现场检查模式及检查要点胡淼

1、 现场检查模式与检查要点 胡 淼 2011年8月 内容 一、检查模式 二、质量风险管理的理念 三、检查判定的具体案例检查模式 分工要合理 检查要计划 准备要充分 理念要转变 切入要准确 评估要科学检查模式 一是分工要合理: 抽调检查员时尽量保证每个小组有一名熟悉药品检验（有药检经历）的人员； 组长可以根据检查员的专业特长对方案中的分工重新分配，明确成员职责； 分配应该具系统性，否则部分项目有交叉，容易造成重复或检查盲点。 检查员按照各自的分工独立开展现场检查工作，必要时由组长协调组员相互配合完成个别项目的检查 工作效率高，能够充分发挥检查员的专业特长 链接：现场检查方案（如方案中的分工，组长可

2、以重新分配）检查模式 二、检查要有计划： 了解企业背景、查阅企业申报资料，根据品种特点制定检查计划及检查清单； 例：C:Documents and SettingsAdministrator桌面口服固体制剂检查清单.xls 无菌原料药检查清单1 无菌原料药检查清单2检查模式文件文件现场现场文件文件现场现场文件文件现场现场A组B组三是准备要充分：在熟悉文件后再进行现场检查，了解产品特性、工艺流程、对应设备等，这样可以明确思路，有的放矢，避免盲目和被企业引导。文件记录与现场相结合，穿插进行。重点动态现场检查 生产现场 称量、配料现场 无菌灌装操作（从准备开始） 灭菌操作 实验室 无菌检验操作在首次

3、会议上与企在首次会议上与企业确认这些动态现业确认这些动态现场的检查安排场的检查安排检查模式 四是理念要转变：检查从风险点入手，逐步深入，它是发现质量体系缺陷很好的工具。 使用系统的方法 需要人际交流技巧 需要双方的积极参与XXXX缓释片工艺描述重点 1、环境的动态监测； 2、脱氧的保护工艺； 3、氮气控制及检查； 4、PLC控制的验证98版GMP检查方式第一阶段-现场98版GMP检查方式第二阶段-文件98版GMP检查方式第三阶段-汇总，套条款2010版检查模式 厂房设施与设备厂房设施与设备 物料物料 实验室控制实验室控制 其它其它检查模式 摈弃了原有公式化的标准和条款，以质量管理体系和生产工艺

4、为主线，引入了风险管理的原则，对缺陷项目进行分级及缺陷数量整合后综合评判企业是否符合2010版GMP的要求。检查模式l对检查组成员的个人综合能力要求较高，同时避免检查员在检查中的相互干扰，对发现的问题能够进行更深入的了解和调查。检查模式 五是切入要准确：重视对质量保证体系、风险控制的检查。从产品年度回顾报告、OOS、偏差、变更切入，这是提高检查质量和时效的有效途径，要充分理解新版GMP的精髓。 C:Documents and SettingsAdministrator桌面新旧版GMP条款初步对比.doc C:Documents and SettingsAdministrator桌面新增主要制度

5、一览表.doc检查模式 检查员根据专业特长和分工独立开展现场检查工作 如仓库检查 1、质量控制：关注取样环境和代表性、复验期与有效期，检验超标的偏差处理； 2、生产管理:领料的准确性、防止混淆与污染的措施、放行的规定 3、物料管理：供应商审计、物料管理规程（储存、取样、发放、使用、回收、退货等）、不合格物料的管理六是评估要科学检查模式 同一企业不同检查组评价结论不一致：（一组为严重缺陷，一组为主要缺陷） 头孢哌酮钠2010年年度评价中对74批不合格品分别采取了返工、返酸处理，但查看企业的产品返工、重新加工管理规定（SOPP00105）中未明确无菌检测不合格可返工，其中4批无菌检测不合格的产品未

6、查明原因即进行返酸处理，产品质量安全存在潜在风险。 讨论问题：你同意哪种判断？你认为还应该进行哪些方面的检查取得更充分的证据？检查模式缺陷的描述要客观、具体。归类分级应该充分考虑企业的总体情况和缺陷的风险高低； 如：1、对各级人员培训效果的评价及确认不够全面，培训不到位。如部分中层人员对验证理解不到位，对工艺验证目的不明确；小容量注射剂岗位操作人员及QA人员对岗位操作不熟悉，对质量风险管理的理解不到位；（第二十七条）主要缺陷 2、质量管理部门对验证理解不到位，如万级洁净区内采用20ppm的臭氧消毒，半封闭的灌封机与环境同步消毒，未明确消毒时应敞开，也未采用阳性菌进行挑战性验证，AQS2.5安瓿

7、检漏灭菌柜验证未包括灭菌柜检漏试验；工艺验证中稀配到灌装存放时间定为12小时，微生物负荷的检测中取样量仅为10ml，没有代表性，存放超过16小时的药液有微生物生长，未对菌株进行耐热性的检查。未制定过滤前后微生物负荷限度指标； （第一百三十九条）主要缺陷检查模式 现场检查报告由检查员按照各自分工分别起草，对发现的问题提出风险评估的初步评价意见，经全组集体讨论，做出最后评价，由组长合成报告。 按照GMP的12个章节对被检查企业生产和质量管理体系进行了全面的检查和风险评估，并按要求形成了现场检查报告。报告 检查组根据检查情况，对缺陷进行分类完成检查报告，并根据风险管理的原则对企业进行客观的评价。末次

8、会议质量风险管理（QRM) 质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统过程。 质量风险管理和质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。 好的风险管理（GRM)能确保药品的高质量开发 生产 分销接种者（患者）通过：识别识别并控制控制潜在的质量风险风险评估风险控制什么是风险 风险是伤害发生的可能性及伤害的严重性的集合体。风险=可能性严重性可能性严重性风险高中低可能性、严重性、可测性（PSD）不良事件发生的概率影响的严重程度可测性、检测控制等级高 很可能发生中 可能发生低 不太可能发生很小 可能性很小后果严重：非常大的GMP/MA违规

9、；可能对患者造成伤害中等：严重GMP/MA违规；可能对患者造成不良影响非严重后果：轻微GMP/MA违规；对患者无不良影响很可能检测出不良事件或其影响可能检测出不良事件或其影响不太可能检测出不良事件或其影响无适当的检测控制手段风险及可测性的相关性高可测性低风险低可测性高风险风险=可能性严重性评价下述情况的风险级别lWFI 系统：在趋势分析中显示一年中有一次10%的注射用水pH值超出规定范围。lQC 检验：每50批OPV就有一批的神经毒力测试不合格。l热稳定性：每3批有1批BCG疫苗热稳定性低。lQC 检验：每千批有1批冻干麻疹疫苗水分含量高出可接受限度。l 无菌灌装：在C级背景下的开放A级区进行

10、某口服疫苗的无菌灌装。l无菌灌装：在C级背景下的开放A级区进行某注射疫苗的无菌灌装。质量风险管理概念风险交流启动质量风险管理程序风险评估风险确认风险分析风险评价风险控制风险降低风险接受质量风险管理程序输出/结果风险回顾风险事件风险管理工具不可接受风险管理工具 基本的风险管理促进方法 （流程图、检查表、过程映射、因果图、石川或鱼骨 图） QRM(质量风险管理)-风险管理工具 故障模式与影响分析(FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA) 故障树分析(FTA) 危害分析及关键控制点(HACCP) 危害可操作性分析(HAZOP) 初步危害分析(PHA) 风险分级和过滤 其他统计支持工具现场

11、检查结果判定 药品GMP认证检查结果评定程序（征求意见稿）附件1、2、3分别列出严重、主要、一般缺陷的一些实例。缺陷对比-人员严重缺陷 高风险产品生产企业的质量管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。主要缺陷 生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。缺陷对比-设备 严重缺陷 用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。 主要缺陷 用于复杂生产操作用设备未经确认符合要求。 一般缺陷 用于非高风险产品的小型设备

12、未经确认符合要求。缺陷对比-成品检验 严重缺陷 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。 主要缺陷 检验项目不全、检验方法未经验证。 一般缺陷 物理指标的检验项目不全。检查案例对比A 丁基橡胶塞供应商江苏华兰药用新材料股份有限公司于2011年2月委托子公司重庆兰陵生产，企业未进行供应商及胶塞考察。（不符合第二百六十一条，主要缺陷）B 未对丁基胶塞生产商重庆市涪陵三海兰陵有限责任公司实施现场审计。（一般缺陷）（第104条） 案例对比 C、未对共线生产的注射用地尔硫卓和注射用益气复脉的可行性进行评估。（一般缺陷）（第46条） D、注射用地尔硫卓和注射用益气复脉共线生产未进行充分评估。（严重缺陷）（第46条）案例