及放疗后的患者：如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及放疗后的患者：如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及化疗后的患者：如卵巢癌。手术及化疗后的患者：如卵巢癌。手术及放、化疗以后的患者：如小细胞肺癌、乳腺癌。手术及放、化疗以后的患者：如小

20、细胞肺癌、乳腺癌。放化疗后的患者：如淋巴瘤（放化疗后的患者：如淋巴瘤（T T细胞淋巴瘤除外）。细胞淋巴瘤除外）。骨髓移植后或化疗缓解后的患者：如白血病、多发性骨髓瘤。骨髓移植后或化疗缓解后的患者：如白血病、多发性骨髓瘤。对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用DC/CIKDC/CIK免疫治免疫治疗，仍然有效且无毒副作用。疗，仍然有效且无毒副作用。癌性胸、腹腔积液患者。癌性胸、腹腔积液患者。25细胞免疫疗法禁忌证 孕妇和哺乳期妇女患者。孕妇和哺乳期妇女患者。 T T细胞淋巴瘤患者。细胞淋巴瘤患者。 白血病急性期患者。白血病急性期患者

21、。 艾滋病患者。艾滋病患者。 不可控制的严重感染者。不可控制的严重感染者。 对对ILIL2 2生物制品过敏者。生物制品过敏者。 正在进行全身放化疗的患者。正在进行全身放化疗的患者。 晚期恶病质、外周血象过低者。晚期恶病质、外周血象过低者。 器官移植后长期使用免疫制剂和正使用免疫抑制药的自器官移植后长期使用免疫制剂和正使用免疫抑制药的自 身免疫病的患者。身免疫病的患者。治治 疗疗 方方 案案1. 治疗途径：全身治疗是通过静脉输注进行；局部治疗是通过介入方法或直接注入病灶部位。2. 治疗过程：第0天采集外周血单个核细胞分离培养；第8天开始收获DC细胞，分2次回输，每次间隔至少1-天；第11天开始收

22、获CIK/DC-CIK细胞，分4次回输,与DC回输交错进行。3. 总疗程：2 DC + 2 CIK+2 DC-CIK 总疗程约为16天。4. 重复治疗：如患者条件许可，第一年以每3-6个月重复一个疗程为佳，第二年每半年重复一个疗程，以后每年做一个疗程即可。27不良反应及护理不良反应及护理 细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发热、乏力。热、乏力。 发热常常出现在治疗后发热常常出现在治疗后4 48 h8 h，体温一般，体温一般38 38 左左右，发热在右，发热在2 24 h 4 h 内常可缓解，不需特殊处理。内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过对体温

23、超过3939的患者可用退热药解除症状。的患者可用退热药解除症状。极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。可见皮疹等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。28疗疗 效效 评评 估估形态学检查（肿瘤大小变化）WHO通用实体瘤疗效评定标准胸、腹腔积液疗效评定标准实验室检查免疫功能检测：淋巴细胞亚群CD3/CD4/CD8肿瘤标志物检测生命质量评价（KPS评分），生存期（DFS）观察29采用CLS自身免疫细胞治疗的要求 1. 1.

24、 患者心肺肝肾功能正常。患者心肺肝肾功能正常。 2. 2. 一周内血象在正常范围。一周内血象在正常范围。 3. 3. 无感染或感染已被控制。无感染或感染已被控制。 4. 4. 三个月内检查凝血三项和肝肾三个月内检查凝血三项和肝肾功功 能正常。能正常。 5. 5. 不能接受不能接受CLSCLS治疗的禁忌患者。治疗的禁忌患者。 典典 型型 病病 例例典型病例典型病例 （一）（一）n 治疗前：治疗前：n 乏力，胸闷，盗汗，不乏力，胸闷，盗汗，不能平卧，纳差，头痛能平卧，纳差，头痛n KPS评分评分60分分n MRI示右肺下叶占位直示右肺下叶占位直径约径约12cmn 右侧胸腔积液右侧胸腔积液n 治疗后：治疗后：n 症状改善，能平卧，无症状改善，能平卧，无心悸、胸闷、头痛心悸、胸闷、头痛n KPS评分评分70分分n MRI示右肺下叶肿块缩示右肺下叶肿块缩小至小至1.5cm左右左右n 右侧胸水吸收右侧胸水吸收n 患者苏某，男，患者苏某，男，2