地中海贫血患教2.21课件

1、地中海贫血患教2.21第一页，共四十二页。地中海贫血患教2.21地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫地中海贫血是一种遗传学的血液疾病，此病的特点是红细胞中一种叫做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细做血红蛋白的物质制造不足，血红蛋白的作用是携带氧气以便于红细胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，胞将氧气送到全身各个组织器官，当地中海贫血时，氧气供应不充足，身体各部位的器官和组织运作都会受到影响。由于患有地中海贫血的身体各部位的器官和组织运作都会受到影响。由于患有地中海贫血的人，血红蛋白的数量较正常人少，所以通常会出现人，血红

2、蛋白的数量较正常人少，所以通常会出现 轻度至重度的贫血。轻度至重度的贫血。此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区，此病流行于地中海及其他热带和亚热带地区， 因此因此(ync)(ync)叫做地中海贫血。在我国，主要分布于西南、叫做地中海贫血。在我国，主要分布于西南、 华南地区、台湾及香港等地。华南地区、台湾及香港等地。第二页，共四十二页。地中海贫血患教2.21基因治疗基因治疗干细胞移植干细胞移植长期正规长期正规(zhnggu)(zhnggu)输输血血 长期正规去铁治疗长期正规去铁治疗和和是重型地贫是重型地贫患者患者的两种治疗措施！的两种治疗措施！脾切除术脾切除术多学科联合治疗并发症多学科联合治疗

3、并发症对症支持治疗对症支持治疗第三页，共四十二页。地中海贫血患教2.21重症地中海贫血患者需终生重症地中海贫血患者需终生(zhngshng)(zhngshng)规律输血治疗，通常每规律输血治疗，通常每2-52-5周一次，周一次，维持输血前血红蛋白维持输血前血红蛋白（HbHb） 90-105 g/L. 90-105 g/L.输血后输血后HbHb 140-150 g/L.140-150 g/L.第四页，共四十二页。地中海贫血患教2.21输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。输血可以帮助贫血患者获得健康，但也会带来过量的铁。铁是维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而有害。铁是

4、维持机体正常功能的重要成分，但过量铁不但无益，反而有害。每一国际单位红细胞包含每一国际单位红细胞包含(bohn)(bohn)大约大约200200300mg300mg的铁，的铁，10102020次输注次输注红细胞红细胞(20(20国际单位国际单位) )之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁的累之后，由于人体缺乏过量铁的排泄机制，铁的累计摄入量可达到计摄入量可达到4 45g5g。应当考虑存在铁过载。应当考虑存在铁过载。第五页，共四十二页。地中海贫血患教2.21心脏心脏 心肌病，心力衰竭，心律失常心肌病，心力衰竭，心律失常肝脏肝脏 肝硬化肝硬化胰腺胰腺(yxin)(yxin) 糖尿病糖尿病垂体垂体

5、生长发育障碍生长发育障碍性腺性腺 性腺功能减退，不孕性腺功能减退，不孕骨髓骨髓 血细胞减少血细胞减少其他其他 关节病，皮肤色素沉着，突变形成关节病，皮肤色素沉着，突变形成第六页，共四十二页。地中海贫血患教2.21Cunningham MJ et al. Blood 2004;104:3439第七页，共四十二页。地中海贫血患教2.21预估(y )40岁的存活率 轻度铁过载: 85.6% 中度铁过载: 68.2% 重度铁过载: 28.9%P0.001 0 0.2 0.4 0.6 0.81.0生存率生存率 0 10 20 30 40 50年龄年龄(ninlng) (年年)轻度铁过载轻度铁过载 (40

6、00 g/L)中度铁过载中度铁过载(20004000 g/L)第八页，共四十二页。地中海贫血患教2.21Borgna-Pignatti C et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:4047Ladis V et al. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:445450* *意外，肾功能衰竭，意外，肾功能衰竭，HIV/AIDSHIV/AIDS，家庭，家庭(jitng)(jitng)自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少自身免疫性疾病，食欲减退，溶血性贫血和血小板减少 第九页，共四十二页。地中海贫血患教2.21活性氧活性氧自由基自由基(ROS)

7、 线线粒体粒体损伤损伤DNA损伤损伤脂脂质过质过氧化氧化蛋白蛋白质损伤质损伤溶溶酶酶体体1. 1.人体内的铁是通过转铁蛋白来人体内的铁是通过转铁蛋白来转运的，当转铁蛋白几乎完全饱转运的，当转铁蛋白几乎完全饱和时和时 ，血浆内会出现非转铁蛋白，血浆内会出现非转铁蛋白结合铁结合铁(NTBI)(NTBI)2. 2.非转铁蛋白结合铁非转铁蛋白结合铁(NTBI)(NTBI)可以可以沉积在组织沉积在组织(zzh)(zzh)及器官上，形及器官上，形成成非结合不稳定铁非结合不稳定铁(LPI)(LPI) , 促进有害促进有害的活性氧的活性氧自由基自由基(ROS)(ROS)形成形成，是，是造成铁过载并发症的主要原

8、造成铁过载并发症的主要原因因Fe2Tf转铁蛋白转铁蛋白（Tf）Fe+非转铁蛋白结合非转铁蛋白结合(jih)(jih)铁铁(NTBI)LPI/LCI细胞凋亡细胞凋亡第十页，共四十二页。地中海贫血患教2.21 血清血清(xuqng)(xuqng)铁蛋白水平铁蛋白水平 操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法操作简单且普及性广，是评价铁负荷的首选方法 易受感染等多种因素影响，易受感染等多种因素影响，变化趋势可以克服其局限性变化趋势可以克服其局限性 建议建议1 12 2个月测定一次以明确铁负荷水平个月测定一次以明确铁负荷水平其他其他转铁蛋白饱和度转铁蛋白饱和度与器官功能相关的化学检验和影像学检查与器

9、官功能相关的化学检验和影像学检查 非侵袭性检查方法，例如非侵袭性检查方法，例如T2T2* * MRI MRI，R2R2 NTBINTBI，LPILPI第十一页，共四十二页。地中海贫血患教2.21铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非结合铁原子铁螯合剂是治疗铁过载的有效药物，在体内与有毒性的非结合铁原子(yunz)(yunz)结合，形成无毒的螯合剂排出体外。结合，形成无毒的螯合剂排出体外。第十二页，共四十二页。地中海贫血患教2.21TIFTIF指南指南, , 20082008输血输血意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关意大利血液学会重症地中海贫血和其他相关(xinggun)(xin

10、ggun)疾病铁过载治疗疾病铁过载治疗指南指南输血输血 1010个单位或个单位或SFSF 10001000 g/Lg/L，应开始正规去铁治疗；，应开始正规去铁治疗；第十三页，共四十二页。地中海贫血患教2.21清除有毒的非结合不稳定清除有毒的非结合不稳定(wndng)(wndng)铁铁(LPI)(LPI)降低血清铁蛋白达到降低血清铁蛋白达到5005001000ug/L1000ug/L并长期维持并长期维持清除重要器官和组织内蓄积的过量铁清除重要器官和组织内蓄积的过量铁 达成这个目标需要达成这个目标需要长期坚持使用铁螯合剂的治疗长期坚持使用铁螯合剂的治疗，因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方

11、便。因此理想的铁螯合剂应该尽可能有效并使用安全方便。第十四页，共四十二页。地中海贫血患教2.21不输血患儿的预期不输血患儿的预期(yq)(yq)寿命：寿命：5 5岁岁长期输血但未去铁治疗者预期寿命：长期输血但未去铁治疗者预期寿命：20 2020岁岁Courtesy of Antonio Piga, MD, University of Turin, Italy.第十五页，共四十二页。地中海贫血患教2.21存活率存活率 (%)(%)06080504030201070901000282420161284323640年年30036522530015022575150075去铁胺注射(zhsh)天数/年

12、Gabutti V, Piga A. Acta Haematol. 1996;95:26-36.第十六页，共四十二页。地中海贫血患教2.21不一样的不一样的天空天空第十七页，共四十二页。地中海贫血患教2.21第十八页，共四十二页。地中海贫血患教2.21对于对于 2 2岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡岁的患儿，其祛铁治疗目标为维持铁平衡(pnghng)(pnghng)或负铁平衡或负铁平衡(pnghng)(pnghng)；推荐：去铁胺；推荐：去铁胺 30-50mg/kg/d30-50mg/kg/d，地拉罗司，地拉罗司20-40mg/kg/d20-40mg/kg/d去铁酮可用于去铁酮可用于101

13、0岁以上的儿童（岁以上的儿童（TIFTIF指南，指南，20082008）3 3岁以下患儿开始除铁治疗岁以下患儿开始除铁治疗(zhlio)(zhlio)，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况，应降低去铁胺剂量并监测生长及骨发育情况第十九页，共四十二页。地中海贫血患教2.21DFX相对相对DFP更安全，首先受到推荐（更安全，首先受到推荐（D级），级），DFX耐药时推荐耐药时推荐DFP（D级）级）患者类型：患者类型：DFO治疗期间进展至严重铁过载（治疗期间进展至严重铁过载（LIC15 mg/g (DW)或心脏或心脏MRI T2*10 ms），或出现明显铁相关性心肌病（左室射血分数），或出现明显铁相

14、关性心肌病（左室射血分数(fnsh)55%，心律，心律失常或心力衰竭）的患者失常或心力衰竭）的患者推荐：推荐：DFO 50mg/kg/day, 每周至少每周至少5天，持续天，持续24小时静脉滴注单用或联合小时静脉滴注单用或联合DFP 75mg/kg/day，每天口服强化治疗。，每天口服强化治疗。第二十页，共四十二页。地中海贫血患教2.2136个国家个国家250个研究个研究(ynji)中心中心3500名患者名患者第二十一页，共四十二页。地中海贫血患教2.21在在4040名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行名接受不同螯合治疗的地中海贫血患者中进行2424小时小时(xiosh)(xiosh)监测

15、监测LPILPI水平来比较螯合能力。水平来比较螯合能力。去铁酮去铁酮(75 mg/kg/(75 mg/kg/天，每天三次天，每天三次(sn c)(sn c)口服口服) )甲磺酸去铁胺甲磺酸去铁胺(DFO) (DFO) (40 mg/kg/(40 mg/kg/天天) )地拉罗司地拉罗司(30 mg/kg/(30 mg/kg/天，每天一次天，每天一次) )阴影部分是指阴影部分是指LPI的正常范围的正常范围第二十二页，共四十二页。地中海贫血患教2.21N = 168u-947 ng/mL-1000-800-600-400-2000200BL 369 12 15 18 21 24 27 30 33 3

16、6 39 42 45 48 51 54时间时间 (月月)血清铁蛋白水平的中位数变化血清铁蛋白水平的中位数变化 (ng/mL)(ng/mL)平均每日平均每日剂剂量量,mg/kg/d20.0 20.3 21.6 23.4 24.3 25.6 26.6 27.9 28.3研究研究(ynji)(ynji)107E107E和和108E108E：儿童患者儿童患者第二十三页，共四十二页。地中海贫血患教2.21Pennell DJ et al. Poster presented at EHA, Barcelona, Spain, 2010 June 10-13.EPIC研究(扩展研究)：101名地中海贫血(p

17、nxu)患者 剂量34.54.8 mg/kg第二十四页，共四十二页。地中海贫血患教2.21 Study 2409Pennell DJ et al. Poster presented at EHA, Barcelona, Spain, 2010 June 10-13.EPICEPIC研究研究( (扩展研究扩展研究) )：101101名地中海贫血患者名地中海贫血患者 剂量剂量34.534.54.8 mg/kg4.8 mg/kg T2T2* *：通过：通过MRIMRI来评估来评估(pn )(pn )心肌的铁含量，心肌的铁含量，10-20ms10-20ms为轻、中度，为轻、中度，5-10ms5-10m

18、s为重度。为重度。第二十五页，共四十二页。地中海贫血患教2.21 Study 2409Pennell DJ et al. Blood 2010;115:23642371.EPICEPIC研究研究( (扩展研究扩展研究) )：101101名地中海贫血患者名地中海贫血患者(hunzh)(hunzh) 剂量剂量34.534.54.8 mg/kg4.8 mg/kg第二十六页，共四十二页。地中海贫血患教2.21 Study 2409Pennell DJ et al. Blood 2010;115:23642371.EPICEPIC研究研究( (扩展扩展(kuzhn)(kuzhn)研究研究) )：1011

19、01名地中海贫血患者名地中海贫血患者 剂量剂量34.534.54.8 mg/kg4.8 mg/kg右心室射血分数右心室射血分数(RVEF)(RVEF)是评估慢性性能衰竭死亡风险的重要指标是评估慢性性能衰竭死亡风险的重要指标第二十七页，共四十二页。去铁胺去铁胺地拉罗司地拉罗司Arborettil et al. Eur J Clin Pharmacol 2001Cappellini et al. Clin Ther 2007第二十八页，共四十二页。地中海贫血患教2.21第二十九页，共四十二页。地中海贫血患教2.212005年年4月全球月全球(qunqi)同期研同期研究在马来西亚究在马来西亚-吉隆坡

20、吉隆坡启动启动2005年年9月月27日亚太地日亚太地区区(y ti d q)第第一位一位受试者入组受试者入组2006年年2月我院顺利月我院顺利完成完成 33 例例患者患者(hunzh)入入组工作组工作2005年年ICL670临床试验启临床试验启动至今，南方医院已观察受动至今，南方医院已观察受试者试者33 人，连续服药有人，连续服药有12例，共随访大约例，共随访大约5年年第三十页，共四十二页。地中海贫血患教2.21全球入组全球入组1744 1744 例患者例患者: : 地中海贫血地中海贫血，n=1115n=1115南方医南方医院入组：均为重型院入组：均为重型 地中海贫血，地中海贫血，n=33n=

21、33，年龄，年龄2 21313岁岁之前接受过螯合疗法：之前接受过螯合疗法：不规律应用不规律应用去铁胺去铁胺2525人人，不规律应用去铁酮不规律应用去铁酮3 3人，人，移植失败后恢复地贫状态移植失败后恢复地贫状态 2 2人，人，未进行去铁治疗未进行去铁治疗 3 3人；人；起始起始(q sh)(q sh)剂量剂量：20 mg/kg/20 mg/kg/日日第三十一页，共四十二页。地中海贫血患教2.21 3232例例患者顺利患者顺利完成治疗完成治疗; ; 其中其中1 1例在试验的例在试验的4 4月后去月后去其他医其他医院移植中断治疗；院移植中断治疗； 无无1 1例例患者出现与治疗不相关患者出现与治疗不

22、相关(xinggun)(xinggun)的死亡的死亡第三十二页，共四十二页。地中海贫血患教2.21病人条件：一般未经规律去铁治疗，以前输血较差，入选时病人条件：一般未经规律去铁治疗，以前输血较差，入选时SFSF相对较高；相对较高；对药物的依从性好；对药物的依从性好；分分3 3个阶段：核心试验、延期试验个阶段：核心试验、延期试验1 1、延期试验、延期试验2 2，目前还有，目前还有1212例接受赠药例接受赠药 20 mg/kg/20 mg/kg/日日 1 1年时间：绝大部分年时间：绝大部分SFSF下降不明显，仅下降不明显，仅4 4例例SFSF维持维持(wich)(wich)较好；较好；原因原因1

23、1、输入的多：输血量大、规律；、输入的多：输血量大、规律；2 2、铁从组织动员入血；、铁从组织动员入血；3 3、去铁剂、去铁剂剂量不够；剂量不够； 30 30 mg/kg/mg/kg/日半年：部分日半年：部分SFSF开始下降；开始下降； 353540 40 mg/kg/mg/kg/日至今：日至今：SFSF维持满意，维持满意，SFSF维持在维持在2000ng/ml2000ng/ml左右，左右，4 4例降例降至至1000ng/ml1000ng/ml内（平均内（平均1687ng/ml1687ng/ml），），SFSF的绝对变化的绝对变化26742674ng/mlng/ml第三十三页，共四十二页。地中

24、海贫血患教2.21 轻微：无因副作用不耐受停药病例轻微：无因副作用不耐受停药病例皮疹皮疹(pzhn)(pzhn)：2 2例，给予抗过敏药物皮疹例，给予抗过敏药物皮疹1 1周左右消失；周左右消失；谷丙转氨酶上升较普遍，谷丙转氨酶上升较普遍，1 1例因谷丙转氨酶上升停药后恢复正常，例因谷丙转氨酶上升停药后恢复正常，后继续服用；后继续服用；血肌酐上升不明显，有血肌酐上升不明显，有1 1例在例在353540 40 mg/kg/mg/kg/日延期阶段尿常规检日延期阶段尿常规检查发现有蛋白，减量至查发现有蛋白，减量至30mg/kg/30mg/kg/日时恢复正常；日时恢复正常；胃肠道副作用少；胃肠道副作用少

25、；第三十四页，共四十二页。地中海贫血患教2.21已有已有9 9例在完成核心试验后进行造血干细胞移植例在完成核心试验后进行造血干细胞移植5 5例无关供者，例无关供者，4 4例同胞，其中例同胞，其中8 8例移植成功，例移植成功，1 1例失败（未植例失败（未植入）；入）；无无1 1例发生心脏和肝脏并发症；例发生心脏和肝脏并发症；移植成功率高的原因：移植成功率高的原因：移植技术的不断进步；移植技术的不断进步；患儿接受了定期的检查、正规的输血和去铁治疗，一般患儿接受了定期的检查、正规的输血和去铁治疗，一般(ybn)(ybn)状态较状态较好；好；普遍患儿血清铁蛋白水平较同时间段移植患儿低；普遍患儿血清铁蛋

26、白水平较同时间段移植患儿低；第三十五页，共四十二页。地中海贫血患教2.21如果如果SFSF大于大于5000ng/ml5000ng/ml： 放血放血(fngxu)(fngxu)疗法：从疗法：从3 3月左右开始放血，每次月左右开始放血，每次5 510ml/kg10ml/kg，每每3 34 4周放血一次周放血一次 同时应用去铁胺：同时应用去铁胺：404060mg/kg/d60mg/kg/d，皮下，皮下 应用应用Exjade Exjade ：30mg/kg/30mg/kg/天天至至SFSF小于小于1000ng/ml1000ng/ml，停止去铁治疗，停止去铁治疗第三十六页，共四十二页。地中海贫血患教2.

27、21一天一次，餐前一天一次，餐前3030分钟空腹服用，最好在每天相同的时间服用，分钟空腹服用，最好在每天相同的时间服用，切勿整体吞咽或咀嚼片剂，需按以下步骤将地拉罗司分散片切勿整体吞咽或咀嚼片剂，需按以下步骤将地拉罗司分散片片剂溶于水中服用。片剂溶于水中服用。第一步：第一步：将药片将药片(yopin)(yopin)投入投入100100200ml200ml白水、橙汁白水、橙汁 或苹果或苹果 汁中，液体的具体容量请遵汁中，液体的具体容量请遵 医嘱。医嘱。注意：不要将地拉罗司分散片溶于碳酸注意：不要将地拉罗司分散片溶于碳酸(tn (tn sun)sun) 饮料或牛奶中饮料或牛奶中。第三十七页，共四十二页。地中海贫血患