金属药物及其原理

1、含义含义作用原理作用原理前沿应用前沿应用金属药物金属药物 是指是指 利用金属与生物分利用金属与生物分子相互作用原理的药物子相互作用原理的药物1、 含铂配合物及其抗癌作用含铂配合物及其抗癌作用 顺铂（顺铂（Cisplatin）是顺式）是顺式-二氯二氨合铂二氯二氨合铂（）的简称，其分子结构呈平面四方形。）的简称，其分子结构呈平面四方形。它具有广谱抗癌作用，可与多种抗肿瘤药它具有广谱抗癌作用，可与多种抗肿瘤药物产生协同作用，所以在联合化疗中应用物产生协同作用，所以在联合化疗中应用十分广泛。顺铂可以通过静脉注射，胸腹十分广泛。顺铂可以通过静脉注射，胸腹腔注射和动脉注射（主要用于头颈部肿瘤）腔注射和动脉

2、注射（主要用于头颈部肿瘤）来治疗肿瘤，口服无效。来治疗肿瘤，口服无效。2.含铁药物及铁的吸收含铁药物及铁的吸收超载超载 铁铁元素对氧分子在人体内的运输和代谢有元素对氧分子在人体内的运输和代谢有十分关键的作用，铁的摄入不足会导致血十分关键的作用，铁的摄入不足会导致血红蛋白合成不足，引起缺铁性贫血。缺铁红蛋白合成不足，引起缺铁性贫血。缺铁性贫血是世界上最常见的疾病之一，全球性贫血是世界上最常见的疾病之一，全球约有五亿患者。既然是缺铁，治疗该贫血约有五亿患者。既然是缺铁，治疗该贫血症自然是需要补铁。比如补充二甘氨酸亚症自然是需要补铁。比如补充二甘氨酸亚铁就可以补铁，促进亚铁血红素的铁就可以补铁，促进

3、亚铁血红素的合成。合成。为了维持细胞成长和生物体的健康，有益金为了维持细胞成长和生物体的健康，有益金属离子必须保持在一定的离子浓度范围内，属离子必须保持在一定的离子浓度范围内，过多或过少都是不行的。铁的吸收超载就是过多或过少都是不行的。铁的吸收超载就是一个过犹不及的例子。铁吸收超载可能是外一个过犹不及的例子。铁吸收超载可能是外界补偿过多，例如过量输血造成的，也有可界补偿过多，例如过量输血造成的，也有可能是基因的不正常表达导致的铁元素代谢紊能是基因的不正常表达导致的铁元素代谢紊乱，积累过多。乱，积累过多。 过量的铁会影响细胞的正常运行，例过量的铁会影响细胞的正常运行，例如催化含氧自由基的形成，从

4、而损害如催化含氧自由基的形成，从而损害组织细胞。血色沉着病是一种由于铁组织细胞。血色沉着病是一种由于铁元素吸收超载引起的代谢紊乱病，在元素吸收超载引起的代谢紊乱病，在北美的发病率达到三百分之一。北美的发病率达到三百分之一。处理方法：处理方法：甲磺酸去铁胺能作为螯合剂把积累过量甲磺酸去铁胺能作为螯合剂把积累过量的铁从组织器官中移除，另外的螯合的铁从组织器官中移除，另外的螯合剂如脱铁肟等也具有类似的作用，从剂如脱铁肟等也具有类似的作用，从而达到治疗铁吸收超载的目的。而达到治疗铁吸收超载的目的。 3.毒性金属汞与中药毒性金属汞与中药 汞汞对许多生物体都是有很大毒性的。对许多生物体都是有很大毒性的。众

5、所周知，汞和硫元素有很高的亲和众所周知，汞和硫元素有很高的亲和性性。 我们我们的祖先，很早就利用朱砂（主要的祖先，很早就利用朱砂（主要成分硫化汞，也叫辰砂）作为药物治成分硫化汞，也叫辰砂）作为药物治疗疾病疗疾病。富含。富含朱砂的中药有很多，如朱砂的中药有很多，如牛黄安宫丸，牛黄清心丸，牛黄降压牛黄安宫丸，牛黄清心丸，牛黄降压丸，小儿惊风片，小儿清热片，小儿丸，小儿惊风片，小儿清热片，小儿百寿丸，纯阳正气丸，梅花点舌丸，百寿丸，纯阳正气丸，梅花点舌丸，复方芦荟胶囊等等。复方芦荟胶囊等等。 金属金属配合物对人体产生作用主要配合物对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体后，是通过有机药物分子进入

6、人体后，与人体内的微量元素、细菌、病毒与人体内的微量元素、细菌、病毒或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶与核酸之间相互作用，促进机体正与核酸之间相互作用，促进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的正常常代谢的恢复或破坏病原体的正常代谢，所以金属药物在设计时主要代谢，所以金属药物在设计时主要以蛋白质和核酸为靶点。以蛋白质和核酸为靶点。 蛋白质做靶点蛋白质做靶点 主要是利用这些金属合成一些主要是利用这些金属合成一些相应的配合物，能够与病原体相应的配合物，能够与病原体选择性的结合，从而起到抑制选择性的结合，从而起到抑制病原体增加以及灭杀病原体的病原体增加以及灭杀病原体的作用作用。核

7、酸做靶点核酸做靶点以顺铂为例，其作用机制为：使肿瘤以顺铂为例，其作用机制为：使肿瘤细胞细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂进复制停止，阻碍细胞分裂进入体内后，入体内后，Cisplatin可扩散通过带电的可扩散通过带电的细胞膜，在细胞膜，在Cl-离子浓度较高的条件下离子浓度较高的条件下较稳定进入细胞后，由于细胞较稳定进入细胞后，由于细胞Cl-浓度浓度低，药物水解为阳离子的水合物，再低，药物水解为阳离子的水合物，再解离生成羟基络合物。解离生成羟基络合物。 一一、第一代铂族抗癌药物、第一代铂族抗癌药物顺铂顺铂 顺铂（顺铂（Cisplatin）是顺式）是顺式二氯二氨合铂（二氯二氨合铂（）的简）的简称，分子

8、式是称，分子式是cisPt（NH3）C12， 相对分子质量为相对分子质量为300。 顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科来了一次革命，而且带动了一门新学科生物无机生物无机化学的形成和发展。早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠化学的形成和发展。早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用的方法缓解其肾毒性以及通过服用5H

9、T，受体拮抗，受体拮抗剂来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起剂来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。来。 第二代铂族抗癌药物第二代铂族抗癌药物卡铂卡铂 卡铂是卡铂是1，1环丁二羧酸二氨合铂（环丁二羧酸二氨合铂（）的简称，分子式是的简称，分子式是Pt（NH3）2CBDCA。 卡铂具有：（卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比）化学稳定性好，溶解度比顺铂高顺铂高16倍；（倍；（2）毒副作用低于顺铂，主）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止对骨髓的毒植和采用克隆刺激因子可防止对骨髓的毒副作用；（副作用

10、；（3）作用机制与顺铂相同；（）作用机制与顺铂相同；（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用多种抗癌药物联合使用 三、新型铂类抗癌药物三、新型铂类抗癌药物 乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（胺合铂（）改变与改变与 DNA的作用模式的作用模式 铂类药物与铂类药物与 DNA 作用的典型模式是形成共价作用的典型模式是形成共价性性1 ,22或或 1 ,32链内交联加合物链内交联加合物,但是反式铂、但是反式铂、多核铂和单功能铂类配合物由于结构和顺铂类多核铂和单功能铂类配合物由于结构和顺铂类化合物不同化合物不同 ,一般不与

11、一般不与 DNA 形成类似链内交联形成类似链内交联 ,而是形成链间交联、长程链内交联或单功能加而是形成链间交联、长程链内交联或单功能加合物。结合模式的改变往往会改变铂类药物的合物。结合模式的改变往往会改变铂类药物的抗瘤谱抗瘤谱 ,而且可能克服顺铂类药物诱发的抗药而且可能克服顺铂类药物诱发的抗药性。性。改善药物的靶向性改善药物的靶向性 铂类药物在经典化学疗法中直接铂类药物在经典化学疗法中直接以原型与以原型与DNA 作用作用 ,对其造成损对其造成损伤并最终引起细胞死亡。但是伤并最终引起细胞死亡。但是“裸药裸药”或活性原药由于靶向性或活性原药由于靶向性差差 ,很容易和其它生物分子反应很容易和其它生物

12、分子反应 ,结果使生物利用度降低并诱发一结果使生物利用度降低并诱发一系列全身毒性系列全身毒性。解决这个问题的常见策略是将解决这个问题的常见策略是将铂类药物加载到某种具有肿瘤靶铂类药物加载到某种具有肿瘤靶向性的载体分子上向性的载体分子上 ,或将药物变或将药物变为适当的前药形式为适当的前药形式 ,以实现药物以实现药物的靶向输送或定点释放。的靶向输送或定点释放。最近人们利用去铁铁蛋白特有最近人们利用去铁铁蛋白特有的空腔结构的空腔结构 ,成功地将抗癌药顺成功地将抗癌药顺铂、卡铂和奥沙利铂分别包裹铂、卡铂和奥沙利铂分别包裹到蛋白空笼中到蛋白空笼中 ,使铂类药物对肿使铂类药物对肿瘤细胞具备了潜在的靶向性。瘤细胞具备了潜在的靶向性。 尝试非经典作用靶标尝试非经典作用靶标 传统金属抗癌药物以传统金属抗癌药物以 DNA 为靶标主要是为靶标主要是利用了恶性肿瘤细胞分裂快的特点利用了恶性肿瘤细胞分裂快的特点 ,但是但是这