支气管哮喘治疗新进展

1、n支气管哮喘是以可逆性气流受限和支气管高反应性为特征。 平喘药物是治疗哮喘的主要方法。nGINA 将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病。这改变了过去对哮喘的认识，也转变了哮喘治疗的策略。n近十余年哮喘的研究在遗传学、流行病学、发病机制、诊断方法、治疗手段及管理和教育等有了长足的进步。研发了一些新的的抗炎或平喘药物，提出了一些新的治疗哮喘方案和策略。为进一步控制哮喘症状、改善哮喘患者的预后提供了可能。（一）早期干预疗法（一）早期干预疗法（二）靶位治疗（二）靶位治疗（三）联合治疗（三）联合治疗（四）同一个气道同一种疾病（四）同一个气道同一种疾病（五）（五）特异性免疫治疗（特异性免疫治疗（SITSIT）

2、（六）可调节维持剂量和固定（六）可调节维持剂量和固定剂量疗法剂量疗法（七）（七）以完全控制为目标的治疗新概念以完全控制为目标的治疗新概念 （八）中西医结合防治哮喘（八）中西医结合防治哮喘（九）对哮喘患者的管理与教育（九）对哮喘患者的管理与教育 （一）早期干预疗法（一）早期干预疗法 支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。支气管哮喘患者支气管哮喘患者早期（甚至在早期（甚至在9 9岁以前）岁以前）即可引起即可引起FEV1FEV1/FVC/FVC比值的降低和比值的降低和气道重塑气道重塑（airway remodelingairway remodeling）有必要对哮喘进行

3、早期干预！有必要对哮喘进行早期干预！症状症状肺功能受损气道高反应性平滑肌收缩、气道阻塞气道炎症（粘液分泌 水肿 血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素哮哮喘喘发发病病金金字字塔塔气道炎症是所有类型哮喘气道炎症是所有类型哮喘的共同病理基础的共同病理基础是气道高反应性是气道高反应性 和和临床临床症状的基础症状的基础n 临床研究结果显示：临床研究结果显示： 吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘的控制，并可使给予支气管扩张剂后的的控制，并可使给予支气管扩张剂后的FEV1获得部分但获得部分但具有显著性的改善。具有显著性的改善。n 7241名年

4、龄在名年龄在566岁的病程短于岁的病程短于2年的轻度持续哮喘患者年的轻度持续哮喘患者，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂3年。试验结束时，年。试验结束时，治疗组中的治疗组中的12.5%和对照组中的和对照组中的23.6%的受试患者需要另外吸入激素。的受试患者需要另外吸入激素。 n研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控制哮喘症状和急性加重制哮喘症状和急性加重n但吸入激素对哮喘患者肺功能的但吸入激素对哮喘患者肺功能的长期改善长期改善作用是作用是有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受有限的

5、，可能与受试患者的肺功能试验前已经受损有关（气道重塑）。损有关（气道重塑）。（二）靶位治疗（二）靶位治疗（targeted therapytargeted therapy） 1 1、白三烯拮抗剂：、白三烯拮抗剂： 具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。 与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。 可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。 安全（特别是

6、对幼儿）安全（特别是对幼儿）, 且比吸入给药依从性好。且比吸入给药依从性好。n英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于重度持续哮喘重度持续哮喘， 即虽经吸入激素与即虽经吸入激素与LABA的联合治疗仍有症状的哮喘患者。的联合治疗仍有症状的哮喘患者。n2项近年的研究比较了项近年的研究比较了中度持续哮喘中度持续哮喘患者在单用吸入激素的基患者在单用吸入激素的基础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或LABA（沙美特罗）后沙美特罗）后的结果，发现两组疗效无显著性差异。的结果，发现两组疗效无显著性差异。 经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中经过为

7、期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患者中20.1%发发生哮喘加重，而加用生哮喘加重，而加用LABA组患者中组患者中19.1%发生哮喘加重发生哮喘加重11。n白三烯拮抗剂的抗炎作用比白三烯拮抗剂的抗炎作用比LABA明显，而明显，而LABA改善肺功能改善肺功能的作用比白三烯拮抗剂强。的作用比白三烯拮抗剂强。2、单克隆抗体（抗单克隆抗体（抗IgEIgE抗体）抗体）n约半数以上的支气管哮喘与约半数以上的支气管哮喘与IgEIgE介导的介导的I I型变态反应有关，型变态反应有关，Omalazumab/XolairOmalazumab/Xolair（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经（柯耐尔）作为重组人单克隆

8、抗体，已经有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。n一项由一项由405405例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清IgEIgE增增高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期2828周的随机双盲、周的随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的哮喘加重哮喘加重明明显少于对照组，而显少于对照组，而生活质量生活质量问卷明显好于对照组。问卷明显好于对照组。 n一项以控制不佳的中重度过敏性哮喘患者为对象一项以控制不佳的中重度过敏性哮喘患者为对象

9、，每，每4周给予柯耐尔一次，疗程周给予柯耐尔一次，疗程12个月。个月。n结果显示，与标准疗法相比，柯耐尔可显著改善结果显示，与标准疗法相比，柯耐尔可显著改善哮哮喘恶化次数喘恶化次数和和肺功能肺功能，减少，减少症状积分症状积分。n 价格昂贵，临床应用受限。价格昂贵，临床应用受限。 3 3、血栓烷、血栓烷A A2 2受体拮抗剂受体拮抗剂n血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质：可导致支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性增高等。n塞曲司特（Seratrodast ）是TXA2受体拮抗剂， 日本首先研制，常州华生、连云港正大天晴等已有生产n对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。n适用于轻

10、中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/D，晚饭后服用。 塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较n试验结果试验结果 症状体征改善率相似症状体征改善率相似 肺功能改善率相似肺功能改善率相似 总体疗效相似总体疗效相似 不良反应发生率相似不良反应发生率相似n结论结论 塞曲司特可使哮喘得到很好控制塞曲司特可使哮喘得到很好控制塞曲司特的特点塞曲司特的特点n有效增强激素抗炎作用有效增强激素抗炎作用n有效降低哮喘咳嗽咳痰有效降低哮喘咳嗽咳痰n降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件 第一个疗效好副作用低的第一个疗效好副作用低的TXATXA2 2受

11、体拮抗剂受体拮抗剂（三）联合疗法（三）联合疗法 n吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入激素剂量的增加，其吸入激素剂量的增加，其疗效增加的速度减慢疗效增加的速度减慢，而，而不良不良反应的增加反应的增加明显，即疗效明显，即疗效/不良反应比值降低。不良反应比值降低。n另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，影响了患者的依从性。因此，提出以影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础吸入激素为基础的的联合疗法联合疗法。气道炎症气道炎症 炎症细胞数量增多炎症细胞数量增多 粘膜水肿粘膜

12、水肿 支气管高反应性支气管高反应性 气道分泌增多气道分泌增多 上皮损伤上皮损伤Adapted from Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理学哮喘的病理生理学平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 支气管高反应性支气管高反应性 平滑肌增生平滑肌增生/ /体积增大体积增大 炎症介质释放增多炎症介质释放增多推荐的每日控制用药推荐的每日控制用药 吸入皮质激素吸入皮质激素n二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松(BDP)n布地奈德布地奈德(BUD)n丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松(FP)吸入长效吸入长效 2激动剂激动剂n福莫

13、特罗福莫特罗(Formoterol)n沙美特罗沙美特罗(Salmeterol)吸入长效吸入长效2受体激动剂（简称受体激动剂（简称LABA）与吸入激素与吸入激素联合治疗中重度持续性哮喘取得了较好的临床效果：联合治疗中重度持续性哮喘取得了较好的临床效果：（1）减少了吸入激素的剂量，避免了大剂量吸入激素）减少了吸入激素的剂量，避免了大剂量吸入激素 的潜在全身不良反应；的潜在全身不良反应；（2）迅速缓解哮喘症状，增加了患者的依从性；）迅速缓解哮喘症状，增加了患者的依从性；（3）可以显著减少哮喘的急性加重次数）可以显著减少哮喘的急性加重次数8。n临床研究结果均显示：吸入激素与吸入临床研究结果均显示：吸入

14、激素与吸入LABA的联合的联合疗法比单纯增加吸入激素剂量治疗轻度、中度和重疗法比单纯增加吸入激素剂量治疗轻度、中度和重度哮喘方案度哮喘方案 更为安全、有效。更为安全、有效。n对照临床研究未发现广泛应用的对照临床研究未发现广泛应用的LABA对哮喘死亡率对哮喘死亡率有不利影响。有不利影响。联合疗法联合疗法n吸入激素吸入激素 + LABA 舒利迭 ( 丙酸氟替卡松 + 沙美特罗 )-FD 信必可 ( 布地奈德 + 福莫特罗 )- AMD P ( 布地奈德) + O ( 福莫特罗 ) 其他联合疗法其他联合疗法 吸入激素 + 白三烯调节剂 吸入激素 + 缓释茶碱 再加抗过敏药物等再加抗过敏药物等 平滑肌

15、平滑肌 功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/ /活化活化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 过度增生过度增生 炎症介质释放炎症介质释放症状/哮喘恶化长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂激素激素长效长效 2 2受体激动剂与激素的互补作用模式受体激动剂与激素的互补作用模式（四）（四）“一个气道，一种疾病一个气道，一种疾病”的治疗新观念的治疗新观念n“一个气道，一种疾病一个气道，一种疾病”的新概念，把变应性鼻炎和支气管的新概念，把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起。

16、哮喘的发病机制与治疗联系在一起。n主张在治疗支气管哮喘的同时，重视对过敏性鼻炎的治疗，主张在治疗支气管哮喘的同时，重视对过敏性鼻炎的治疗，从而提高了支气管哮喘的疗效。从而提高了支气管哮喘的疗效。n副鼻窦疾病作为难治性哮喘的一个重要原因开始得到重视。副鼻窦疾病作为难治性哮喘的一个重要原因开始得到重视。( (五五) ) 特异性免疫治疗（特异性免疫治疗（SITSIT） 目前国际上推荐综合治疗过敏性疾病：在明确过敏原后，目前国际上推荐综合治疗过敏性疾病：在明确过敏原后，首先尽量清除或避免接触过敏原，此方法对避免食物、药物过敏首先尽量清除或避免接触过敏原，此方法对避免食物、药物过敏最为有效，其次是动物皮

17、毛。最为有效，其次是动物皮毛。 尘螨常年存在，并广泛分布于我们日常生活的环境中。吸尘螨常年存在，并广泛分布于我们日常生活的环境中。吸入尘螨引起的过敏性哮喘和过敏性鼻炎，要达到最佳的疗效，尽入尘螨引起的过敏性哮喘和过敏性鼻炎，要达到最佳的疗效，尽早进行标准化疫苗特异性免疫治疗，也就是早进行标准化疫苗特异性免疫治疗，也就是“脱敏疫苗治疗脱敏疫苗治疗”（ Allergy Vaccination）。治疗原理治疗原理n用检测到的使病人有过敏反应的过敏原，制成不同浓用检测到的使病人有过敏反应的过敏原，制成不同浓度，反复给病从皮下注射，剂量由小到大，浓度由低度，反复给病从皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高

18、，逐渐诱导病人耐受该过敏原而不产生过敏反应到高，逐渐诱导病人耐受该过敏原而不产生过敏反应 疗疗 效效1 1、能减轻甚至完全缓解哮喘或鼻炎的症状；、能减轻甚至完全缓解哮喘或鼻炎的症状；2、减少甚至停止其它对症治疗药物；减少甚至停止其它对症治疗药物；3、能预防哮喘症状恶化或过敏性鼻炎转化为能预防哮喘症状恶化或过敏性鼻炎转化为 哮喘；哮喘；4、使病人的免疫系统趋于正常，疗效长久，使病人的免疫系统趋于正常，疗效长久， 达到病因治疗的作用。达到病因治疗的作用。 （六）可调节维持剂量疗法与固定剂量疗法（六）可调节维持剂量疗法与固定剂量疗法 由于哮喘是一种易变的疾病，在环境中的变应原、病毒感染、由于哮喘是一

19、种易变的疾病，在环境中的变应原、病毒感染、运动、冷空气和有害气体等刺激下，病情严重程度易于改变运动、冷空气和有害气体等刺激下，病情严重程度易于改变 根据一项多中心、随机双盲前瞻性的临床研究结果根据一项多中心、随机双盲前瞻性的临床研究结果15，一些，一些学者提出采用学者提出采用“可调节的维持剂量（可调节的维持剂量（adjustable maintenance dosing，AMD）” 的新方案治疗哮喘，可望避免使用固定剂的新方案治疗哮喘，可望避免使用固定剂量（量（FD）复方制剂治疗过程中出现的治疗过度和治疗不足。复方制剂治疗过程中出现的治疗过度和治疗不足。 Symbicort 信必可信必可 三种

20、规格: nSymbicort Turbuhaler 320/9.0 gnSymbicort Turbuhaler 160/4.5 gnSymbicort Turbuhaler 80/4.5 g布地奈德和福莫特罗布地奈德和福莫特罗在一个吸入装置内在一个吸入装置内在在“日常生活日常生活”中哮喘是一种易变的疾病中哮喘是一种易变的疾病症状和缓解药的使用稳定期稳定期发作发作严重发作严重发作加重期间发作发作发作治疗阈值减少、预防哮喘的发作n 但研究在持续哮喘患者中所做的为期一年的随机双盲但研究在持续哮喘患者中所做的为期一年的随机双盲、多中心的研究结果获得了相反的结果。、多中心的研究结果获得了相反的结果。n

21、 因此，究竟是因此，究竟是AMD方案好，还是方案好，还是FD方案好，还有待方案好，还有待进一步的研究结果和荟萃分析研究来证实。进一步的研究结果和荟萃分析研究来证实。（七）以完全控制为目标的治疗概念（七）以完全控制为目标的治疗概念 n“获得最佳的哮喘控制（获得最佳的哮喘控制（gaining optimal asthma control，GOAL）” 的循证医学研究结果显示：的循证医学研究结果显示： 对于原先未用激素、用低剂量激素和用中等剂量激素的哮喘对于原先未用激素、用低剂量激素和用中等剂量激素的哮喘患者：持续应用患者：持续应用ICS 或或 ICS + LABA 可以使其中可以使其中大多数大多数

22、患者获患者获得得完全控制或良好控制。完全控制或良好控制。 这一研究结果增强了广大哮喘患者和临床医师们的信心，也说这一研究结果增强了广大哮喘患者和临床医师们的信心，也说明明GINA中对关于控制哮喘的目标是可行的。中对关于控制哮喘的目标是可行的。n以以完全控制（完全控制（total controltotal control）为目标为目标的哮喘治疗新的哮喘治疗新概念，即通过积极给予概念，即通过积极给予ICS ICS 或或 ICS+LABAICS+LABA的复方制剂的复方制剂，使大多数哮喘患者的病情得到完全或良好的控制，使大多数哮喘患者的病情得到完全或良好的控制，避免哮喘的加重和发作，使绝大多数患者患

23、者过，避免哮喘的加重和发作，使绝大多数患者患者过着正常或接近正常人的生活。着正常或接近正常人的生活。n该治疗目标不仅可以达到，而且可以达到长期的维该治疗目标不仅可以达到，而且可以达到长期的维持持32治疗前（未用药）治疗前（未用药）哮喘病人严重度分级诊断标准哮喘病人严重度分级诊断标准预计值的预计值的80%PEF正常正常变异率变异率20% 2次次/月月无症状无症状2次次/月月1次次/周周但但预计值的预计值的60%30%1次次/周周每日有症状每日有症状每日应用每日应用2激动剂激动剂发作时影响活动发作时影响活动三级三级中度持续中度持续预计值的预计值的60%变异率变异率30%频繁频繁连续有症状连续有症状

24、体力活动受限体力活动受限四级四级严重持续严重持续PEF/FEV1夜间症状夜间症状白天症状白天症状哮喘控制等级哮喘控制等级 临床特征临床特征 控控 制制（满足以下各点）（满足以下各点） 部分控制部分控制（1 1周出现以下任何一周出现以下任何一项）项） 未控制未控制白天症状白天症状无（无（2 2次次/ /周）周）每周每周22次次出现出现3 3项项部分控制的表现部分控制的表现活动受限活动受限无无任何任何1 1次次夜间症状夜间症状/ /憋醒憋醒无无任何任何1 1次次需要急救治疗需要急救治疗/ /缓缓解药物治疗解药物治疗无（无（2 2次次/ /周）周）每周每周22次次肺功能（肺功能（PEFPEF或或FE

25、VFEV1 1）* * * *正常正常80%80%预计值或个人最预计值或个人最佳值（若已知）佳值（若已知）哮喘发作哮喘发作无无每年每年1 1次次* *任何任何1 1周有周有1 1次次* * * 出现哮喘发作后，应对维持治疗方案的合理性中心评价*任何1周出现1次哮喘发作，表明这周的哮喘没有得到控制*肺功能结果对5岁及以下的儿童的不可靠。治疗并达到哮喘控制治疗并达到哮喘控制评估哮喘控制评估哮喘控制监测并维持哮喘控制监测并维持哮喘控制哮喘长期管理的循环模式图哮喘长期管理的循环模式图“哮喘控制测验哮喘控制测验（asthma control testasthma control test，ACT）n为门

26、诊医生和哮喘患者能更方便地判断其是否已经达到完为门诊医生和哮喘患者能更方便地判断其是否已经达到完全控制或尚未得到控制，全控制或尚未得到控制，ACTACT通过对通过对5 5个简短问题的回答，个简短问题的回答，即可判断其是否已达到哮喘控制。即可判断其是否已达到哮喘控制。nACTACT的推广将有助于这种以完全控制为目标的哮喘治疗新策的推广将有助于这种以完全控制为目标的哮喘治疗新策略的施行。略的施行。中西医结合防治哮喘中西医结合防治哮喘祖国医学治疗哮喘的原则祖国医学治疗哮喘的原则n祖国医学认为，祖国医学认为，“急则治标、缓则治本急则治标、缓则治本”，“未病先防、既未病先防、既病防变病防变”，“治咳喘不离乎肺却不止于肺治咳喘不离乎肺却不止于肺”，“发时治肺、发时治肺、平时治肾平时治肾”n中医着眼于中医着眼于整体辨证论治整体辨证论治，