遏制冠心病向ACS转化

1、高筑他汀防线高筑他汀防线 遏制稳定型冠心病向遏制稳定型冠心病向ACS转化转化门诊常见的冠心病患者类型门诊常见的冠心病患者类型稳定型稳定型心绞痛心绞痛急性急性心梗后心梗后PCI术后术后稳定型稳定型冠心病冠心病稳定型冠心病真的稳定吗？稳定型冠心病真的稳定吗？稳定型稳定型CHD患者病情并不稳定，患者病情并不稳定，极易发生极易发生ACS事件事件58%曾确诊曾确诊CHD赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告北京北京1994-2002年年ACS住院患者住院患者近近60%来自于来自于稳定型稳定型CHD再发再发ACS入院入院稳定型稳定型CHD 斑块稳定斑块稳定稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者斑块仍在不断进展斑块仍

2、在不断进展Circulation. 2005;111:143-149患者左前降支行介入操作时患者左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变发现右冠状动脉有轻度病变133天后天后再行介入操作时发再行介入操作时发现该病变现该病变进展为重度狭窄进展为重度狭窄稳定型心绞痛患者稳定型心绞痛患者冠脉斑块冠脉斑块1/3易损易损、破裂、破裂 稳定型心绞痛稳定型心绞痛患者，患者，n=67使用使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征和冠脉造影评估斑块特征易损斑块特征：易损斑块特征：IVUS显示的正性重显示的正性重构和冠脉造影发现的斑块复杂病变构和冠脉造影发现的斑块复杂病变 斑块稳定性研究斑块稳定性研究 稳定型心绞痛稳

3、定型心绞痛患者，患者，n=113使用使用3-血管血管IVUS评估斑块破裂发评估斑块破裂发生情况生情况斑块破裂研究斑块破裂研究1/3的患者的患者会发生会发生斑斑块破裂块破裂Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-9331/3的患者冠的患者冠脉存在脉存在多个多个易损斑块易损斑块ACS/PCI术后患者术后患者79%存在存在斑块破裂斑块破裂Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. 除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者患者

4、(%)79% 的患者有的患者有 1个破损斑块个破损斑块N=240 1 2 3 4 530252015105020.8%29.1%24.9%12.6%8.5%4.3%稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽视稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽视 患病率高患病率高 发生心梗和猝死风险高发生心梗和猝死风险高European Heart Journal (2006) 27, 13411381大部分时间在大部分时间在门诊管理门诊管理均为冠状动脉粥样均为冠状动脉粥样硬化性心脏病硬化性心脏病阶段表现为炎症的阶段表现为炎症的急性与慢性状态急性与慢性状态由于不稳定斑块的存在慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征经常互相转换门诊

5、门诊病房病房慢慢性性CHDACSPC I/CABG术后术后实质：慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征本身就是实质：慢性稳定型冠心病与急性冠脉综合征本身就是一种疾病的两种不同临床表现一种疾病的两种不同临床表现遏制稳定型遏制稳定型CHD向向ACS转化，转化，需需强化他汀强化他汀治疗，治疗，稳定斑块稳定斑块稳定型稳定型CHDACSX强化他汀治疗，强化他汀治疗，稳定斑块稳定斑块研究研究人群干预措施检测部位检测手段随访时间斑块改变P值立普妥对照ESTABLISH1ACS20mg/d常规治疗IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg

6、/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 GAIN6CHD平均32.5mg/d常规治疗ICUS显示斑块稳定0.021TWINS510-20mg/dIVUS显示斑块消退0.001* 阿托伐他汀是唯一进行了阿托伐他汀是唯一进行了“头对头头对头”影像学研究的他汀类药物影像学研究的他汀类药物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulati

7、on. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5.7. 2007ACC会议摘要研究显示，立普妥研究显示，立普妥常规剂量（常规剂量（20mg/日）日）即可稳定逆转斑块即可稳定逆转斑块 GAIN：立普妥：立普妥32.5mg/日日稳定稳定CHD患者冠脉斑块患者冠脉斑块斑块高回声指数变化斑块高回声指数变化 (%

8、)立普妥组立普妥组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068P0.0001立普妥组立普妥组n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化（斑块体积变化（%）进展进展ESTABLISH：立普妥：立普妥20mg/日日逆转逆转ACS

9、患者冠脉斑块患者冠脉斑块同是他汀，均能降脂同是他汀，均能降脂对于斑块的影响是否相同？对于斑块的影响是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa+OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 吡咯环吡咯环二羟基庚酸二羟基庚酸芳香基团芳香基团再好的假设也

10、要证实！再好的假设也要证实！Supposing is good, but finding out is better！ 马克马克.吐温吐温 -0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04颈动脉内膜中层厚度的变化颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm)立普妥立普妥80mg辛伐他汀辛伐他汀40mgP=0.0001斑块研究斑块研究：设计类似，：设计类似，立普妥逆转斑块立普妥逆转斑块辛伐他汀组颈动脉斑块仍在进展辛伐他汀组颈动脉斑块仍在进展与基线比显著逆转与基线比显著逆转P=0.0017与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.0005ASAP0.0111-0.

11、020-0.015-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020颈动脉内膜中层厚度的变化颈动脉内膜中层厚度的变化 (mm)辛伐他汀辛伐他汀80mgP=0.29与基线比显著进展与基线比显著进展P0.01与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02ENHANCE0.0058辛伐他汀辛伐他汀80mg+依折麦布依折麦布10mgSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.靶向治疗动粥斑块，靶向治疗动粥斑块，为什么立普妥稳定逆转斑块

12、疗效更出色？为什么立普妥稳定逆转斑块疗效更出色？ 化学结构中的芳香环化学结构中的芳香环使循环中生成使循环中生成羟基化羟基化活性代谢产物活性代谢产物是他汀是他汀中独有的中独有的 Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa+F阿托伐他汀阿托伐他汀OCH3H3CNNHC 吡咯环吡咯环二羟基庚酸二羟基庚酸芳香基团芳香基团瑞舒伐他汀中国允许剂量降脂疗效弱于立普妥瑞舒伐他汀中国允许剂量降脂疗效弱于立普妥1.BMJ 2003: 326;1-7.立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀27%32%37%37

13、%43%49%55%43%48%20%24%29%33%21%29%37%15%21%27%33%10mg20mg40mg80mg辛伐他汀辛伐他汀80mg因显著增加肌肉不良反应，临床很少应用因显著增加肌肉不良反应，临床很少应用降脂降脂+ 改善内皮功能改善内皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 立普妥立普妥(80 mg)任何任何LDL-C降低幅度，立普妥组斑块的降低幅度，立普妥组斑块的进展速度均低于普伐他汀组进展速度均低于普伐他汀组Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:10

14、71-1080.20151050-5-10-15LDL-C改变改变 (%)斑块体积改变斑块体积改变 (mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020普伐他汀普伐他汀 (40 mg)斑块容积变化斑块容积变化(mm3)LDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRP进展进展逆转逆转+8mm+8mm3 3+2mm+2mm3 3- 1mm- 1mm3 3- 2mm- 2mm3 3Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 中位数中位数 LDL 降低降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位数中位数

15、CRP 降低降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L)-4-20246810*P0.01 vs 对照组对照组 (ANOVA Dunnett 多元事后比较检验多元事后比较检验); 数值数值 = 平均值平均值 标准差标准差 (n = 3) Cu2+ =10 M; 药物浓度药物浓度 = 10 M*立普妥立普妥立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀普罗布考普罗布考-1001020304050母体母体辛伐他汀辛伐他汀代谢产物代谢产物 对对oxLDL的抑制作用（的抑制作用（%）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997.GAIN（+）立普妥平均立普妥平均32.5 mg

16、 vs. 常规治常规治疗疗REVERSAL（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mgESTABLISH（+）立普妥立普妥20mg vs. 常规治疗常规治疗ARBITER（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mgASAP（+）立普妥立普妥80mg vs. 辛伐他汀辛伐他汀40mg ATROCAP（+）立普妥立普妥20mg vs. 安慰剂安慰剂斑块证据斑块证据PROVE IT（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mgMIRACL（+）立普妥立普妥80mg vs. 安慰剂安慰剂IDEAL（+）立普妥立普妥80mg vs. 辛伐他汀辛伐他汀40mg

17、TNT（+）立普妥立普妥80mg vs. 10mg GREACE（+）立普妥平均立普妥平均20mg vs. 常规治疗常规治疗临床终点证据临床终点证据thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001 P=0.0032P=0.021总总死亡率死亡率冠脉冠脉死亡率死亡率非致死性非致死性心梗心梗不稳定不稳定心绞痛心绞痛PTCA/CABG充血性充血性心力衰竭心力衰竭脑卒中脑卒中-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100n

18、 稳定型稳定型CHD患者患者(n=1600)n 随机给予立普妥随机给予立普妥10-80mg(平均平均24mg)或常规治疗，随访或常规治疗，随访3年年n 主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、主要终点：总死亡率、冠心病死亡率、冠心病病残率（非致死性心梗、不稳定性心绞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、脑卒中、充血性心衰）、脑卒中GREACE希腊官方研究，不受任何医药公司资助：希腊官方研究，不受任何医药公司资助：常规剂量立普妥常规剂量立普妥 (24mg/d)：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右左右LaRosa

19、 JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要心血管事件累积发生率主要心血管事件累积发生率相对危险相对危险降低降低22时间时间(年年) 立普妥立普妥10mg LDL-C降至降至 101mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥80mg LDL-C降至降至 77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14n 稳定型稳定型CHD患者患者(n=10,001)n 随机给予立普妥随机给予立普妥80mg强化治疗或强化治疗或10mg常规治疗，平均随访常规治疗，平

20、均随访4.9年年n 主要终点：主要心血管事件：主要终点：主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致致死或非致死性脑卒中死或非致死性脑卒中CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心血管非心血管亚组分析亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床