病理生理学-缺血再灌注损伤学习教案

1、会计学1病理病理(bngl)生理学生理学-缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤第一页，共50页。经皮冠状动脉经皮冠状动脉(gunzhung-dngmi)腔内成形术腔内成形术 （PTCA）PTCAPTCA结合结合(jih)(jih)支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高率较高 冠心病冠心病90%90%第1页/共49页第二页，共50页。19671967年，年，Bulkley Bulkley 发现冠脉发现冠脉血管再通后的病人发生血管再通后的病人发生(fshng)(fshng)心肌细胞反常性心肌细胞反常性坏死。坏死。 第2页/共49页第三页，共50页。普遍现象普

2、遍现象心、脑、肝、肾、肺心、脑、肝、肾、肺、胃肠、肢体、胃肠、肢体(zht)等等第3页/共49页第四页，共50页。缺血缺血- -再灌注再灌注(gunzh)(gunzh)损伤损伤原因原因(yunyn)与条件与条件发生发生(fshng)机制机制功能代谢变化功能代谢变化防治防治概念概念第4页/共49页第五页，共50页。缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion (ischemia-reperfusion injury, IRI) injury, IRI) 在缺血基础上恢复血流后，组织损伤反在缺血基础上恢复血流后，组织损伤反而而(fn r)(fn r)加重，甚至发生不

3、可拟损伤的现象加重，甚至发生不可拟损伤的现象。第5页/共49页第六页，共50页。原因原因(yunyn)(yunyn) 先缺血，后复灌先缺血，后复灌影响因素影响因素 1.缺血时间缺血时间 容易容易(rngy)(rngy)发发生生IRIIRI缺血缺血再灌再灌第6页/共49页第七页，共50页。原因原因(yunyn)(yunyn) 先缺血，后复灌先缺血，后复灌影响因素影响因素 1.缺血时间缺血时间 2.侧支循环侧支循环侧支循环易建立者不易侧支循环易建立者不易(b (b y)y)发生发生第7页/共49页第八页，共50页。原因原因(yunyn)(yunyn) 先缺血，后复灌先缺血，后复灌影响因素影响因素

4、1.缺血时间缺血时间 2.侧支循环侧支循环 3.需氧程度需氧程度 对氧需求对氧需求(xqi)(xqi)高者易发生高者易发生第8页/共49页第九页，共50页。原因原因(yunyn)(yunyn) 先缺血，后复灌先缺血，后复灌影响因素影响因素 1.缺血时间缺血时间 2.侧支循环侧支循环 3.需氧程度需氧程度 4.再灌注条件再灌注条件压力压力(yl)(yl)、温度、温度、PHPH值、值、Ca2+Ca2+、Na+Na+K+K+、Mg2+Mg2+第9页/共49页第十页，共50页。自由基的作用自由基的作用(zuyng)钙超载钙超载白细胞的作用白细胞的作用(zuyng)第10页/共49页第十一页，共50页。

5、 外层电子轨道上含有单个不配对外层电子轨道上含有单个不配对(pi du)电子的原子、原子团或分子的总称。电子的原子、原子团或分子的总称。自由基自由基(Free radical) (Free radical) 的概念的概念(ginin)(ginin)化学性质非常活泼化学性质非常活泼第11页/共49页第十二页，共50页。( ( 、OHOH）自由基的分类自由基的分类(fn (fn li)li)与代谢与代谢氧自由基氧自由基1 1O O2 2 、H H2 2O O2 2ROSROS O O2 2O O2 2线粒体线粒体ATPATP超氧化物超氧化物(cho yn(cho yn hu w) hu w)歧歧化

6、酶化酶(SOD)(SOD)谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)(GSH-PX)过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)清清除除(q(qngngchch) )H H2 2O O4e4e- -e e- - O O2 2e e- -H H2 2O O2 2e e- -OHOHe e- -H H2 2O OFeFe2+2+CuCu2+2+OHOH第12页/共49页第十三页，共50页。脂性自由基脂性自由基（L L、LOLO 、LOOLOO ）其他其他(qt)（ClCl、CHCH3 3、NONO ）多价不饱和脂多价不饱和脂肪酸肪酸氧自由基氧自由基过氧亚硝基阴离子过氧亚硝基阴离子（ONOOO

7、NOO- -） O O2 2NONO2 2OHOH第13页/共49页第十四页，共50页。黄嘌呤氧化酶形成黄嘌呤氧化酶形成(xngchng)增多增多ATPATPADPADPAMPAMP次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)(XD)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)(XO)Ca2+Ca2+依赖性依赖性蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)水解酶水解酶黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸+H2O2+O O2 2 O O2 2 O2OHOHO O2 2缺缺血血期期再再 灌灌 注注 期期钙泵障钙泵障碍碍第14页/共49页第十五页，共50页。中性粒细胞聚集中性粒细胞聚集(jj)及激及激活活MPO：过氧化物酶：过氧化物酶

8、杀灭病原杀灭病原(bngyun)(bngyun)微微生物生物I/RI/RN聚集聚集(jj)、激活激活损伤组织细胞损伤组织细胞呼吸爆发呼吸爆发 (respiratory burst)第15页/共49页第十六页，共50页。 O O2 2O O2 2线粒线粒体体SODSOD清清除除(q(qngngchch) )H H2 2O O4e4e- -e e- -e e- -H H2 2O O2 2e e- -OHOH线粒体功能线粒体功能(gngnng)受受损损ATPATP钙超载钙超载I/RI/R12%9899%第16页/共49页第十七页，共50页。儿茶酚胺增加儿茶酚胺增加(zngji)和氧化和氧化氧自由基氧

9、自由基自由基清除能力自由基清除能力(nngl)降低降低 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)谷胱甘肽过氧化物谷胱甘肽过氧化物( (u ynu yn hu w)hu w)酶酶(GSH-PX)(GSH-PX)过氧化氢酶过氧化氢酶(CAT)(CAT)第17页/共49页第十八页，共50页。自由基的损伤自由基的损伤(snshng)(snshng)作用作用1. 膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强(zngqing)破坏破坏(phui)膜结膜结构构不饱和脂肪不饱和脂肪酸酸液态性、流动性液态性、流动性；通；通透性透性减少减少ATP生成生成线粒体功能抑制线粒体功能抑制促进自由基和其它促进自由基和其它生物

10、活性物质生成生物活性物质生成磷脂酶激活磷脂酶激活PGPG、TXATXA2 2 、LTLT第18页/共49页第十九页，共50页。2. 蛋白蛋白(dnbi)功能抑制功能抑制蛋白质变性、受体构型改变蛋白质变性、受体构型改变(gibin)(gibin)、抑制酶活性、抑制酶活性3. 破坏破坏(phui)核酸及染色体核酸及染色体OH染色体畸变、核苷酸碱基改变染色体畸变、核苷酸碱基改变、DNADNA断裂断裂第19页/共49页第二十页，共50页。二、钙超载二、钙超载(Calcium overload) 各种原因引起的细胞各种原因引起的细胞(浆浆)内钙含量内钙含量(hnling)异常增多并导致细胞结构损伤和功能

11、代谢障碍的异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。现象。 概概 念念第20页/共49页第二十一页，共50页。N a + -N a + -Ca2+Ca2+交换交换(jiohu(jiohun)n)体体Ca2+2+-Pr线粒体线粒体Ca2+泵泵Ca2+Ca2+Ca2+e: 10-3MCa2+i:10-7M细胞细胞(xbo)内内Ca2+的稳态调节的稳态调节Ca2+泵泵Ca2+泵泵释放释放(shfng)通道通道Ca2+通道通道肌浆网肌浆网第21页/共49页第二十二页，共50页。 IR引起引起(ynq)钙超载钙超载的机制的机制1. Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异常异常3Na3Na+ +

12、生理生理(shng(shngl)l)情情况况Na+/Ca2+交交换蛋白换蛋白/1Ca/1Ca2+2+正向正向转运转运第22页/共49页第二十三页，共50页。 IR引起引起(ynq)钙超载的机钙超载的机制制1. Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异常异常IR时时3Na3Na+ +Na+/Ca2+交换交换(jiohun)蛋白蛋白/1Ca/1Ca2+2+反向反向转运转运第23页/共49页第二十四页，共50页。 IR引起引起(ynq)钙超载的机制钙超载的机制1. Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异异常常3Na3Na+ +Na+Na+/K+泵泵胞内高胞内高NaNa+ +Na+/Ca2+交换

13、交换(jiohun)蛋白蛋白/1Ca/1Ca2+2+反向反向转运转运直接激活直接激活缺血缺血再灌再灌第24页/共49页第二十五页，共50页。 IR引起引起(ynq)钙超载钙超载的机制的机制1. Na+/Ca2+交换交换(jiohun)异异常常3Na3Na+ +Na+H+胞内高胞内高NaNa+ +Na+/Ca2+交换交换(jiohun)蛋白蛋白/1Ca/1Ca2+2+反向反向转运转运直接激活直接激活胞内高胞内高H H+ +间接激活间接激活H+H+/Na+交换交换缺血缺血再灌再灌第25页/共49页第二十六页，共50页。 IR引起引起(ynq)钙超载的机钙超载的机制制1. Na+/Ca2+交换交换(

14、jiohun)异异常常3Na3Na+ +Na+胞内高胞内高NaNa+ +Na+/Ca2+交换交换(jiohun)蛋白蛋白/1Ca/1Ca2+2+反向反向转运转运直接激活直接激活胞内高胞内高H H+ +间接激活间接激活H+/Na+交换交换PKC活化活化间接激活间接激活儿茶酚儿茶酚胺胺DGIP3肌浆网释放肌浆网释放Ca2+PKCPLC缺血缺血/再灌再灌第26页/共49页第二十七页，共50页。2. 生物膜损伤生物膜损伤(snshng) IR引起引起(ynq)钙超载的钙超载的机制机制缺血缺血自由基自由基磷脂酶激活磷脂酶激活(j hu)细胞膜细胞膜损伤损伤肌浆网膜肌浆网膜损伤损伤线粒体膜线粒体膜损伤损伤

15、通透性增加通透性增加钙泵功能障碍钙泵功能障碍第27页/共49页第二十八页，共50页。钙超载引起钙超载引起(ynq)IRI的机制的机制3. 促进促进(cjn)氧自由氧自由基生成基生成XDXDXOXOCaCa2+2+依赖性蛋依赖性蛋白酶白酶1. 细胞细胞(xbo)（器）膜（器）膜损伤损伤膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸溶血磷脂溶血磷脂磷脂酶磷脂酶2. 线粒体功能障碍线粒体功能障碍CaCa2+ 2+ + + 磷酸根磷酸根不溶性磷不溶性磷酸钙酸钙第28页/共49页第二十九页，共50页。5. 激活激活(j hu)多种酶多种酶钙超载引起钙超载引起(ynq)IRI的机制的机制线粒体线粒体肌浆网肌浆网肌浆肌浆

16、CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂磷脂(ln (ln zh)zh)分解分解蛋白酶蛋白酶膜和结构蛋膜和结构蛋白分解白分解核酶核酶染色体染色体 损伤损伤4. 加重酸中毒加重酸中毒高能磷酸盐高能磷酸盐H H+ +ATPATP酶酶第29页/共49页第三十页，共50页。钙超载引起钙超载引起(ynq)IRI的机制的机制7心律失常心律失常(xn l sh chn)6心肌纤维挛缩心肌纤维挛缩(lun su)第30页/共49页第三十一页，共50页。 IR引起白细胞（引起白细胞（WBC）增多）增多(zn du)的机制的机制1黏附黏附(ninf)分子分子(adhesion molecule

17、s)生成增多生成增多2趋化因子生成增多趋化因子生成增多第31页/共49页第三十二页，共50页。第32页/共49页第三十三页，共50页。 微血管血液微血管血液(xuy)流变学改流变学改变变WBC介导介导IRI的机制的机制(jzh) 局部组织局部组织在缺血一段时间在缺血一段时间后，重新后，重新恢复血流恢复血流，但，但 缺血缺血区不能得到充分的灌注区不能得到充分的灌注，称为无复流现象。，称为无复流现象。1微血管损伤微血管损伤第33页/共49页第三十四页，共50页。正常正常(zhngchng)对照组对照组AVAVI/R 组组第34页/共49页第三十五页，共50页。 微血管口径微血管口径(kujng)减

18、小减小中性中性(zhngxng)粒粒细胞细胞血管内皮细胞血管内皮细胞血小板血小板内皮素内皮素血管紧张素血管紧张素IIPGI2/TXA2炎症炎症(ynzhng)介介质质通透性通透性口径口径 微血管通透性增高微血管通透性增高微血管微血管2细胞损伤细胞损伤中性粒细胞中性粒细胞血管内皮细胞血管内皮细胞自由基自由基蛋白酶蛋白酶溶酶体酶溶酶体酶细胞损伤细胞损伤第35页/共49页第三十六页，共50页。小小 结结再灌注再灌注(gun(gunzh)zh)中性中性(zhngxng)(zhngxng)粒细胞粒细胞无复流无复流致炎因子致炎因子(ynz)(ynz)自由基自由基钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O2Ca

19、Ca2+2+细胞坏死细胞坏死缺血损伤恢复缺血损伤恢复第36页/共49页第三十七页，共50页。IRIIRI时机体的功能及代谢时机体的功能及代谢(dixi)(dixi)变化变化第37页/共49页第三十八页，共50页。一、一、 心肌心肌(xnj)IRI心功能变化心功能变化(binhu) 1. 心肌心肌(xnj)舒缩功能降舒缩功能降低低心肌顿抑心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成不同于心肌梗死不同于心肌梗死第38页/共49页第三十九页，共50页。 2. 再灌注再灌注(gunzh)性心性心律失常律失常 基本基本(jbn)条条件件(1)(1)缺血区存在功能可恢复的心肌细胞缺血区存在功能可恢

20、复的心肌细胞(2)(2)缺血时间缺血时间(shjin)(shjin)长短适中长短适中(3)(3)缺血心肌数量多缺血心肌数量多(4)(4)缺血程度重缺血程度重(5)(5)再灌注恢复快再灌注恢复快室性心律失常室性心律失常第39页/共49页第四十页，共50页。 2. 再灌注再灌注(gunzh)性心性心律失常律失常 基本基本(jbn)条条件件 发生发生(fshng)机制机制(1)(1)心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一(2)(2)心肌动作电位后心肌动作电位后延迟后除极延迟后除极的形成的形成(3)(3)心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变(4)(4)室颤阈降低室颤阈降低(5)NO(5)NO减少

21、减少42310延迟后除极延迟后除极Ca2+反向转运反向转运第40页/共49页第四十一页，共50页。 心肌心肌(xnj)代谢变代谢变化化 ATPATP、磷酸肌酸含量降低、磷酸肌酸含量降低ATPATP合成的前体物质不足合成的前体物质不足(bz)(bz)线粒体能量代谢障碍线粒体能量代谢障碍细胞膜破坏细胞膜破坏肌原纤维结构破坏肌原纤维结构破坏线粒体损伤线粒体损伤(snshng)(snshng)心肌出血、坏死心肌出血、坏死心肌结构变化心肌结构变化第41页/共49页第四十二页，共50页。脑组织富含磷脂脑组织富含磷脂(ln zh)(ln zh)，脂质过氧化是脑损，脂质过氧化是脑损伤的重要特征伤的重要特征二、

22、脑二、脑IRI损伤损伤(snshng)的变化的变化脑能量代谢变化脑能量代谢变化(binhu)ATP 磷酸肌酸磷酸肌酸cAMP磷脂酶磷脂酶乳酸乳酸磷脂降解磷脂降解自由基自由基脂质过氧化脂质过氧化第42页/共49页第四十三页，共50页。脑氨基酸代谢脑氨基酸代谢(dixi)变化变化脑组织学变化脑组织学变化(binhu)兴奋性氨基酸降低兴奋性氨基酸降低(jingd)(jingd)（谷氨酸、天门（谷氨酸、天门冬氨酸）冬氨酸）抑制性氨基酸增多（丙氨酸、抑制性氨基酸增多（丙氨酸、-氨基丁酸）氨基丁酸）脑水肿脑水肿脑细胞坏死、凋亡脑细胞坏死、凋亡第43页/共49页第四十四页，共50页。19811981年年Gr

23、eenbergGreenberg介绍了肠缺血介绍了肠缺血- -再灌注再灌注(gunzh)(gunzh)损伤损伤19781978年年ModryModry报道报道(bodo)(bodo)了肺再灌注综合征了肺再灌注综合征骨骼肌骨骼肌缺血缺血- -再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤肝肝缺血缺血- -再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀第44页/共49页第四十五页，共50页。IRIIRI的防治的防治(fngzh)(fngzh)原则原则消除缺血原因，尽早消除缺血原因，尽早(jn zo)恢恢复血流复血流控制再灌注控制再灌注(gunzh)条件条件低温、低压、低流、低低温、低压、低流、低PHPH、低钙、低钠及高钾、低钙、低钠及高钾改善缺血组织