doseeffectrelationship;以药物的剂量或浓为横坐标

1、 药物的效应和作用药物的效应和作用 作用机制作用机制 量效关系量效关系 构效关系构效关系 影响因素影响因素 作用作用(action): 是指药物与机体组织是指药物与机体组织 间的初始作用；间的初始作用； 效应效应(effect): 由于药物作用引起的由于药物作用引起的机机 体在功能或形态上的体在功能或形态上的变变 化。化。药物效应的分析药物效应的分析1. 药物效应的基本表现药物效应的基本表现 1)兴奋兴奋(Stimulation): 机体原有功能的增机体原有功能的增 强，如肾上腺素可使血压升高；强，如肾上腺素可使血压升高； 2)抑制抑制(Inhibition): 机体原有功能的减弱，机体原有功

2、能的减弱， 如胰岛素使血糖下降。如胰岛素使血糖下降。2. 2. 直接作用与间接作用直接作用与间接作用3. 3. 选择性选择性 药物只对某些器官或系统产生作药物只对某些器官或系统产生作 用，只影响少数或某种功能；用，只影响少数或某种功能； 药物的选择性取决于药物的结构，药物的选择性取决于药物的结构， 靶器官的结合部位，特殊受点，靶器官的结合部位，特殊受点， 使之亲和力大，反应性高。使之亲和力大，反应性高。 药物效应的量效关系和药物效应的量效关系和 构效关系构效关系 1. 量效关系量效关系 药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强，二者间的规律性变化就药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强，二者

3、间的规律性变化就叫量效关系叫量效关系(dose-effect relationship)；以药物的剂量或浓度为横坐标，；以药物的剂量或浓度为横坐标，效应为纵坐标作图表示，即为量效曲线效应为纵坐标作图表示，即为量效曲线(dose-effect curve)。 量反应：量反应：在个体上反应的效应强度，即在个体上反应的效应强度，即 效应可以用数量分级表示者，效应可以用数量分级表示者， 如心率，血压，尿量；如心率，血压，尿量； 质反应：质反应：群体上某一效应的出现以阳性群体上某一效应的出现以阳性 或阴性反应出现的频率或表或阴性反应出现的频率或表 示者，如惊厥，死亡。示者，如惊厥，死亡。(1) 量反应的

4、量效曲线量反应的量效曲线 a. 最小有效量最小有效量 (阈剂量阈剂量, TD) 引起药理效引起药理效 应的最小剂量；应的最小剂量； b. 最大效应最大效应(efficacy) 效能效能 效应随剂量增加而增强，当达到最大程效应随剂量增加而增强，当达到最大程 度后剂量再增加，效应也不增强，度后剂量再增加，效应也不增强，为最大效应；如再增加剂量会产生毒性为最大效应；如再增加剂量会产生毒性(质变质变)。图解说明图解说明: c.c.斜率斜率: : 表示表示 Emax Emax 和和 TD TD 之间的线之间的线性部分性部分, , 大多数个体都在这个剂量大多数个体都在这个剂量范围内产生效应；范围内产生效应

5、； d.d.个体差异个体差异 : : 同一剂量同一剂量 同一效应同一效应 e. e. 效价效价(Potency)(Potency)： 是指能引起等效反应的相对浓是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小，效价强度越大度或剂量，其值越小，效价强度越大( 1/( 1/剂量剂量 ) )。 (2) (2) 质反应的量效曲线质反应的量效曲线 a.a.以某一反应在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐以某一反应在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可得一常态分布曲线，即标作图，可得一常态分布曲线，即质反应的量效曲线。质反应的量效曲线。 b. b. 药效药效 半数有效量半数有

6、效量 (ED(ED5050): ): 能使群体中有半数（能使群体中有半数（50%50%）个体）个体出现某一效应的剂量。出现某一效应的剂量。 毒效毒效 半数致死量半数致死量 (LD(LD5050):): 能使群体中有半数（能使群体中有半数（50%50%）个体）个体出现死亡的剂量。出现死亡的剂量。c. c. 安全范围安全范围: LD: LD5050 和和 EDED50 50 之间的距之间的距离离 治疗指数治疗指数 (TI)(TI) : : LDLD50 50 / ED ED5050 可靠安全系数可靠安全系数(CSF):(CSF): LDLD1 1 /ED/ED9999 安全指数安全指数(SI) :

7、(SI) : LDLD5 5 /ED/ED9595 实效安全系数实效安全系数(ESF):(ESF): LDLD5 5 /ED /ED8080 2. 2.构效关系构效关系 (SAR)(SAR) 时量关系时量关系 药理学三大关系药理学三大关系 量效关系量效关系 构效关系构效关系 化学构造决定药物的效应，化学结构化学构造决定药物的效应，化学结构 是药物特异性的物质基础。是药物特异性的物质基础。1) 1) 拟似药拟似药 - - 化学结构相似，药效相似化学结构相似，药效相似 拮抗药拮抗药 - - 化学结构相似，药效相反化学结构相似，药效相反2) 2) 光学异构体光学异构体 左旋体左旋体 - - 多数具有

8、药理作用多数具有药理作用 右旋体右旋体 - - 一般无药理作用一般无药理作用3) 3) 同一类药物的作用性质取决于基本骨架同一类药物的作用性质取决于基本骨架 结构结构 药物作用机制药物作用机制v 改变细胞周围环境的理化性质改变细胞周围环境的理化性质v 补充机体所缺乏的各种物质补充机体所缺乏的各种物质v 对神经递质、介质或激素的影响对神经递质、介质或激素的影响v 作用于一定的靶的作用于一定的靶的 药物与受体的相互作用药物与受体的相互作用 影响离子通道影响离子通道 与酶的相互作用与酶的相互作用 影响载体分子影响载体分子v 基因治疗基因治疗受体学说及药物受体的受体学说及药物受体的相互作用相互作用 1

9、. 受体受体(receptor)的概念与配体的概念与配体( ligand) 2. 受体与药物相互作用的基本概念受体与药物相互作用的基本概念 占领学说占领学说(occupation theory) 速率学说速率学说(rate theory) 二 态 模 型 学 说二 态 模 型 学 说 ( t w o m o d e l theory) 1) 亲和力亲和力(Affinity): 药物与受体结合药物与受体结合的的 能力能力2) 内在活性内在活性(Intrinsic activity, a a)药物作用取决于亲和力和内在活性药物作用取决于亲和力和内在活性 3) KDED+RDRk1k2 K KD D

10、为解离常数，是引起最大效应为解离常数，是引起最大效应一半时一半时(50%(50%受体被占位时受体被占位时) )的药物浓的药物浓度；度； K KD D值越大，引起最大效应所需值越大，引起最大效应所需的药物浓度越多，亲和力越小的药物浓度越多，亲和力越小 用用 1/K1/KD D 来表示亲和力来表示亲和力4) pD4) pD2 2: : 亲和力指数亲和力指数 pDpD2 2 = - log K= - log KD D pD pD2 2值越大，亲和力越大，值越大，亲和力越大，K KD D值小，效价强；值小，效价强； 如果亲和力相等，最大效应取决于内在活性如果亲和力相等，最大效应取决于内在活性 ( (a

11、 a) )； 如果内在活性如果内在活性( (a a) ) 相等相等, , 效价取决于亲和力。效价取决于亲和力。5) 5) 完全激动药完全激动药(Full agonists)(Full agonists): : 为既具有为既具有 亲和力又具有内在活性的药物，它们能与亲和力又具有内在活性的药物，它们能与 受体结合并激动受体而产生效应受体结合并激动受体而产生效应 ( (a a =1) =1)；6) 6) 拮抗药拮抗药(Antagonists)(Antagonists): : 为只有较强的亲为只有较强的亲 和力而无内在活性的药物和力而无内在活性的药物 ( (a a =0) =0)；7) 7) 部分激动

12、药部分激动药(Partial agonists)(Partial agonists): : 有较强有较强 的亲和力但内在活性不强的亲和力但内在活性不强 (0 (0 a a 1) 1)。 拮抗药类型：拮抗药类型： * * 与激动药争夺同一受体，拮抗药的作与激动药争夺同一受体，拮抗药的作 用可被增加激动剂的剂量而取消；用可被增加激动剂的剂量而取消； * * 增加阻断药的剂量，使量效曲线平行右增加阻断药的剂量，使量效曲线平行右 移；移； * * 最大效应不变（效能不变）。最大效应不变（效能不变）。 * * 同样也表现出量效曲线右移，但不同样也表现出量效曲线右移，但不 平行；平行； * * 量效曲线表

13、现是抑制最大效应，量量效曲线表现是抑制最大效应，量 效曲线下移，增加激动剂也不能取效曲线下移，增加激动剂也不能取 消拮抗剂的作用。消拮抗剂的作用。 8) 8) 拮抗指数拮抗指数 pApA2 2 : : 表示竞争性拮抗药的作用强弱；表示竞争性拮抗药的作用强弱； A A2 2的概念的概念: : 将激动药的浓度增加将激动药的浓度增加2 2倍倍时，要使其效应与原有激动药的效应时，要使其效应与原有激动药的效应相同，这时所需的拮抗药的浓度。相同，这时所需的拮抗药的浓度。 * * 如果如果A A2 2值大值大, , 所需拮抗药的浓度大，所需拮抗药的浓度大， 拮抗作用弱；拮抗作用弱； * * 如果如果A A2

14、 2值小值小, , 所需拮抗剂的浓度小，所需拮抗剂的浓度小， 拮抗作用强；拮抗作用强； * * PAPA2 2= - log A= - log A2 2 PAPA2 2值越大值越大, , 拮抗能力越强。拮抗能力越强。3. 3. 药物药物- -受体相互作用后的细胞反受体相互作用后的细胞反应应 1) 1) 离子通道偶联型受体离子通道偶联型受体 2) G 2) G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 3) 3) 激酶偶联型受体激酶偶联型受体 4) 4) 基因转导型受体基因转导型受体4. 4. 受体生理性调节与药物作用的关系受体生理性调节与药物作用的关系 细胞膜上受体的数目或反应性可受其周围的生物活性物质或药物

15、（激动药或细胞膜上受体的数目或反应性可受其周围的生物活性物质或药物（激动药或拮抗剂）的作用或浓度的影响而发生改变。拮抗剂）的作用或浓度的影响而发生改变。 受体的调节受体的调节脱敏脱敏 增敏增敏 如果增敏和脱敏表现在受体密度如果增敏和脱敏表现在受体密度上的变化称为上的变化称为上调上调和和下调下调。 上述物质浓度过高、作用过强或上述物质浓度过高、作用过强或长期激动受体，受体数目可减少，称长期激动受体，受体数目可减少，称为衰减性或为衰减性或向下调节向下调节。反之，可使受。反之，可使受体数目增加，称为上增性或体数目增加，称为上增性或向上调节向上调节。 药物作用的结果药物作用的结果 1) 1) 对因治疗

16、对因治疗 如抗生素如抗生素 2) 2) 对症治疗对症治疗 如阿斯匹林如阿斯匹林 3) 3) 补充疗法（代替疗法）补充疗法（代替疗法） 1) 副作用副作用(Side reaction): 药物在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，药物在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，对于病人可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多半是可以恢复的功能性变对于病人可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多半是可以恢复的功能性变化。化。 2) 毒性反应毒性反应(Toxic reaction): 用量过大或用药时间过久引起的。用量过大或用药时间过久引起的。 3) 后遗效应后遗效应( After effect): 是指停药后，血浆

17、中药物浓度虽已降至阈浓度是指停药后，血浆中药物浓度虽已降至阈浓度以下，但仍残存的生物效应。以下，但仍残存的生物效应。 4) 继发反应继发反应(Secondary reaction): 是在药物治疗作用之后的一种继发反应。是在药物治疗作用之后的一种继发反应。 5) 变态反应变态反应(Allergy): 是机体接受药物后所发生的免疫病理反是机体接受药物后所发生的免疫病理反 应，又称过敏反应。应，又称过敏反应。 6) 特异质反应特异质反应(Idiosyncratic reaction): 少数特异质病人对某些药物反应特别敏少数特异质病人对某些药物反应特别敏 感，反应性质也可能与正常人不同。感，反应性

18、质也可能与正常人不同。 药物效应的量效关系和药物效应的量效关系和 构效关系构效关系 1. 量效关系量效关系 药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强，二者间的规律性变化就药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强，二者间的规律性变化就叫量效关系叫量效关系(dose-effect relationship)；以药物的剂量或浓度为横坐标，；以药物的剂量或浓度为横坐标，效应为纵坐标作图表示，即为量效曲线效应为纵坐标作图表示，即为量效曲线(dose-effect curve)。 2. 2.构效关系构效关系 (SAR)(SAR) 时量关系时量关系 药理学三大关系药理学三大关系 量效关系量效关系 构效关系构效关系 化学构造决定药物的效应，化学结构化学构造决定药物的效应，化学结构 是药物特异性的物质基础。是药物特异性的物质基础。4. 4. 受体生理性调节与药物作用的关系受体生理性调节与药物作用的关系 细胞膜上受体的数目或反应性可受其周围的生物活性物质或药物（激动药或细胞膜上受体的数目或反应性可受其周围的生物活性物质或药物（激动药或拮抗剂）的作用或浓度的影响而发生改变。拮抗剂）的作用或浓度的影响而发生改变。 受体的调节受体的调节脱敏脱敏 增