解读及雾化吸入激素在AECOPD中应用

1、2011GOLD解读及雾化吸入解读及雾化吸入糖皮质激素在糖皮质激素在AECOPD中的应用中的应用COPD的的患病率患病率 全球范围 4-10%1 亚太地区 6.3%2 中国(40岁及以上人群) 8.2%3 1.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-1692 2.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004. 3. Nanshan Zhong et al. AJRCCM 2007 in pressCOPD是中国主要致死性疾病是中国主要致死性疾病2005年城市居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病 死

2、亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是COPD)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是COPD)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴2006. COPD: clinical courseA continuous disability attributed to decline in lung function?在中国，在中国，COPD存在严重诊断和治疗不足存在严重诊断和治疗不足40%35%30%25%20%15%10%5%0%35.135.36.5占COPD患者百分比曾被确诊为C

3、OPD无症状经肺功能测试诊断在调查中所有被诊断为COPD患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为COPD，提示COPD被严重诊断不足。Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760即使病情相对较轻的II期患者，也有47.4%至少具有一种呼吸症状，提示COPD治疗不足。总体 I期 II期 III期 IV期至少存在一种呼吸症状的患者比例（%）呼吸症状：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难。 中国中国COPD患者住院次数患者住院次数 过去12个月内因COPD住院治疗的次数Confronting COPD in China, Data on file43患者至少有1次住院治疗 中国中

4、国COPD患者生活质量远差于健康人患者生活质量远差于健康人注：患者得分越高，其生活质量越差Confronting COPD in China, Data on fileSGRQ得分从现状到未来从现状到未来如何缩小中国如何缩小中国COPD控制现状与控制现状与GOLD管理目标的管理目标的差距？差距？ 中国COPD控制现状 相当多的患者存在呼吸症状 疾病进展至重度及极重度的比例较高 近半数患者因急性加重住院治疗 COPD成为导致患者生活质量丧失的主要疾病 COPD是中国主要致死性疾病 如何改善此现状？ 提高对疾病的认识 早期诊断和及早治疗 合理评估治疗的反应 以症状改善和减少急性加重为主要临床指标

5、改善COPD管理现状 积极推广GOLD指南 重视稳定期的长期规范治疗 定义与概述 诊断与评估 治疗的选择 稳定期 COPD的处理 COPD急性加重的处理 并发症的防治GOLD 2011 GOLD2011： COPD是一种常见的可以预是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其防和可以治疗的疾病，其特征是特征是持续存在的气流受持续存在的气流受限限。气流受限呈进行性发。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致颗粒或气体所致慢性炎症慢性炎症反应的增加。反应的增加。急性加重急性加重和和合并症合并症影响患者整体疾病影响患者整体疾病的严重程度。的严重程度。Global st

6、rategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2 GOLD2006： COPD是一种可预防和可治是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺疗的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病些肺外作用可能导致患者病情加重。情加重。COPD肺部表现的肺部表现的特征是气流受限，这种特征是气流受限，这种气流气流受限不完全可逆受限不完全可逆。气流受限。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏通常呈

7、进行性加重，与肺脏对有害颗粒或气体产生对有害颗粒或气体产生异常异常炎症反应有关炎症反应有关。COPD定义定义稳定期稳定期COPD的评估与分组的评估与分组危险因素(GOLD气流受限分级)(A)(B)(D)(C)1234012危险因素(每年急性加重次数)mMRC 0-1 mMRC 2CAT10 CAT 10 症状评估(mMRC或CAT评分)GOLD 2011稳定期稳定期COPD的分组和治疗推荐的分组和治疗推荐组首选次选备选ASAMA or SABA prnLAMA or LABA or SAMA + SABA 茶碱BLAMA or LABALAMA + LABA茶碱， SABA +/or SAMA

8、 CICS+LABA orLAMALAMA + LABA茶碱， SABA +/or SAMA, 考虑PDE4DICS+LABA orLAMAICS+ LAMA +LABA/ICS+LABA+PDE4/LAMA+PDE4/PDE4+LAMA/LAMA+LABA茶碱SABA +/or SAMA, 羧甲司坦GOLD 2011肺部疾病功能性损伤：COPD急性加重期定义急性加重期定义COPD急性加重的严重危害急性加重的严重危害Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.细菌病毒污染作用COPD气道发炎气流受限支气管收缩气道发

9、炎加剧动态性过度充气症状加重心血管并发症全身炎症COPD急性加重的后果急性加重的后果一项随访超过5年的前瞻性、队列研究，共纳入304例男性COPD患者，评估患者住院治疗的急性加重次数时间 (月)0.00.20.40.60.81.00102030405060生存可能性P0.0002P=0.0693-4次急性加重1-2次急性加重无急性加重COPD反复急性加重降低生存可能性反复急性加重降低生存可能性Soler-Catalua JJ et al. Thorax, 2005;64:925-31 FEV1 (L)0.750.800.850.900.9501234频繁急性发作非频繁急性发作年109例COPD

10、患者为期4年研究，急性发作对肺功能的影响平均 FEV1 = 1.00 L频发加重，每年下将4.22%非频发加重，每年下降 3.59%AECOPD频发严重损害患者肺功能频发严重损害患者肺功能Donaldson GC et al. Thorax .2002;57:847-852 治疗目标治疗目标 使当前急性加重的危害最小化 预防今后COPD病情进展 治疗方法治疗方法 药物治疗：药物治疗： 支气管扩张剂： 短效支气管扩张剂 （证据C） 甲基黄嘌呤 （证据B） 糖皮质激素（证据糖皮质激素（证据A A） 抗生素（证据B） 呼吸支持：呼吸支持： 控制性氧疗(证据A) 机械系通气（证据A） （非创伤性） （

11、创伤性）肺部疾病功能性损伤：糖皮质激素糖皮质激素 改善肺功能 (FEV1) 和动脉血氧不足(PaO2) (证据A) 可降低早期复发风险，改善肺功能并缩短住院时间 建议口服泼尼松治疗 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改为10-14d)Gunen H et al. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137糖皮质激素糖皮质激素全身性激素和吸入激素比较： 全身性激素对肺以外的器官也会有显著的副作用；吸入激素全身性生物利用度几乎为零 。 吸入激素在1小时内起效，数小时后作用最大 。Gunen H et al. Curre

12、nt Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137全身激素治疗全身激素治疗雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗采用糖皮质激素治疗AECOPD，可以缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2) 。但全身用药的不良反应较常见。雾化吸入激素是治疗AECOPD有效、安全的方法。其疗效与全身用药相近，可替代全身激素治疗或减少全身激素的剂量；并显著减轻全身用糖皮质激素的众多不良反应。疗效相当，安全性更佳！雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗AECOPD的理想选择直接进入 支气管和肺部减

13、少了全身药物的用量使用安全使用安全可靠可靠迅速发挥迅速发挥作用作用副作用小副作用小无需特殊吸入技巧雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素布地奈德布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础特殊的分子结构奠定了药理学基础高气道选择性全身效应低长效抗炎1616/17/17位位亲脂性乙酰基团亲脂性乙酰基团C21C21位位游离羟基游离羟基高受体亲和力高气道滞留率肝脏首过灭活作用强独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间Brattsand R. et al., Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41布地奈德是唯一雾化糖皮质激素布地奈德是唯一雾化糖皮质激素 GOLD 推荐雾化吸入布地

14、奈德可以替代口服糖皮质激素1 循证医学支持，雾化吸入糖皮质激素和全身性激素一样，能有效减少急性加重, 减缓肺功能的下降21.GOLD 20112.Yang IA,et al.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD002991.全身激素治疗的主要不良反应全身激素治疗的主要不良反应 代谢：肥胖、糖代谢紊乱 循环系统：高血压 眼：白内障和青光眼 皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着 内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴 骨：骨质疏松和骨折 性功能异常 易发感染 失眠 精神症状 电解质紊乱疗效不良反应全身激素治疗AECOPD雾化吸入激素是否可替代全身激

15、素治疗AECOPD？如何权衡激素治疗如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？的利弊？组组1：单用支气管扩张剂单用支气管扩张剂雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品2.5 mg qid 0.5 mg qid组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 全身皮质激素全身皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品静脉注射泼尼松龙静脉注射泼尼松龙2.5 mg qid0.5 mg qid40 mg qd组组3：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 吸入皮质激素吸入皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入布

16、地奈德雾化吸入布地奈德2.5 mg qid0.5 mg qid 1.5 mg qidGunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.研究分组（n159）:雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗AECOPD与与静脉静脉用泼尼松龙比较用泼尼松龙比较雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗AECOPD与与静脉静脉用泼尼松龙比较用泼尼松龙比较Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.组组1：单用支气管单用支气管扩张剂扩张剂 (n=39)组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 泼尼松龙泼尼松龙 (n=40)组组3：支气

17、管扩张剂支气管扩张剂 + 普米克令舒普米克令舒(n=42)急性加重人数急性加重人数（出院（出院1月内）月内）1489急性加重再入院人数急性加重再入院人数（出院（出院1月内）月内）845组组2与组与组3比较均无统计学意义；组比较均无统计学意义；组2、组、组3与组与组1比较均有统计学意义比较均有统计学意义雾化吸入糖皮质激素有效治疗雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重急性加重Eur Respir J 2007; 29: 660667一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的

18、松龙组支气管扩张剂 布地奈德组60504030FEV1% predBaseline 24h 72h 7days 10days住院时间*与支气管扩张剂组相比P=0.004 糖皮质激素的抗炎作用机制糖皮质激素的抗炎作用机制经典途经、非经典途径经典途经、非经典途径细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-BAP-1细胞核G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in

19、 bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-7223.Bu

20、ttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，且两者之间无统计学差异Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.静脉激素治疗组（PS组） 泼尼松龙40mg静脉用qd 10d

21、雾化激素治疗组（NS组） 布地奈德混悬液4mg 雾化吸入 bid 10d*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德静脉应用泼尼松龙静脉应用泼尼松龙雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗AECOPD的研究的研究BUD 4mg/d（2mg bid 雾化吸入）vs 口服口服泼尼松龙泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po） Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics.1996,60,675-678.BUD 8mg/d（2mg q6h 雾化吸入）vs 口服口服泼尼松龙泼尼

22、松龙 60mg/d（30mg q12h po） Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.BUD 8mg/d（4mg bid 雾化吸入） vs 静脉静脉泼尼松龙泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入） vs 静脉静脉泼尼松龙泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.多项

23、临床研究表明雾化吸入布地奈德 8mg 全身泼尼松龙40mg布地奈德8mg雾化吸入可以替代全身激素治疗?Higenbottam TW,et al. Eur J Clin Res 1994;5: 110.雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素可减少口服激素用量可减少口服激素用量基线值的百分比120110100908070605040123456789101112清晨 PEF夜间 PEF 口服激素用量(周)雾化吸入糖皮质激素治疗雾化吸入糖皮质激素治疗COPD急性加重安全性更好急性加重安全性更好Eur Respir J 2007; 29: 660667一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机

24、、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的松龙组支气管扩张剂 布地奈德组130120110100Baseline 24h 72h 7days 10days住院时间血糖 mgdL-1*与其余两组相比，P0.05雾化吸入常规剂量及低剂量布地奈德雾化吸入常规剂量及低剂量布地奈德均不影响均不影响AECOPD患者血糖水平患者血糖水平入院第7天和第10天泼尼松龙组血糖明显升高（P0.05），而BUD 1mg组、BUD 2mg组和对照组血糖变化不大，且呈逐渐下降趋势钱朝霞，何艳，方陈等.不同剂量布地奈德雾化吸入和泼尼松龙静脉用药治疗AEC

25、OPD的对比研究.临床肺科杂志.2010；15（4）：488-490布地奈德不增加糖尿病布地奈德不增加糖尿病/ /高血糖风险高血糖风险主要研究数据（安慰剂对照）补充分析数据（非安慰剂对照）26 项研究60项研究年龄4 岁年龄4 岁布地奈德使用组：n=9067布地奈德使用组：n=33496安慰剂对照组：n= 5926氟替卡松使用组：n=2773 Cox 相对危险回归模型分析糖尿病发生风险或者高血糖相关不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)Paul OByrne etc. Abstract of ERS 2011布地奈德不增加糖尿病布地奈德不增加糖尿病/ /高血糖风险高血糖风险主要研究数据主要研究数据糖尿病或高血糖相关糖尿病或高血糖相关AEs比较比较糖尿病或高血糖相关糖尿病或高血糖相关SAEs比较比较补充研究数据：补充研究数据：整体患者群中糖尿病或高