抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌

1、会计学1抗血管生成药物联合抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细治疗晚期非小细胞肺癌胞肺癌l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。u2015-4行肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.u分子病理：EGFR

2、野生型。钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次；u于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。1.免疫治疗免疫治疗2.化疗化疗治疗策略您会如何推荐？Q：3.放化疗放化疗4.TKI5.TKI+AVASTIN2016-3-312016-4-202016-5-9l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展EGFR TKI研究研究NPFS(月月)

3、厄洛替尼厄洛替尼OPTIMAL8213.7EURTAC8610.4ENSURE11011.0JO2290310211.8吉非替尼吉非替尼NEJ00211410.8WJTOG3405869.2阿法替尼阿法替尼LUX-Lung 323011.1LUX-Lung 636411.0Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mi

4、tsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013.KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.肿瘤异质性TKI治疗的轮回跷跷板理论Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57. 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et

5、al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8)

6、:618-622.20102006E4599bevacizumab + CP vs CP12009AVAiLbevacizumab + CG vs CG22014LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc62013SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4BEYONDbevacizumab + CP vs CP5JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+doc vs d

7、oc8 2005ENDO IIIendostar+ NP vs NP9ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10ENDO TCendostar+ TC vs TC112011ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12一线/二线 研究mPFS：6个月个月mPFS：11个月个月含铂双药化疗含铂双药化疗EGFR TKI治疗Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 20

8、13;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.联合抗血管生成治疗mPFS： ？现有肿瘤脉管系统的消退13新血管生长13,8抑制一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水与积液2,3,11,1420存活脉管系统的抗渗透性11131. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3.

9、 OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;11. Prager, et al. Mol Onco

10、l 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007;14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, e

11、t al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009.中位中位OS为为18.5个月个月(95% CI: 16.319.6)中位中位TTP为为8.8个月个月 (95% CI: 8.110.0)1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468.2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8):733-740.OS时间时间(月月)SAiL 中国患者中国患者1SAiL 总体人群总体人群218.514.6TTP时间时间(月月)SAiL 中国患者中

12、国患者1SAiL 总体人群总体人群28.87.81.00.80.60.40.20.00612182430361.00.80.60.40.20.0061218243036PFS (主要终点)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇 (n=138)时间 (月)9.2月 6.5月2.7数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.1.00.80.60.40.20

13、61218243036总生存总生存时时间间 (月月)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇 (n=138)卡卡铂铂+紫杉醇紫杉醇(n=138)HR 0.68 (95% CI 0.500.93)p=0.015424.3月月17.7月月6.6EGFR突变阳性人群突变阳性人群Bev+TKI Bev+chemo 一线一线二线二线EGFR-TKIBev+chemo EGFR-TKI+BEV?Chemo+BEV? KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.“厄洛

14、替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变突变晚期非鳞晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放：一项多中心、随机、开放II期研究期研究”“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期晚期EGR突变非鳞突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究的一项开放随机研究”标准一线化疗或标准一线化疗或放化疗治疗后进展放化疗治疗后进展NSCLC患者患者（N=636）厄洛替尼厄洛替尼 150mg/d贝伐珠单抗贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）厄洛替尼厄洛替尼150mg/d安慰剂（安慰剂（n=317）治

15、疗至治疗至疾病进展疾病进展或毒性不耐受或毒性不耐受*主要终点：主要终点：OSOS次要终点：次要终点：PFSPFS, ,客观缓解率客观缓解率( (ORRORR),),客观缓解持续时间客观缓解持续时间, ,安全性安全性, ,EGFREGFR和和KrasKras表达与疗效终点相关性评估表达与疗效终点相关性评估RHerbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.研究终点研究终点T + P(N=317)T + A(N=319)HR(P Value)mOS*9.2 mos9.3 mos0.97(P=0.7583)mPFS (Inv)1.7 mos3.4 mos0.

16、62(P0.0001)ORR (%)6.212.6Erl+P Erl+BevSample size EGFR + EGFR -1815212173PFS EGFR + EGFR -9.7 m1.6 m17.1 m2.9 mOS EGFR + EGFR -20.2 9.1 mNA8.1 m分层因素分层因素: 性别，吸烟状态性别，吸烟状态临床分期临床分期EGFR突变类型突变类型KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.EB联合治疗组厄洛替尼 150mg qd

17、+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组厄洛替尼 150mg qdN=75R1: 1PDPD N=150 既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外显子L858R 年龄20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移EB (n=75)中位PFS=16.0个月E (n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54 (95%CI: 0.36-0.79)P=0.0015时间 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 80

18、05.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.EB (n=40)中位PFS=18.0个月E (n=40)中位PFS=10.3个月时间 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9个月E (n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.0000.20.40.60.84812162024281.0PFS时间 (月)HR=0.41 (95%CI: 0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI: 0.38-1.18)外显子19缺失外显子21 L858RKATO T, et al. 20

19、14 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44.“2014 ESMO Abstract 1285P”Nogami,et al. 2014 ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. 突变，突变，%N=4219外显子外显子57L858R(21外显子外显子)3818外显子外显子(G719A)2.521

20、外显子外显子(G861A)2.5Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P, IIIB/IV期非鳞NSCLC EGFR 突变 ECOG PS 0-2 N=42贝伐珠单抗 (15mg/kg，q3w)+吉非替尼 (250mg/d)PDEiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91.1.000.750.500.250.00010203040PFS 时间所有42例患者中位PFS14.4个月生存时间 (月)PFS1.000.750.500.250.00010203040EGFR突变状态与PFS外显子

21、19缺失突变患者中位PFS18.0个月外显子21 L858R患者中位PFS9.4个月生存时间 (月)PFSP=0.0063BAR.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BAEGFR外显子19缺失或L858R突变厄洛替尼150mg/天贝伐珠单抗15mg/kg q3w直至进展或毒性不可耐受推荐再活检子研究1：T790M+（n=35）子研究2：T790M-（n=67）转化研究子项目肿瘤活检、基因表达检测以及突变分析肿瘤基因表达检测血浆EGFR突变监测筛查和注册阶段治疗和评估阶段进展后的流程研究设计R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA事件/N中位PFS (

22、95% CI)12m PFS (95% CI)全部患者57/10913.8 月 (10.3-21.3)56.7% (46.0-66.0)T790M+15/3716.0 月 (13.1-NE)72.4% (53.4-84.7)T790M-42/7210.5 月 (9.2-16.2)49.4% (36.6-61.0)10080604020002468 10 1214 16 182022 24 26 2830 3234全部患者(n=109)T790M+(n=37)T790M-(n=72)时间(月)PFS(%)R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA15 VS 4210 VS

23、205 VS 224 VS 1411 VS 289 VS 266 VS 164 VS 87 VS 61 VS 73 VS 214 VS 71 VS 55 VS 45 VS 2637 VS 7225 VS 4212 VS 3010 VS 2727 VS 4523 VS 4714 VS 258 VS 139 VS 116 VS 1414 VS 347 VS 95 VS 108 VS 717 VS 46共计共计女性女性男性男性目前目前/既往既往未曾未曾外显子外显子19外显子外显子21低低中中高高未知未知低低中中高高未知未知性别性别吸烟情况吸烟情况EGFR突变突变BRCA1生物标志物生物标志物AFG1

24、生物标志物生物标志物0.00.51.0 1.52.0 2.5 3.03.5 4.00.61 (0.34, 1.11)0.90 (0.42, 1.94)0.37 (0.14, 0.97)0.67 (0.22, 2.03)0.59 (0.29, 1.19)0.73 (0.34, 1.58)0.43 (0.16, 1.11)1.11 (0.33, 3.69)0.94 (0.31, 2.82)0.24 (0.03, 2.02)0.31 (0.09, 1.04)0.19 (0.05, 0.66)0.31 (0.04, 2.64)0.68 (0.18, 2.56)0.57 (0.22, 1.48)事件数事

25、件数患者数患者数亚组分析亚组分析HR (95% CI)T790M+更佳更佳T790M-更佳更佳l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI应用病例应用病例l肿瘤抗血管生成联合肿瘤抗血管生成联合TKITKI治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展lA+T A+T 模式的未来研究发展模式的未来研究发展Erlotinib 150mg/dayErlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 01(n=150)RACCRUUSAPrimary

26、endpoint: PFSErlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IIIB/IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02(n=102)Primary endpoint: PFSSub-study 1: T790M+ (n=35)Sub-study 2: T790M (n=67)RC11261ETOPEUBELIEF2Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IV NSCLC Non-squamous histo

27、logy ECOG PS 02(n=42)Primary endpoint: 1-yr PFS rateOLCSGJAPANOLCSG 10013治疗时机及使用时间治疗时机及使用时间共识：一线治疗且使用至疾病进展共识：一线治疗且使用至疾病进展争议：是否可以跨线使用？争议：是否可以跨线使用？维持治疗维持治疗共识：维持治疗可以延长患者总生存共识：维持治疗可以延长患者总生存争议：维持治疗的方案选择是什么？争议：维持治疗的方案选择是什么？适用人群选择适用人群选择共识：所有一线非鳞共识：所有一线非鳞NSCLC患者均可以使用患者均可以使用争议：脑转移争议：脑转移/老年人老年人/出血风险人群是否可以安全使用

28、？出血风险人群是否可以安全使用？联合药物选择联合药物选择共识：可以和所有化疗药物连用共识：可以和所有化疗药物连用争议：是否可以和其他靶向药物如争议：是否可以和其他靶向药物如克唑替尼克唑替尼连用？连用？与免疫治疗的联合与免疫治疗的联合争议：是否可以和其他免疫治疗连用？争议：是否可以和其他免疫治疗连用？争议：争议：Bio-marker? 疗效评价标准？疗效评价标准？pTKITKI单药是目前单药是目前EGFREGFR突变、突变、ALKALK融合阳性融合阳性 NSCLCNSCLC的一线治疗的标准的一线治疗的标准pA+TA+T的模式值得更多的临床试验验证，需的模式值得更多的临床试验验证，需考虑经济因素及

29、不良反应，临床应用需与患考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患者充分沟通，代表着未来者充分沟通，代表着未来钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次；u于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.

30、;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中华肿瘤杂志, 2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab + CP vs CP12009A

31、VAiLbevacizumab + CG vs CG22014LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc62013SAiLbevacizumab + chemo vs chemo3AVAPERLbevacizumab + pem/cispem+bev4 vs bev 4BEYONDbevacizumab + CP vs CP5JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+doc vs doc8 2005ENDO IIIendostar+ NP vs NP9ENDO IVendostar+ chemo vs chemo10ENDO TCendostar+ TC vs TC112011ENDO 2ndendostar+ doc vs doc12一线/二线 研究KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.T