主要组织相容性抗原分析

1、LDALDA、CDCD的概念的概念参与参与TBTB细胞识别及信号传导的细胞识别及信号传导的CDCD参与参与TBTB细胞活化的共刺激信号的细胞活化的共刺激信号的CDCD何为何为FasFas？其配体为何？其配体为何？AMAM的概念和生物功能的概念和生物功能移植物的排斥反应移植物的排斥反应三峡大学医学院：宋银宏三峡大学医学院：宋银宏v一、一、MHC基因的组成及定位基因的组成及定位v二、二、MHC分子的分布、结构与功能分子的分布、结构与功能v三、三、 MHC的遗传学特点的遗传学特点 四、四、HLA与医学实践与医学实践MHC的发现：移植排斥反应的发现：移植排斥反应 相容性抗原相容性抗原主要组织相容性抗原

2、主要组织相容性抗原 MHC 。从现象到本质。从现象到本质。MHC认识的发展：移植不是自然现象，隐喻认识的发展：移植不是自然现象，隐喻MHC具有更多的功能。其编码产物是免疫应答具有更多的功能。其编码产物是免疫应答的关键成分。的关键成分。MHC：是位于人和动物某对染色体的特定：是位于人和动物某对染色体的特定区域上的一组紧密连锁的区域上的一组紧密连锁的基因群基因群，其产物的，其产物的主要功能主要功能是参与抗原递呈、制约细胞间相互是参与抗原递呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。作用及诱导免疫应答。MHC名称各异，但结构、产物和功能相似。名称各异，但结构、产物和功能相似。 人人MHC HLA复合体复合

3、体 编码编码HLA抗原抗原鼠鼠MHC H-2复合体复合体 编码编码H-2抗原抗原HLA复合体位于人复合体位于人第第6号染色体短臂号染色体短臂, 迄今迄今HLA复合体内已复合体内已鉴定出鉴定出224个基因个基因座位座位(locus)，按其，按其产物的结构、分布产物的结构、分布与功能分为三群。与功能分为三群。特点是多基因性特点是多基因性v经典经典HLA I类基因：远离着丝点类基因：远离着丝点I区的区的A、B和和C 三三个亚区，编码其重链个亚区，编码其重链(链链)。HLAI类分子的类分子的链由链由第第1515号染色体编码。号染色体编码。v非经典非经典HLA I类基因类基因:HLA-E、F、G。v经典

4、经典HLA II类基因类基因:II区的区的DP，DQ和和DR。v免疫相关基因：包括抗原处理相关转移基因免疫相关基因：包括抗原处理相关转移基因（TAP1、2）；）；蛋白酶体亚单位基因（蛋白酶体亚单位基因（PSMB）；HLA-DM基因；基因；HLA-DO基因；基因；TAP相关蛋白基因相关蛋白基因其产物与抗原加工提呈相关。其产物与抗原加工提呈相关。v免疫相关基因。免疫相关基因。*编码补体编码补体C4、Bf、C2的基因的基因*编码炎症相关分子编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因。等基因。vHLAIII类基因和非经典类基因和非经典I和和II类基因统称为免疫类基因统称为免疫应答相关基因。应答相关基因。

5、HLA-I类分子类分子 由由链链和和2m组成，分布于组成，分布于所有有核细胞表面。所有有核细胞表面。1.多肽结合区多肽结合区1 22.Ig样区样区:与与CD8结合结合3.跨膜区跨膜区:固定固定4.胞内区：信号传导。胞内区：信号传导。MHCI类分子在外周血、脾脏、淋巴结及胸腺淋巴类分子在外周血、脾脏、淋巴结及胸腺淋巴C表达表达最高；皮肤、肺、肾、心、肝次之；神经细胞和滋养层细最高；皮肤、肺、肾、心、肝次之；神经细胞和滋养层细胞不表达。胞不表达。b2b2-Ma a-chainPeptideMHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids由由链

6、和链和链组成。分为：链组成。分为：1.肽结合区肽结合区(a a1/b b1)2. 2区：与区：与CD4结合结合3 跨膜区：固定跨膜区：固定4 胞浆区：信号转导胞浆区：信号转导表达于表达于APC细胞、活化细胞、活化T细胞和胸腺上皮细胞细胞和胸腺上皮细胞MHC class II molecule structurea a-chainPeptideb b-chainCleft is made of botha a and b b chainsa a-chainb b-chainPeptideMHC class II accommodate peptides of 13 amino acids MHC

7、分子抗原肽结合槽分子抗原肽结合槽 1 1、参与加工和提呈抗原、参与加工和提呈抗原 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 形成形成MHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物 以以MHC限制性的方式供限制性的方式供T细胞识别细胞识别 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。 同一同一MHC分子提呈的不同抗分子提呈的不同抗原肽具有共同基序原肽具有共同基序 T细胞在胸腺中的发育涉及复杂的细胞在胸腺中的发育涉及复杂的选择过程，无论是阳性选择或阴性选择，选择过程，无论是阳性选择或阴性选择，均有赖于均有赖于MHC-类和类和类分子参与（详类分子参与（详见第见第 九章）。九章

8、）。3.3.参与参与T T细胞限制性识别细胞限制性识别 MHC型别相同型别相同，但抗原不同，但抗原不同 不识别不识别抗原相同，但抗原相同，但MHC型别不同型别不同 不识别不识别抗原抗原X特异性的特异性的TCR与与APC之间之间MHC型别相同型别相同 识别识别 MHCI类分子将抗原肽提呈给类分子将抗原肽提呈给CD8T细胞，细胞， MHCII类分子将抗原肽提呈给类分子将抗原肽提呈给CD4T细胞。细胞。5.参与免疫应答的遗传控制参与免疫应答的遗传控制6.参与免疫调节参与免疫调节多态性：指随机婚配群体中，同一基因座位可能多态性：指随机婚配群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因。存在两个以上等位基

9、因。因而因而MHCMHC的多态性是一的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。状态上存在差别。等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基等位基因：位于同源染色体上对应位置的一对基因。就个体而言，染色体上任一基因座位只能有因。就个体而言，染色体上任一基因座位只能有来源于父母同源染色体的来源于父母同源染色体的2个等位基因。个等位基因。多态性多态性机制机制1 复等位基因复等位基因遗传学上将某一个体同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（Alleles）; 当群体中位于同一位点的等位基因多于两种时，称为复等位基因（multipl

10、e alleles）In the human population, over 4297 MHC alleles have been identifieda babab38522813835107DRDPDQClass II1543965626ABCNo ofpolymorphismsClass IData from .uk/HIG/index.html July 20023134 alleles1163 alleles由于群体中的突变，同一座位的不同等位基因由于群体中的突变，同一座位的不同等位基因系列称为系列称为复等位基因复等位基因，这是，

11、这是HLA高度多态性的高度多态性的最主要原因。最主要原因。共显性共显性：一对等位基因同为显性表达。：一对等位基因同为显性表达。多态性机制多态性机制2：共显性：共显性基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，产生新的等位基因。因结构发生变异，产生新的等位基因。自然选择中有效性的优势选择遗传，提呈抗原有效、自然选择中有效性的优势选择遗传，提呈抗原有效、应答有效、较强抵抗病原的新基因机会较多。应答有效、较强抵抗病原的新基因机会较多。使种群适应多变的环境，获得抵抗病原侵袭的能力；使种群适应多变的环境，获得抵抗病原侵袭的能力；决定不同个体对抗

12、原的应答能力存在差异；决定不同个体对抗原的应答能力存在差异；无亲缘关系人群中极难找寻完全相同的无亲缘关系人群中极难找寻完全相同的MHCMHC表型表型以单元型为完整的遗传单位由亲代传给子代。以单元型为完整的遗传单位由亲代传给子代。单元型：同一条染色体上单元型：同一条染色体上HLA等位基因的组合。等位基因的组合。表型：某一个体表型：某一个体HLA抗原特异性型别。抗原特异性型别。基因型：体细胞两条染色体上基因型：体细胞两条染色体上HLA基因的组合。基因的组合。很少发生同源染色体互换的遗传很少发生同源染色体互换的遗传v基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数

13、目与携带该基因座位各等位基因个体数目体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。总和的比例。v由于由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。频率的乘积。v某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。起，从而出现连锁不平衡。 1.HLA与同种器官移植与同种器官移植 上海大学生接受造血干细胞移植手术上海大学生接受造血干细胞移植手术 2. HLA与疾病关联与疾病关联 * 携带某一携带某一HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。或抗性的现象。(例如：携带例如：携带HLA-B27者易患强直性者易患强直性脊柱炎脊柱炎)。注意：并非携带就引发疾病。注意：并非携带就引发疾病。 迄今已发现迄今已发现500余余种人类疾病（多为种人类疾病（多为免疫相关性疾病）免疫相关性疾病）与与HLA关联。关联。 3.HLA抗原表达异常与疾病抗原表达异常与疾病 * 多种肿瘤细胞多种肿瘤细胞HLA-I类抗