IDSA曲霉病指南

1、20082008IDSAIDSA曲霉病指南曲霉病指南及常用抗真菌药物浅析及常用抗真菌药物浅析IDSA治疗指南治疗指南IDSA-USPHSIDSA-USPHS临床指南推荐分级系统临床指南推荐分级系统分级分级定义定义推荐强度A使用依据充足B使用依据中等C使用依据不足依据可靠度I来源于1个恰当的随即对照试验II来源于：1设计良好的非随机临床试验；队列研究或病例对照研究（最好1个中心）；多时间序列；非对照试验的有趣结果III来源于权威专家的临床经验，或描述性研究，或专家委员会报道感染类型 治疗a首选备选b侵袭性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,随后4mg/kg IV q12h；口服剂

2、量为200mg q12h 一次）L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),ABLC(5 mg/kg/d IV),卡泊芬净（第一天 70mg IV,随后50 mg/d IV),米卡芬净（100150 mg/d IV；尚未确定标准剂量c),泊沙康唑（初始剂量200mg QID,病情稳定后改为400mg BID po.d)伊曲康唑（剂量根据不同的剂型来确定)ea 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定。b 备选（补救）治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c 已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效，但这一适应症尚需进一步研究，而且剂量

3、尚未确定。d 泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗，但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价。e 伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型。片剂剂量为600mg/dX3天，随后400mg/d。虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液，但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病。推荐理由直接原因：伏立康唑对于两性霉素B的大型研究结果间接原因：D-AMB具剂量限制性的肾毒性 Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs of acute renal failureassociated with amphotericin B t

4、herapy. Clin Infect Dis 2001; 32:68693.Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance of nephrotoxicityin patients treated with amphotericin B for suspected orproven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999; 29:14027. 在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-

5、I). 补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗. 由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).受现有检测手段的限制，即使是临床观察已治疗成功的患者，其体内仍有可能残留

6、少数霉菌。正常的免疫系统完全可以无视这些残留病灶，但一旦发生免疫抑制，霉菌就会毫无限制的繁衍，这也是需要早期预防的原因 通常我们推荐侵袭性肺曲霉病的疗程最短为6-12周;在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散.在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便.侵袭性肺曲霉病的治疗检测包括连续的临床评价(症状和体征)、影像学评价(通常是定期肺CT检查).肺CT检查的频率应个体化,视肺部炎症浸润速度而定.在治疗的最初7-10天,尤其是在粒缺恢复的情况下,肺部炎性渗出的范围有可能增大.连续的血清半乳甘露聚糖(一种曲霉抗原)测定在治疗监测中很有应用前景.虽然半乳甘露聚糖随时间不断升

7、高提示预后不良,但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的惟一标准(B-III).曲霉种类的影响在治疗曲霉病时也需要考虑不同曲霉种的影响.因为大部分土曲霉在体外体内均显示对两性霉素B耐药,所以推荐三唑类抗真菌药物而不是两性霉素B作为土曲霉感染的初始治疗(A-II).喀血和外科治疗喀血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶惟一的办法.集落刺激因子的使用免疫抑制状态的逆转对于侵袭性肺曲霉病的治疗成功也至关重要.细胞因子如IFN-能上调单核细胞、巨噬细胞的吞噬作用和呼吸爆发。个别病例报道提示IFN-可作为非粒缺的免疫缺陷患者(如慢性肉芽肿病)中侵袭性曲霉病的辅助治疗.感染类

8、型外科操作备注肺部病灶接近大血管或心包肺部病灶切除可阻止肺部病灶侵蚀大血管和心包心包炎心包切除术心包切除术减少了心脏周围的真菌负荷量并且防止包填塞邻近肺部病灶侵蚀胸壁肺部病灶切除病灶切除可缓解疼痛并防止发生胸膜皮肤瘘曲霉性脓胸胸腔置管引流减少胸腔内的真菌负荷单个空洞引起的持续喀血空洞切除术可防止出血性喀血;其它治疗喀血的措施包括相应血管的栓塞术和烧灼术;然而,出血可能会复发皮肤和皮肤软组织感染清创术,广泛外科切除术如果有指征,清创和切除的范围需要进行外科评价静脉导管和人工装置的感染去除导管和人工装置去除感染的导管和人工装置有明确的清除效果心内膜炎赘生物和感染瓣膜切除术赘生物可发生于瓣膜或心脏内

9、壁尚;单个心脏内壁病灶是可切除的,尤其当赘生物有柄时骨髓炎感染骨的清创术对坏死和感染的骨质清创可减少真菌负荷,并且提高药物渗透性;外科判断决定清创范围鼻窦炎感染组织的切除切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决于外科判断脑部病灶感染组织的切除切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决于部位、神经系统后遗症、易接近性和外科判断 在肺移植受者中,早期治疗气管支气管曲霉病可预防吻合口破裂和移植肺损伤,也可缓解气管支气管的溃疡性损伤. 推荐伏立康唑作为气管支气管曲霉病的初始治疗(B-II). 关于卡泊芬净或其它棘白菌素类药物治疗这一类感染的经验目前几乎没有.慢性坏死性肺曲霉病(CPNA:亚急性侵袭性

10、肺曲霉病)口服伊曲康唑治疗(B-III).伏立康唑(和推测泊沙康唑)可能也有效,但它们应用于CNPA的资料较少(B-III).需要长疗程的治疗,口服抗真菌治疗优于静脉治疗.免疫抑制减量应用是提高治疗效果的重要举措.气管支气管曲霉病在早期通常不表现为肺部渗出,此时的影像学检查不能发现感染,而支气管镜检查则对发现感染一目了然.因此支气管镜检查是气管支气管曲霉病最重要的早期诊断方法,而CT可以帮助评价其它肺组织有无受到侵犯.感染类型治疗a首选备选b侵袭性鼻窦曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似支气管曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似慢性坏死性肺曲霉病（亚急性侵袭性鼻窦曲霉病）与

11、侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似中枢神经系统曲霉病与侵袭性肺曲霉病相似与侵袭性肺曲霉病相似心脏曲霉感染（心内膜炎，心包炎和心肌炎）f与侵袭性肺曲霉病相似f 在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗。虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成，但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效，因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗。感染类型 治疗a首选备选b曲霉性骨髓炎和脓毒性关节炎f与侵袭性肺曲霉病相似曲霉性眼炎（眼内炎和角膜炎）AMB眼曲霉性球内注射联合部分平面玻璃体切割术与侵袭性肺曲霉病相似;棘白菌

12、素的临床应用数据很少 皮肤曲霉病f与侵袭性肺曲霉病相似曲霉性腹膜炎f与侵袭性肺曲霉病相似感染类型 治疗a首选备选b经验性抗真菌治疗和抢先抗真菌治疗经验性抗真菌治疗用药如下：L-AMB (3-5 mg/kg/d IV),卡泊芬净（第一天 70mg IV,随后50 mg/d IV),伊曲康唑（ 200mg/d IV或200mg bid 口服）伏立康唑（第一天6mg/kgIV q12h,随后3mg/kg IV q12h；口服剂量为200mg q12h） .侵袭性曲霉病的预防用药泊沙康唑（200mg q8h)伊曲康唑(最初2天200mg q12h IV,然后200mg q24h iv)或伊曲康唑200

13、mg口服q12);米卡芬净（50 mg/d)感染类型治疗a首选备选b曲霉球 g不需要药物治疗或外科切除伊曲康唑或伏立康唑；与侵袭性肺曲霉病相似慢性空洞性肺曲霉病g伊曲康唑或伏立康唑与侵袭性肺曲霉病相似过敏性支气管肺曲霉病伊曲康唑口服伏立康唑（200mg q12h ）或泊沙康唑（ 400mg BID）过敏性鼻窦曲霉病无需治疗或伊曲康唑治疗缺乏其它药物的资料g 新近的分类将曲霉球分为两类：慢性空洞型和单纯曲霉球。后者不需要抗真菌治疗，但在某些情况下需要外科治疗，而前者需要长期抗真菌治疗。 局灶性肺外侵袭性曲霉病可以是单个器官感染或者是散播性感染中的一个器官受累. 推荐伏立康唑作为首选治疗(B-II

14、I).伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗(A-II).对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的,但至今为止只有很少数据.外科切除病灶可以改善预后.积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分.对CNS曲霉病不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物(B-III).因为鞘内注射两性霉素B不能船头软脑膜而且易引起化学性蛛网膜炎、癫痫、剧烈头痛等。硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一种少见表现,通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯.它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流.初始应以伏立康唑治疗

15、(B-III).鼻窦曲霉病分为侵袭性和非侵袭性两种.对侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病的治疗原则主要采取药物治疗和外科干预联合应用.但在粒缺患者中行大范围切除或反复切除可增加病死率.在切除感染病灶后,两性霉素B局部冲洗常被用来作为系统性抗真菌治疗的辅助治疗.免疫抑制状态的逆转对于成功治疗这种感染以及防止向中枢侵犯和散播至关重要.伏立康唑可作为治疗首选药物(B-III).在人工瓣膜感染瓣膜置换术后由于存在感染复发的可能,强烈建议应用 三唑类药物进行终生抗真菌治疗,如口服伏立康唑或泊沙康唑(C-III).曲霉性心脏感染的预后很差.曲霉性心内膜炎的治疗基石是抗真菌治疗联合外科切除感染瓣膜或病灶.推荐尽可能联合应

16、用药物和外科治疗(B-II).CT和/或MRI检查对疾病分期和指导外科(矫形外科和/或神经外科)治疗非常重要.目前关于伏立康唑治疗曲霉性骨髓炎的经验很少,但伏立康唑看起来对这一适应症有效(B-II).以往,AMB是曲霉性骨髓炎的合适治疗(B-II).在免疫正常患者中至少应治疗6-8周.对免疫缺陷患者,则应在免疫缺陷时期进行长期抑菌治疗.9.肝曲霉病肝曲霉病应首先选择药物治疗(C-III)10.肾曲霉病重要建议 药物治疗联合泌尿外科治疗.经验性抗真菌治疗-已应用抗真菌治疗的粒缺持续发热患者中假定存在侵袭性曲霉病长时间粒缺的高危患者中,若已应用广谱抗细菌治疗但仍持续发热,那么推荐经验性抗真菌治疗,

17、可选择AMB、LFAB、伊曲康唑、伏立康唑或卡泊芬净(A-I). 在有侵袭性曲霉病高危因素的造血干细胞移植受者(同时发生移植物抗宿主柄)、急性髓性白血病以及骨髓增生异常综合症患者中,推荐应用泊沙康唑预防性抗真菌治疗. 伊曲康唑可能有效，但患者对他的低耐受性限制了它的应用（B-I)IDSA治疗指南治疗指南推荐理由直接原因：伏立康唑对于两性霉素B的大型研究结果间接原因：D-AMB具剂量限制性的肾毒性 Bates DW, Su L, Yu DT, et al. Mortality and costs of acute renal failureassociated with amphotericin

18、 B therapy. Clin Infect Dis 2001; 32:68693.Wingard JR, Kubilis P, Lee L, et al. Clinical significance of nephrotoxicityin patients treated with amphotericin B for suspected orproven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999; 29:14027. 在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I). 补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II).需在明确诊断的情况下进行补救治疗.然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗. 由于缺乏严格的前瞻性对照试验,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病的治疗检测包括连续