KPC的治疗方案及研究进展解析

1、产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（KPC)的治疗对策及研究进展分类分类检测方法检测方法治疗方案治疗方案预防对策预防对策目目 录录前前 言言碳青霉烯类药物一直是产超广谱-内酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌株,如何控制这些耐药菌株的产生与扩散,研制出对抗这些耐药菌株有效抗菌药物,是我们面临的重大课题。碳青霉烯类抗生素耐药可能机理药物作用靶位的特异性改变细菌产生碳青霉烯酶（最为严重）由产生质粒或染色体介导-内酰胺醇合并外膜蛋白的缺失或数量的减少碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶是指对美罗培南、亚胺培南和厄他培南等碳青霉烯类抗生素有水解能力的一类-内酰胺酶，目前已发现的种类已多达几

2、十种，属于Ambler分子分类中的A、B、D类酶。A类属于丝氨酸-内酰胺酶 肠杆菌科细菌 GES,KPC,SME等B类属于金属-内酰胺酶 非发酵菌和肠杆菌科细菌 IMP,VIM,NDM等D类属于丝氨酸-内酰胺酶 不动杆菌和肠杆菌科细菌 OXA-23，OXA-24，OXA-58等碳青霉烯酶返回目录可以由质粒介导传播，传播速度快，耐药谱广泛，具有暴发流行趋势。现已报道的KPC亚型包括有KPC-1到KPC15共15种亚型。型碳青霉烯酶型碳青霉烯酶1996年Yigit在美国北卡罗莱纳州一株对碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌中发现，由质粒介导的碳青霉烯酶KPC-1。KPC-1耐药表型表现出高度亚胺培南和

3、美罗培南耐药性(MIC都为16g/ml)。KPC-1由大约50kb的非接合性质粒所携带,其活性可被克拉维酸所抑制。KPC-1 1998-1999年KPC-2在马里兰的肺炎克雷伯菌中被发现。 KPC-2活性可被酶抑制剂克拉维酸和他唑巴坦抑 制,但不被EDTA和NaCl抑制。 KPC-2与KPC-1的同源性为99%。 KPC-2的等电点是6.7。KPC-2KPC酶之间核酸、氨基酸的差异各KPC型酶基因序列最小生成树KPC型酶种类及发现时间地点型酶种类及发现时间地点返回目录KPC酶的表型检测酶的表型检测正确的鉴别检测到产KPC酶细菌，是控制其传播的首要步骤。临床常规的药敏检测方法检测产KPC的肠杆菌

4、科细菌，往往容易漏检。如果药敏试验显示耐药，也并不一定是产KPC的细菌，因为可能还有其他机制参与了耐药，如产ESBL、产AmpC酶以及外膜通透性改变等。改良的改良的Hodge试验试验原理原理-待测菌产生的碳青霉烯酶水解灭活碳青霉烯类抗生素，从而使原本被抑制的大肠埃希菌得以继续生长。特点特点-以其对碳青霉烯酶检测的可接受的敏感性和特异性而被CLSI推荐应用于临床检测KPC酶的存在。缺点缺点-假阴性:主要是肠杆菌科细菌产生金属碳青霉烯酶水解能力较弱； 假阳性：可以确证产碳青霉烯酶，但并不能确定是产KPC型碳青霉烯酶。纸纸 片片 法法原理原理-运用含硼酸成分的药敏纸片来检测KPC酶。特点特点-较高的

5、敏感性和特异性。缺点缺点-细菌产生AmpC酶有干扰。分子生物学检测分子生物学检测金标准金标准-分子生物学工具如PCR，是检测产KPC细菌的金标准。特特 点点-可应用于临床标本或菌落的检测，并可协助査找病原菌的传染源及其传播途径。局限性局限性-需要专业技术、专业设备、成本高。在产KPC酶菌株爆发流行时可考虑应用菌落杂交法进行大规模的碳青霉烯酶分离株的高效筛选。返回目录产产 KPC 菌株感染的治疗方案菌株感染的治疗方案目前 KPC 感染的抗菌剂被分类到下列组群：多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、 -内酰胺加 -内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、磺胺类、单环 -内酰胺类、磷霉素和四环素类。多黏菌素多黏菌素

6、多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导致明显的耐药产生。复合疗法可能阻碍了 KPC 菌株进一步耐药的产生。复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素 E，替加环素加多黏菌素 E，阿米卡星加多黏菌素 E。复合疗法可能是控制 KPC 感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍然需要在今后进一步的临床研究。碳青霉烯类碳青霉烯类文献报道碳青霉烯类的单一疗法相对于碳青霉烯类的复合疗法有更高的治疗失败率 （60和 26，P003）。 在接受基于碳青霉烯类复合疗法的病例中 74（14/19）的患者治疗成功。 -内酰胺类抗生

7、素加 -内酰胺酶抑制剂，也可考虑治疗尿路感染（如碳青霉烯类克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦），但这些治疗经验还有待研究证实。替加环素替加环素体外研究证实细菌对替加环素100%敏感，但由于其血清浓度较低，临床疗效较差，故不推荐用于血液感染；由于药物在尿道中所能达到的有效浓度较低，也不适合治疗尿路感染，但是也有文献报道用替加环素单一疗法治疗尿路感染的 KPC 患者获得了成功。替加环素对假单胞菌属的活性有限，因为替加环素是抑菌剂，复合疗法可能被要求来达到杀菌的活性，但是接受替加环素单一疗法的与接受复合治疗的病例从失败率看没有明显不同（29和37，P04）。氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类单一疗法相对于复合疗

8、法的治疗失败率没有明显不同。复合治疗：最常见的治疗是阿米卡星加多黏菌素 E，然后是氨基糖苷加碳青霉烯，氨基糖苷加氟喹诺酮，氨基糖苷加替加环素，庆大霉素加氨曲南，阿米卡星加四环素。最常使用的氨基糖苷复合疗法是阿米卡星加多黏菌素， 但是这种复合疗法带来的潜在上升中毒性肾损害是值得注意的。氨基糖苷类抗生素由于其穿透力差，也不适合用于治疗脓肿和腹腔内感染。有人主张口服磷霉素、呋喃妥因可考虑治疗尿路感染； 但这些治疗经验还有待研究证实。单一疗法比复合疗法的失败率高，在控制 KPC 产生的细菌造成的感染，尤其是重症感染时多黏菌素和氨基糖苷类单独使用时比复合使用治疗失败率更高，然而哪种抗菌剂的联合使用是最优

9、的还没有定论。在对产KPC酶菌株治疗时，临床医生也应考虑除药敏结果之外的药物代谢动力学/药效学方面的问题，临床用药应考虑患者感染部位所能达到的药物浓度。新型的酶抑制剂新型的酶抑制剂 可以恢复一些-内酰胺类抗生素的活性 使产KPC菌株对碳青霉烯类抗生素的MIC值下降到折点以下。NX104 一种新型的三环类碳青霉烯类抗生素 显示有潜在的水解A类和C类-内酰胺酶的活性LK-1577 具有双环类分子结构 可水解多种酶BLI-489返回目录KPC的预防的预防以肺炎克雷伯菌占绝对优势的产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌在流行地区的医院检出率从20到40%不等，主要为医院感染，特别是ICU病房。在医院以外的医疗场所如

10、护理院也出产碳青霉稀酶肠细菌的流行。在医院感染中，多重因素增加病人感染或定植产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌，如病人身体质虚弱、前期抗毒素的治疗、住ICU病房、移植、导管、侵袭性操作、手术过和伤口等。治疗中所选择的抗生素也可能增加细菌在病人中定植。一旦产碳青霉稀肠杆菌科细菌在人体中定植，将会维持很长时间，至少达几个月。定植菌可以使病人成为传染源，导致病人到病人之间隐性交叉传播。更为严重的是定植菌可以演变成感染菌，最终威胁病人的性命，特别是在免疫缺陷的病人中。在医疗场所控制产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌交叉传播的关键是检测病人的感染或定植菌。每家医院应该建立可靠的监测产碳青霉稀酶肠杆菌科细菌试验方法，包括检测

11、设备和医护人员的培训，釆取主动筛查，做好耐药细菌的监测，及时控制途径和传染源。当发现携带产碳青霉烯酶肠杆菌病人后，立即通知医院感控人员。对携带者进行隔离或单间治疗是主要预防措施。对病人的治疗和护理要格外小心，医疗设备也是传播重要途径，要做好严格的消毒。成功的干预措施应该包括连续的监测，一旦出现控制失败的情况，要从根源上分析问题。返回目录碳青霉烯类药物一直是产超广谱-内酰胺酶肺炎克雷伯菌最有效的抗菌药物,但目前已经开始出现其耐药菌株,如何控制这些耐药菌株的产生与扩散,研制出对抗这些耐药菌株有效抗菌药物,是我们面临的重大课题。碳青霉烯类抗生素耐药可能机理药物作用靶位的特异性改变细菌产生碳青霉烯酶（

12、最为严重）由产生质粒或染色体介导-内酰胺醇合并外膜蛋白的缺失或数量的减少各KPC型酶基因序列最小生成树KPC型酶种类及发现时间地点型酶种类及发现时间地点返回目录多黏菌素多黏菌素多种体外研究表明当多黏菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时具杀菌的活性的增加，而单一疗法常导致明显的耐药产生。复合疗法可能阻碍了 KPC 菌株进一步耐药的产生。复合疗法：碳青霉烯类加多黏菌素 E，替加环素加多黏菌素 E，阿米卡星加多黏菌素 E。复合疗法可能是控制 KPC 感染的重要策略，但是在利用多黏菌素的情况下，决定哪种抗生素与多黏菌素联合使用仍然需要在今后进一步的临床研究。替加环素替加环素体外研究证实细菌对替加环素100%敏感