钙拮抗剂和利尿剂在高血压治疗中的合理应用

1、 钙拮抗剂及利尿剂钙拮抗剂及利尿剂 在高血压治疗中的合理应用在高血压治疗中的合理应用 北京大学人民医院心内科北京大学人民医院心内科 郭丹杰郭丹杰 钙拮抗剂治疗高血压的地位钙拮抗剂治疗高血压的地位 钙拮抗剂的历史回顾钙拮抗剂的历史回顾4040多年前多年前 合成异搏定合成异搏定6060年代年代 心痛定问世心痛定问世7070年代初年代初 FleckensteinFleckenstein提出钙拮抗剂（提出钙拮抗剂（CCBs)CCBs)概念概念7070年代后年代后 用于心绞痛、心律失常、用于心绞痛、心律失常、HMCHMC等治疗等治疗7070年代末年代末 用于高血压治疗用于高血压治疗9090年代年代 安全

2、性方面争议及探讨安全性方面争议及探讨 二氢吡啶类二氢吡啶类非二氢吡啶类非二氢吡啶类 短效短效 短效短效 Nifedipine （心痛定）（心痛定） Diltiazem（合心爽）（合心爽） 长效长效 Verapamil（异搏定）（异搏定） Nifedipine GITS（拜心同）（拜心同） Gallopamil Amlodipine （络活喜）（络活喜） 长效长效 Felodipine ER （波依定）（波依定） Verapamil SR（缓释异搏定）（缓释异搏定） Nicardipine SR Diltiazem SR （合贝爽）（合贝爽） Lacidipine 钙拮抗剂化学结构分类钙拮抗剂化

3、学结构分类 二氢吡啶类二氢吡啶类CCBs作用特点作用特点降压幅度强，剂量与疗效呈正相关，个体差异较小。降压幅度强，剂量与疗效呈正相关，个体差异较小。 长期降压效果好、服药依从性好。长期降压效果好、服药依从性好。可与各类降压药物合用，明显增强降压作用。可与各类降压药物合用，明显增强降压作用。治疗禁忌症少，不影响血脂、血糖等代谢。治疗禁忌症少，不影响血脂、血糖等代谢。缺点：开始治疗阶段有反射性交感活性增强。缺点：开始治疗阶段有反射性交感活性增强。 钙拮抗剂应用的争论（钙拮抗剂应用的争论（1）增加冠心病发病增加冠心病发病 增加癌症及消化道出血的危险增加癌症及消化道出血的危险对糖尿病和肾脏保护无益处对

4、糖尿病和肾脏保护无益处 1995年年 Furberg：CCB（尤其是短效制剂）（尤其是短效制剂） 钙拮抗剂应用的争论（钙拮抗剂应用的争论（2） 1997年年 WHO/ISH专设委员会作了反驳专设委员会作了反驳 有关有关CCB的证据，的证据， 不能肯定不能肯定对心对心肌梗死、肿瘤及出血有影响或不利肌梗死、肿瘤及出血有影响或不利 钙拮抗剂应用的争论（钙拮抗剂应用的争论（3）入组入组8项试验项试验 37872例患者，比较不同降压药例患者，比较不同降压药对心血管事件的影响对心血管事件的影响结论：结论：ACEI与长效与长效CCB降压可显著降低血管降压可显著降低血管事件及心血管病的死亡率事件及心血管病的死

5、亡率2000年年WHO/ISH 荟萃临床试验协作研究（荟萃临床试验协作研究（BPLT)钙拮抗剂应用的争论（钙拮抗剂应用的争论（4）2002 Pahor等等(包括包括Furberg）荟萃）荟萃9项试验项试验比较比较CCB与其他一线降压药与其他一线降压药结论结论：患者达到同样收缩压、舒张压水平时：患者达到同样收缩压、舒张压水平时 AMI、心力衰竭及主要心血管事件风险、心力衰竭及主要心血管事件风险 CCB明显高于利尿剂、明显高于利尿剂、B受体阻滞剂和受体阻滞剂和 ACEI钙拮抗剂应用的争论（钙拮抗剂应用的争论（5） ALLHAT 试验试验 人群人群： 33357 例高危高血压人群，随访例高危高血压人

6、群，随访4-8年年 药物药物： 比较利尿剂、长效钙拮抗剂、比较利尿剂、长效钙拮抗剂、ACEI主要终点主要终点：致死性冠心病及非致死性心肌梗死：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要终点次要终点: 总死亡、脑卒中、冠心病联合终点及心总死亡、脑卒中、冠心病联合终点及心 血管病联合终点血管病联合终点 设计之初一个不容忽视的背景设计之初一个不容忽视的背景CCB的安全性争议的安全性争议钙拮抗剂应用的争论（钙拮抗剂应用的争论（5）ALLHAT试验结论试验结论主要终点：三种药物控制血压主要终点：三种药物控制血压30月月 中风中风57%,总心脏事件总心脏事件41%CNIT 心痛定心痛定 683 58月月 中风中风

7、50%,总心脏事件总心脏事件44%Syst-China 尼群地平尼群地平 2367 48月月中风中风38%,总心脏事件总心脏事件37Hot-China 非洛地平非洛地平合计合计 4694例例 钙拮抗剂的降压效果钙拮抗剂的降压效果P50% 2003 JNC7 钙拮抗剂钙拮抗剂 与收缩期高血压与收缩期高血压JNC-7对对SBP的评价的评价1. SBP，尤其，尤其50岁者，较岁者，较DBP更重要更重要2. SBP控制较控制较DBP更难更难 一般控制率一般控制率 DBP约约90 %，SBP60%3. 降压目标基本是降压目标基本是SBP高血压患者的收缩压控制率低高血压患者的收缩压控制率低人口数人口数 (

8、百万百万)SBP range (mm Hg)0.02.04.06.08.010.012.014.08090101110121130 141150161170181190201210 221230 241250 66%未达标！未达标！ 34%达标达标Lapuerta P, LItalien G. Am J Hypertens. 1999;12:92A.43210血压IDH SDH ISH正常组 血压IDH SDH ISH正常组 相对危险性血压正常组 单纯舒张期高血压组收缩期/舒张期高血压组单纯收缩期高血压正常组 据基线血压水平发生中风危险性American Journal of Hyperten

9、sion 1997;10:634SBPSBP相关的危险性相关的危险性 降低收缩压使老年患者受益降低收缩压使老年患者受益Syst-Eur (欧洲收缩期高血压欧洲收缩期高血压)SHEP (老年收缩期高血压项目老年收缩期高血压项目)Syst-China（中国收缩期高血压）（中国收缩期高血压）Adapted from SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264; Staessen JA et al. Lancet. 1997;350:757-764. SHEPSHEP研究：脑卒中发生率降低研究：脑卒中发生率降低0123456789

10、10每每 100 人脑卒中累积发生率人脑卒中累积发生率0123660随访月随访月244872P=0.0003安慰剂安慰剂(n=2,371)活性药物治疗活性药物治疗 (n=2,365)危险危险降低降低 36% 36% SHEP Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. 大规模临床研究的结论大规模临床研究的结论P 扩张出球小动脉扩张出球小动脉增加肾小球内高压，这对肾脏可能是不利的增加肾小球内高压，这对肾脏可能是不利的然而，实际的临床疗效却是：然而，实际的临床疗效却是：血压血压 肾小球内压力肾小球内压力 ，从而保护肾脏，从而保护肾脏有无保护作用的关键是有无保

11、护作用的关键是能否将血压降至目标值能否将血压降至目标值CCBCCB保护肾脏功能的机制保护肾脏功能的机制 一、血流动力学作用一、血流动力学作用二、非血流动力学作用二、非血流动力学作用 NEW CLINCAL POINT 2002 .9. 肾脏保护肾脏保护血流动力学作用血流动力学作用 CCBCCB有效降低血压至目标值，从而有效降低血压至目标值，从而降低肾小球内压力，保护肾脏降低肾小球内压力，保护肾脏 抑制细胞外基质的生成抑制细胞外基质的生成 减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大 减少自由基的形成减少自由基的形成 增加一氧化氮生成增加一氧化氮生成 抑制血小

12、板聚集抑制血小板聚集F 应用应用CCB后能将高血压控制达目标值时，后能将高血压控制达目标值时， CCB的肾脏保护作用不一定弱于的肾脏保护作用不一定弱于ACEIF 在治疗肾实质性高血压时，将在治疗肾实质性高血压时，将CCB与与ACEI 配伍应用，是一个很值得推荐的措施配伍应用，是一个很值得推荐的措施高血压肾脏保护高血压肾脏保护目前对目前对CCBCCB降压治疗保护肾脏功能的统一认识降压治疗保护肾脏功能的统一认识: :钙拮抗剂在高血压合并糖尿病中的应用2502252001751501251007550025 120120139140159160179180199 200收缩压收缩压 (mmHg) (

13、mmHg)心血管心血管死亡率死亡率/10,000 /10,000 人人年年非非糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444. 收缩收缩压与压与2型糖尿病心血管死亡的关系型糖尿病心血管死亡的关系HOT试验中不同靶血压水平糖尿病患者心血管事件减少情况试验中不同靶血压水平糖尿病患者心血管事件减少情况0510152025 90mmHg 85mmHg 80mmHg 主要心血管事件主要心血管事件/1000人年人年趋势趋势P0.005 (n=1501)糖尿病血压控制的目标值糖尿病血压控制的目标值NKF working group 13

14、0/80mmHgJIC-7和和ESC/ESH 100 160 2级级高血压高血压 根据适应根据适应症选药症选药.如需要加其他抗高如需要加其他抗高血压药血压药 (利尿剂利尿剂, ACEI, ARB, BB, CCB). 多用噻嗪类利尿剂，多用噻嗪类利尿剂，可考可考虑虑ACEI, ARB, BB, CCB联合治疗联合治疗是是 or 9099 140159 1级级高血压高血压 根据适应根据适应症选药症选药 不用药不用药 是是 or 8089 120139 高血压前期高血压前期 鼓励鼓励 and 80 120 正常正常 强制强制适应症适应症无强制无强制适应症适应症 起始药物治疗起始药物治疗 生活生活方

15、式方式 DBP* mmHg SBP* mmHg 血压分类血压分类 *按最高级别治疗.初始联合治疗应警惕可能有体位性低血压的患者.慢性肾病和糖尿病血压目标值应 130/80 mmHg. JNC 7中高血压中高血压 强适应症的药物选择强适应症的药物选择强制适应症的药物选择强制适应症的药物选择临床试验临床试验初始治疗初始治疗 适应症适应症 ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE ACC/AHA 心梗后指南心梗后指南, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUSACC/AHA 心衰指南心衰指南, MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS,

16、 SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES THIAZ, BB, ACE, CCB BB, ACEI, ALDO ANT THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT 高冠心病危险高冠心病危险 心肌梗死后心肌梗死后 心衰心衰 预防脑卒中复发预防脑卒中复发慢性肾病慢性肾病 糖尿病糖尿病 临床试验临床试验初始治疗初始治疗 适应症适应症 PROGRESS NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT THIAZ, ACEI

17、ACEI, ARB THIAZ, BB, ACE, ARB, CCB 强制适应症的药物选择利尿剂按作用部位分类利尿剂按作用部位分类碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂襻利尿剂襻利尿剂噻嗪类噻嗪类保钾利尿剂保钾利尿剂近端近端远端远端集合管集合管亨利氏襻亨利氏襻利尿剂的选择利尿剂的选择一、噻嗪类利尿剂一、噻嗪类利尿剂无并发症，且无选用其他类型降压药的适应症无并发症，且无选用其他类型降压药的适应症单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压在并存下列并发症时在并存下列并发症时（1 1）轻度心力衰竭）轻度心力衰竭（2 2）IIII型糖尿病（小剂量）型糖尿病（小剂量）（3 3）骨质疏松）骨质疏松以下情况不宜使用噻嗪类利尿剂

18、：以下情况不宜使用噻嗪类利尿剂：（1）I和和II型糖尿病（大剂量）型糖尿病（大剂量）（2）高脂血症）高脂血症（3）痛风）痛风（4）妊娠）妊娠 二、袢利尿剂二、袢利尿剂 适用于合并有心衰、水肿或肾脏损害的高血适用于合并有心衰、水肿或肾脏损害的高血压患者压患者三、保钾利尿剂三、保钾利尿剂治疗前已存在低钾的高血压治疗前已存在低钾的高血压不宜用于合并肾功能不全的老年高血压不宜用于合并肾功能不全的老年高血压 利尿剂的选择利尿剂的选择应用利尿剂降压应关注的问题应用利尿剂降压应关注的问题关注代谢紊乱（低钾）的副作用，定期测血钾。关注代谢紊乱（低钾）的副作用，定期测血钾。告之患者可能出现的低钾临床反应。告之患者可能出现的低钾临床反应。单药降压无效时