哮喘吸入糖皮质激素治疗的安全性

1、12 支气管哮喘简称哮喘，它是当今世威胁民众健支气管哮喘简称哮喘，它是当今世威胁民众健康的最常见的慢性肺部疾患，它可影响所有年龄的康的最常见的慢性肺部疾患，它可影响所有年龄的人，目前全球至少已有人，目前全球至少已有1.51.5亿患者给家庭和社会都带亿患者给家庭和社会都带来沉重的负担。来沉重的负担。 幸运的是科学的发展增进了我们对哮喘的了解，幸运的是科学的发展增进了我们对哮喘的了解，并有能力管理和控制它。改变了过去并有能力管理和控制它。改变了过去“外不治癣内外不治癣内不治喘不治喘” ” ，治病不治喘，治喘就丢脸的状态。目前，治病不治喘，治喘就丢脸的状态。目前哮喘是一个可防可控的疾病。希望通过我们

2、的学习，哮喘是一个可防可控的疾病。希望通过我们的学习，使大家对哮喘能有一个基本的认识，并树立起战胜使大家对哮喘能有一个基本的认识，并树立起战胜哮喘的信心。哮喘的信心。13定期的病人教育：每双月的第一个周六下午定期的病人教育：每双月的第一个周六下午哮喘的病因、触发因素和预防（二月）哮喘的病因、触发因素和预防（二月） 过敏性鼻炎及其对哮喘的影响过敏性鼻炎及其对哮喘的影响( (四月四月) )肺功能测定及如何使用家庭峰流速仪监测病情（六月）肺功能测定及如何使用家庭峰流速仪监测病情（六月）哮喘的现代治疗（包括如何使用吸入装置）八月哮喘的现代治疗（包括如何使用吸入装置）八月哮喘的诊断及鉴别诊断（十月）哮喘

3、的诊断及鉴别诊断（十月）吸入激素的安全性、特异性免疫治疗（十二月）吸入激素的安全性、特异性免疫治疗（十二月）（经常根据病人需求添加内容）（经常根据病人需求添加内容）我们每年六次讲课内容我们每年六次讲课内容14 通过给病人讲课，既可以提高病人的防治常识，又可通过给病人讲课，既可以提高病人的防治常识，又可增加与病人的交流机会，真正与病人交朋友，与病人保持增加与病人的交流机会，真正与病人交朋友，与病人保持合作伙伴的关系，增加病人的依从性。通过学习，病人也合作伙伴的关系，增加病人的依从性。通过学习，病人也学会了正确使用药物的各种吸入装置，也提高了药物的疗学会了正确使用药物的各种吸入装置，也提高了药物的

4、疗效，学会了如何监测自己的病情，随时与医生保持联系。效，学会了如何监测自己的病情，随时与医生保持联系。 通过学习哮喘的病因、触发因素，了解过敏性鼻炎及通过学习哮喘的病因、触发因素，了解过敏性鼻炎及其对哮喘的影响，病人了解发病原因，知道如何避免过敏其对哮喘的影响，病人了解发病原因，知道如何避免过敏原，如何控制过敏性鼻炎，了解为什么要长期用药来控制原，如何控制过敏性鼻炎，了解为什么要长期用药来控制哮喘发作，可以让病人减少哮喘的发作，告别住院。哮喘发作，可以让病人减少哮喘的发作，告别住院。15哮喘概况哮喘概况 哮喘是发达国家中发展最快哮喘是发达国家中发展最快 , ,受累人群最多的医疗问题受累人群最多

5、的医疗问题之一。其造成的社会负担超过爱滋病与肺结核的总和。之一。其造成的社会负担超过爱滋病与肺结核的总和。 世界范围哮喘发病率平均每世界范围哮喘发病率平均每1010年增加年增加50% 50% 。 我国儿童哮喘发病率我国儿童哮喘发病率19901990年约年约1.51.5，有逐年增加的趋，有逐年增加的趋势势 ,2000 ,2000年升至近年升至近3 3， 全世界哮喘患者全世界哮喘患者2-32-3亿亿, , 我国有近我国有近30003000万哮喘患者万哮喘患者, ,儿童儿童约约600600万。万。 由于误诊及治疗不当是造成由于误诊及治疗不当是造成COPDCOPD和哮喘的死亡的主要原和哮喘的死亡的主要

6、原因因WHO, Bronchial Asthma Fact Sheet 2000GINA, Guidelines 199816Masoli M, et al. Allergy 2004.哮喘发病率世界地图哮喘发病率世界地图17Masoli M, et al. Allergy 2004.哮喘病死率世界地图哮喘病死率世界地图 36.718严重哮喘严重哮喘36%中度哮喘中度哮喘31%轻度哮喘轻度哮喘33%Robertson, Pediatr Pulmonol, 1992哮喘死亡与疾病严重度的关系哮喘死亡与疾病严重度的关系19哮喘所导致的经济损失哮喘所导致的经济损失直接医疗花费直接医疗花费 住院花费住

7、院花费 加强护理加强护理 急诊急诊 初诊治疗初诊治疗 药费药费间接花费间接花费 社会保险社会保险 工作量损失工作量损失 上学损失上学损失 个人个人/ /家庭家庭/ /社会损失社会损失110得了哮喘应怎样防治？得了哮喘应怎样防治？ 19941994年由美国国立卫生院心肺研究所年由美国国立卫生院心肺研究所与世界卫生组织共同努力，由与世界卫生组织共同努力，由1717个国个国家家3030多位专家组成了小组，制定了关多位专家组成了小组，制定了关于哮喘管理和预防的全球策略，出版于哮喘管理和预防的全球策略，出版了全球哮喘防治创议（了全球哮喘防治创议（global global initiative for

8、asthmainitiative for asthma简称简称 GINAGINA方方案）。案）。20022002、20052005、20062006、20082008年又年又多次做了修订。多次做了修订。111哮喘控制的标准哮喘控制的标准( (治疗目标治疗目标) )最少或没有症状，包括夜间症状最少或没有症状，包括夜间症状最少的哮喘发作最少的哮喘发作没有因急诊而去看病或去医院没有因急诊而去看病或去医院最低限度的需要缓解药物最低限度的需要缓解药物体力活动和运动不受限制体力活动和运动不受限制肺功能接近正常肺功能接近正常PEFPEF接近正常接近正常最少或没有药物副作用最少或没有药物副作用哮喘指南哮喘指南

9、2003年年 2006年年无白天症状无白天症状无夜间症状无夜间症状无日常活动及运动受限无日常活动及运动受限无需接受缓解药物治疗无需接受缓解药物治疗无哮喘急性加重无哮喘急性加重肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常112哮喘的治疗目标可以实现吗？哮喘的治疗目标可以实现吗？ 哮喘治疗目标为达到并维持哮喘治疗目标为达到并维持哮喘临床控制哮喘临床控制。 大多数患者大多数患者通过药物治疗可以通过药物治疗可以实现指南定义的哮喘实现指南定义的哮喘治疗目标治疗目标 （经（经GOALGOAL研究证实）研究证实）GINA Revied 2006 113GINA2006GINA

10、2006哮喘的新定义哮喘的新定义l 哮喘是一种哮喘是一种气道慢性炎症性疾病气道慢性炎症性疾病l 许多细胞和细胞组分起重要作用许多细胞和细胞组分起重要作用l 气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困气道反应性增加，从而导致反复发作的喘鸣、呼吸困 难、胸闷和咳嗽难、胸闷和咳嗽l 有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓有广泛的但可变的气道阻塞，可以自行或经治疗后缓解解更加强调哮喘是炎症，抗炎是哮喘治疗的根本更加强调哮喘是炎症，抗炎是哮喘治疗的根本114哮喘是一种需要哮喘是一种需要长期控制的慢性疾病长期控制的慢性疾病 哮喘是一种慢性气道炎症性疾病哮喘是一种慢性气道炎症性疾病 与其他慢性疾

11、病如糖尿病、高血压一样，哮喘也需要与其他慢性疾病如糖尿病、高血压一样，哮喘也需要长期用药控制长期用药控制 哮喘是可被控制的哮喘是可被控制的GINA Revised2006 115l 气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础气道炎症是所有类型的哮喘的共同病理基础l 气道炎症存在于哮喘的所有时段气道炎症存在于哮喘的所有时段l 炎症是症状和气道高反应性的基础炎症是症状和气道高反应性的基础l 哮喘将通过抑制炎症而得到控制哮喘将通过抑制炎症而得到控制l 哮喘是一种炎症性疾病哮喘是一种炎症性疾病11650-7050-70年代对哮喘的认识年代对哮喘的认识气道平滑肌痉挛气道平滑

12、肌痉挛平滑肌收缩平滑肌收缩治疗策略治疗策略支气管扩张剂解痉为主支气管扩张剂解痉为主以往是痉挛学以往是痉挛学说说11780-9080-90年代初对哮喘本质的认识年代初对哮喘本质的认识（是炎症是炎症学说学说）气道慢性炎症气道慢性炎症上皮脱落，受损上皮脱落，受损炎症，水肿炎症，水肿粘液，血浆渗出粘液，血浆渗出治疗策略治疗策略发作期发作期快速缓解：解快速缓解：解痉加抗炎痉加抗炎短效短效 2受体激动剂受体激动剂快速缓解症状快速缓解症状缓解期缓解期长期控制长期控制吸入激素长期抗炎吸入激素长期抗炎提倡高剂量提倡高剂量118Acute on chronic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症结结

13、构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间哮喘炎症发展过程哮喘炎症发展过程Barnes PJ119哮喘的本质哮喘的本质-此此“炎炎”非那非那“炎炎” Inflammation非特异性变态反应炎症非特异性变态反应炎症嗜酸性细胞浸润为主嗜酸性细胞浸润为主 吸入糖皮质激素为主的抗炎吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗治疗 Infection特异性炎症：特异性炎症：红，肿，痛，热红，肿，痛，热中性粒细胞浸润为主中性粒细胞浸润为主 抗生素抗感染治疗为主抗生素抗感染治疗为主1l作用直接迅速l局部药物浓度高，疗效好l所用药物剂量小l避免或减少全身用药可能产生的副作用121吸入疗法的地位

14、吸入疗法的地位 吸入治疗是哮喘治疗吸入治疗是哮喘治疗( (无论是急性发作治疗还是无论是急性发作治疗还是维持治疗维持治疗) )的首选方法的首选方法 吸入皮质激素是哮喘的基本治疗药物吸入皮质激素是哮喘的基本治疗药物122哮喘使用吸入激素哮喘使用吸入激素( (ICS)ICS)的现状报告的现状报告6%9%0%2%4%6%8%10%AIRIAP TotalChinaCurrent user 在美国在美国 ，86%86%的的中度哮喘患者长期吸入皮质激素中度哮喘患者长期吸入皮质激素（200200年亚太地区流调）年亚太地区流调）123气道炎症气道炎症（粘液分泌（粘液分泌 水肿水肿 血浆渗出）血浆渗出）124

15、哮喘管理计划哮喘管理计划- 6 - 6 部分部分教育教育评价和监护评价和监护哮喘哮喘避免诱因避免诱因急性发作急性发作的治疗计划的治疗计划规律随访规律随访Global Initiative for Asthma 建立个人诊建立个人诊治计划治计划 1998年9月 1998年10月 首先对哮喘严重度进行分级首先对哮喘严重度进行分级 初诊适级治疗初诊适级治疗 如控制不满意则升级治疗如控制不满意则升级治疗 症状控制至少三之六月后降症状控制至少三之六月后降级治疗级治疗四级哮喘治疗原则四级哮喘治疗原则125 GINA2006GINA2006以以哮喘控制哮喘控制为核心的哮喘管理模式为核心的哮喘管理模式哮喘控制

16、哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制（哮喘控制六字方针（哮喘控制六字方针）126治疗步骤治疗步骤降低降低增加增加第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步第五步第五步控制控制部分控制部分控制未控制未控制哮喘恶化哮喘恶化控制水平控制水平维持并找到最低的治疗步骤维持并找到最低的治疗步骤考虑升级治疗达到控制考虑升级治疗达到控制升级直到控制升级直到控制对恶化的治疗对恶化的治疗治疗需采取的步骤治疗需采取的步骤降低降低增加增加治疗达到控制治疗达到控制127GINAGINA推荐推荐的治疗方案的治疗方案联合治疗联合治疗 舒利迭舒利迭 信必可信必可吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 二丙酸倍氯米松二丙酸

17、倍氯米松( (BDP) BDP) 布地奈德布地奈德( (BUD) BUD) 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松( (FP)FP)抗白三烯药物抗白三烯药物 顺尔宁顺尔宁长 期 控 制 用 药长 期 控 制 用 药全球哮喘防治创议(GINA 2002年)128GINAGINA推荐推荐的治疗方案的治疗方案按 需 使 用 速 效按 需 使 用 速 效 2 2受 体 激 动 剂受 体 激 动 剂ICS+LABA吸入激素吸入激素重度持续重度持续中度持续中度持续轻度持续轻度持续轻度间歇轻度间歇全球哮喘防治创议(GINA 2002年)快速缓解快速缓解用药用药长期控制长期控制用药用药129 短效吸入型短效吸入型 2 2受

18、体激动剂受体激动剂 短效口服短效口服 2 2受体激动剂受体激动剂 抗胆碱能药物抗胆碱能药物 全身性皮质激素全身性皮质激素 短效茶碱短效茶碱快速缓解药物快速缓解药物 吸入型糖皮质激素吸入型糖皮质激素 长效长效 2 2激动剂激动剂 抗白三烯药物抗白三烯药物 缓释茶碱缓释茶碱长期预防药物长期预防药物130糖皮质激素的发展历史糖皮质激素的发展历史 6060年代初年代初口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘治疗中口服糖皮质激素开始在急性和慢性支气管哮喘治疗中使用，但副作用大使用，但副作用大 7070年代年代最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素必可最早开发的用于哮喘抗炎治疗的吸入糖皮质激素必可酮酮

19、( (二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松(BDP) (BDP) 50, 25050, 250ug/ug/喷喷 8080年代年代随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的首药物而不随着人们认识到吸入激素为哮喘抗炎治疗的首药物而不断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少全身作用布地奈德断研发新产品，以提高局部抗炎活性，减少全身作用布地奈德( (普普米克米克) ) (BUD)(BUD)气雾剂气雾剂200200ug/ug/喷喷 都保都保100100ug/ug/喷喷 9090年代年代辅舒酮辅舒酮( (丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松) ) (FP)(FP) 50,125 50,125ug/ug/喷喷 舒利迭舒利迭 ( (沙

20、美特罗沙美特罗+ +氟替卡松氟替卡松) 2000) 2000年年 50/100, 50/250 50/100, 50/250ugug，50/50050/500ug /ug /喷喷 信必可（布地奈德信必可（布地奈德+ +福莫特罗）福莫特罗）6.4/80, 6.4/ 1606.4/80, 6.4/ 160ug/ug/喷喷131抗炎活性（作用强度）抗炎活性（作用强度）地塞米松地塞米松 1 1丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松 600 600倍倍布地奈德布地奈德 980 980倍倍氟替卡松氟替卡松 1200 1200倍倍首过代谢失活率首过代谢失活率丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松 70% 70%布地奈德布地奈德 89%

21、 89%氟替卡松氟替卡松 99% 99%132哮喘用药原则哮喘用药原则 急性发作期急性发作期: :迅速缓解症状迅速缓解症状吸入短效吸入短效 2 2受体激动剂受体激动剂 缓解期缓解期: :长期抗炎治疗长期抗炎治疗 糖皮质激素是最强的抗糖皮质激素是最强的抗炎药炎药Global Initiative for Asthma 早期用药早期用药 长期用药长期用药 阻断气道炎症的发展阻断气道炎症的发展 控制症状控制症状 改善肺功能改善肺功能 降低气道的反应性降低气道的反应性 联合用药联合用药抗炎药使用原则抗炎药使用原则133制定儿童和成人哮喘长期管理的个体化治疗方案制定儿童和成人哮喘长期管理的个体化治疗方案

22、 达到控制达到控制如果症状已经得到控制、至少还需维持原治疗方案如果症状已经得到控制、至少还需维持原治疗方案3-63-6个月；用逐渐逐步减少用药的方法来降级治疗，其目个月；用逐渐逐步减少用药的方法来降级治疗，其目标是减少治疗直到需要最少的药物维持控制标是减少治疗直到需要最少的药物维持控制. .134糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理抗气道变应性炎症效应；抗气道变应性炎症效应；抑制气道炎症细胞的激活，阻止炎性介质的抑制气道炎症细胞的激活，阻止炎性介质的释放释放减少局部减少局部lgElgE合成和抑制合成和抑制lgElgE的活性的活性直接抑制气道内的炎性细胞趋化和浸润直接抑制气道内的炎性细胞趋化

23、和浸润减少炎性介质引起的支气管痉减少炎性介质引起的支气管痉挛挛135药物药物ICSICS2 2-agonize-agonizeAminophillineAminophillineAnti-LTsAnti-LTsCnomoglycateCnomoglycateAnti-BractAnti-Bract扩支作用扩支作用 副作用副作用 抗炎作用抗炎作用皮质激素的吸入是目前最有效的长期抗炎药皮质激素的吸入是目前最有效的长期抗炎药吸入糖皮质激素成为抗哮喘的基本治疗吸入糖皮质激素成为抗哮喘的基本治疗有抗炎作用的药物及其作用强度有抗炎作用的药物及其作用强度 136GINAGINA方案中皮质激素的应用方案中皮质

24、激素的应用l 快速缓解快速缓解l全身皮质激素全身皮质激素( (强化强化) )l 时间时间l短期短期 3-5-7 3-5-7天天l 长期控制长期控制l吸入型皮质激素吸入型皮质激素l足量开始足量开始( (包括强化包括强化) )l低量维持低量维持( (症状、肺功能症状、肺功能) )l 时间时间l3 3月月l3-63-6月下一次台阶月下一次台阶l6 6月月137是关键是关键认识的转变认识的转变恐惧的戒除恐惧的戒除吸入治疗不足的原因多样化吸入治疗不足的原因多样化l 有效性有效性l 安全性安全性l 价价 格格l 依从性依从性l 技术困难技术困难138吸入糖皮质激素比全身性皮质激素吸入糖皮质激素比全身性皮质

25、激素更具安全性更具安全性l 结构的改变结构的改变l 给药途径的不同给药途径的不同139吸入糖皮质激素构效关系吸入糖皮质激素构效关系6.9 6.9 位改变元素位改变元素 改变生物利用度改变生物利用度16.17 16.17 位改变结构位改变结构 改变抗炎强度改变抗炎强度 改变水溶性、脂溶性改变水溶性、脂溶性 6 9 6 9必可酮必可酮 H CLH CL布地奈德布地奈德 H HH H辅舒酮辅舒酮 F FF F961617Malcolm J. J Allergy Clin Immunol Volume 101(4):part2140Barnes, N. Eng. J. Med.1995吸入皮质激素的代

26、谢途径吸入皮质激素的代谢途径全身生物活性全身生物活性1吸入性激素与静脉激素的区别及其优越性吸入性激素与静脉激素的区别及其优越性 哮喘药物给药途径哮喘药物给药途径142吸入给药途径优于口服吸入给药途径优于口服 全身副作用少全身副作用少给药途径给药途径口服口服吸收约吸收约50%50%其中其中49%49%分布在肺外分布在肺外所给所给1%1%到肺到肺吸入吸入直达靶器管直达靶器管二者取得相似效果二者取得相似效果口服强的松口服强的松5858mgmg吸入吸入BUD 1000BUD 1000 g g，为为1/581/58FP2000FP2000 g g使依赖激素使依赖激素90%90%停服停服FP1500FP1

27、500 g g使依赖激素使依赖激素70%70%停服停服FP1000FP1000 g g使依赖激素使依赖激素50%50%停服停服Johnson，1982激素依赖的病人改用辅舒酮激素依赖的病人改用辅舒酮W eitzm an E D ,etal 1971B row n P H , etal 1991N=96143评价评价ICSICS的项目的项目疗效疗效l受体亲和力的亲和度受体亲和力的亲和度l局部抗炎活性的强弱局部抗炎活性的强弱l特异性选择结合的强弱特异性选择结合的强弱l肺肺/ /全身比值全身比值l治疗指数治疗指数安全安全l 生物利用度的高低生物利用度的高低l 肺外代谢物有无活性产物肺外代谢物有无活性

28、产物l 清除率清除率Malcolm J.J Allergy Clin Immunol Volume 101(4),part 2144丰富的临床资料证实辅舒酮提供理想抗炎效果的同时安全性更高80%80%胃肠道胃肠道吸入吸入辅舒酮辅舒酮99%99%经肝脏代谢成无活性的代谢产物经肝脏代谢成无活性的代谢产物1%1%进入循环系统进入循环系统20% 80% 80% 胃肠道胃肠道吸入吸入布地奈德布地奈德89%89%经肝脏代谢成无活性的代谢产物经肝脏代谢成无活性的代谢产物11%11%进入循环系统进入循环系统20% 20% 肺肺全身循环全身循环全身性作用全身性作用Christine S, J Allergy C

29、lin lmmunol 1998;102(2):S52-63145Barnes, N. Eng. J. Med., 1995*数值为人类糖皮质激素受体相对亲和力数值为人类糖皮质激素受体相对亲和力 - -体外试验体外试验 ( (以地塞米松为标准以地塞米松为标准) )181614121086420必可酮必可酮TAATAAFLNFLN布地奈德布地奈德辅舒酮辅舒酮辅舒酮相对亲和力更高辅舒酮相对亲和力更高 对受体选择性更高对受体选择性更高1460501001502002503003501234567Verona et aL. AJRCCM 1998哮喘急性发作时使用辅舒酮哮喘急性发作时使用辅舒酮MDIM

30、DI储雾罐储雾罐 与口服强的松具同样疗效与口服强的松具同样疗效天数天数辅辅 舒舒 酮酮 与强的松与强的松龙治疗期的比较龙治疗期的比较: :p=0.003 p=0.003 晨间晨间 PEF (PEF (升升/ /分分) ) 辅舒酮辅舒酮强的松龙强的松龙147020406080100Price et al. JACI 1998使用辅舒酮患儿家长夜间睡眠的改善使用辅舒酮患儿家长夜间睡眠的改善基线基线 12 12 周治疗期间周治疗期间p0.01p0.01夜夜间无间无苏苏醒醒% % 安慰剂辅舒酮辅舒酮200200ug/ug/天天辅舒酮辅舒酮500500ug/ug/天天1480102030布地奈德布地奈德

31、 400 g/天天(n=110) 辅舒酮辅舒酮400 g/天天(n=119) 晨间晨间 PEF (L/ PEF (L/分分) 8) 8周周( (基线改变值基线改变值) )Hoekx et aL. ERJ 1996 413 413岁轻中度哮喘儿童：辅舒酮疗效更高岁轻中度哮喘儿童：辅舒酮疗效更高p0.05149辅舒酮与布地奈德相比辅舒酮与布地奈德相比: : 一半剂量的辅舒酮可达到至少同等的疗效一半剂量的辅舒酮可达到至少同等的疗效治疗周治疗周20151050200225250300275晨间晨间PEF (L/PEF (L/分分) )辅舒酮辅舒酮 400 400 g/g/天天( (n=151)n=15

32、1)布地奈德布地奈德 800 800 g/g/天天 ( (n=157)n=157)p=0.002p=0.002Ferguson et aL. J Pediatr 1999Permission to reproduce figure appLied for150最关注的儿童吸入皮质激素最关注的儿童吸入皮质激素对全身影响的观察对全身影响的观察 血和血和/ /或尿中的皮质醇水平或尿中的皮质醇水平 小腿骨生长测定小腿骨生长测定 生长速率生长速率 成年后的最终身高成年后的最终身高151生长速率生长速率l 正常儿童不用年龄阶段影响生长的主要因素不同正常儿童不用年龄阶段影响生长的主要因素不同l婴儿期婴儿期

33、营养是影响生长的主要指标营养是影响生长的主要指标l儿童期儿童期 生长激素生长激素l青春期青春期 性激素性激素l 评估评估 l短期短期: : 几天几天, ,几周几周 l 生化指标生化指标l 中期中期: : 几月几月l 长期长期: : 几年几年152儿童正常生长呈骤发性儿童正常生长呈骤发性其间有不生长时期其间有不生长时期l冬季生长慢、冬季又是哮喘发好须治疗季节冬季生长慢、冬季又是哮喘发好须治疗季节l慢性哮喘、过敏性疾病儿童，在青春前期有生长速度慢性哮喘、过敏性疾病儿童，在青春前期有生长速度减慢情况，还伴减慢情况，还伴x x线骨龄延迟，很似生长迟缓。后期会线骨龄延迟，很似生长迟缓。后期会追上追上l哮

34、喘未控制好，也会延缓生长哮喘未控制好，也会延缓生长153Oberger at all.1990.生长迟缓与口服固醇类的关系生长迟缓与口服固醇类的关系 口服糖皮质激素引起生长迟缓是肯定的口服糖皮质激素引起生长迟缓是肯定的 仅低剂量的强的松（仅低剂量的强的松（2.52.5mg/mg/日、日、5 5mg/mg/日）就可能发日）就可能发生生 这种生长迟滞现象是可逆的，停药后生长会加速这种生长迟滞现象是可逆的，停药后生长会加速154ALLen et aL. J Pediatr 1998Permission to reproduce figure appLied for012345670481216202

35、428323640444852周周安慰剂安慰剂辅舒酮辅舒酮 100 100 g/g/天天 辅舒酮辅舒酮 200 200 g/g/天天 身高平均的改变身高平均的改变( (cm)cm)辅舒酮对生长未见影响辅舒酮对生长未见影响 ( (儿童儿童4 41212岁岁) )无差异无差异155哮喘控制越好对身高生长影响越小哮喘控制越好对身高生长影响越小吸入糖皮质激素前哮喘控制的质量 -2.5生长速率生长速率 SD (Z) SD (Z) 平分平分良好良好 中等中等 差差 -1.5-0.5数据 =95% CI均值哮喘控制哮喘控制良好与差之间身高生长的比较良好与差之间身高生长的比较p=0.003p=0.003良好与

36、中等之间身高生长的比较良好与中等之间身高生长的比较 p=0.004p=0.004中等与差之间身高生长的比较中等与差之间身高生长的比较无显著差异无显著差异 Ninan and Russel, Arch. Dis. Child, 199?156口服激素引起的生长迟滞改用口服激素引起的生长迟滞改用吸入皮质激素即可逆转吸入皮质激素即可逆转哮喘患儿以甲强龙治疗造成生长迟滞在改用吸入激素后见生哮喘患儿以甲强龙治疗造成生长迟滞在改用吸入激素后见生长回复。长回复。 2 3 4 5 6 7 8 9 10150140130120110100908090th percent 50th percent10th per

37、cent年龄年龄Milner.1987口服口服吸入吸入157 BDP 400g/BDP 400g/日三个月时差日三个月时差1 1cm,cm,以后追上一样以后追上一样 ( (Simons FE.N Engl J Med 1997:337:1659-65)Simons FE.N Engl J Med 1997:337:1659-65) ICS 400-500g/ ICS 400-500g/日日,5,5年吸入年吸入 与父母身高的中位数比较有效剂量与父母身高的中位数比较有效剂量不影响身高不影响身高( (Effect of stewid tseatment on height: measured VS

38、predicted )Effect of stewid tseatment on height: measured VS predicted )(S:lvestein at all J Allegy Clin Immanal 1997:99:466-74)(S:lvestein at all J Allegy Clin Immanal 1997:99:466-74) FP FP 用治疗剂量对用治疗剂量对1212个月以上儿童哮喘不影响生长发育个月以上儿童哮喘不影响生长发育( (吸入型皮质激素临床应用新进展钟南山吸入型皮质激素临床应用新进展钟南山. .陈育智陈育智 2000.11) 2000.11

39、)多中心、观察多中心、观察9.29.2年吸入年吸入ICSICS未影响身高未影响身高(Redusen.2000) 文献报道文献报道158Pedeasen.1999 吸皮质激素患者吸皮质激素患者正常儿童正常儿童6岁岁 8 8岁岁 10 10岁岁 12 12岁岁 14 14岁岁 16 16岁岁观察观察9.29.2年患儿最终身高不受影响年患儿最终身高不受影响身高159洪建国上海第一人民医院 2001.5病例病例1 1l 男男1818岁岁l 6 6岁开始因哮喘中度持续开始吸入治疗岁开始因哮喘中度持续开始吸入治疗l 至今已至今已1212年症状控制良好，但肺功能始终未达正常年症状控制良好，但肺功能始终未达正

40、常l 活动皆可参加，吸药至今未停活动皆可参加，吸药至今未停l 身高身高181.0181.0cmcm160Paul M.OByine 1999.9病例病例2 2l 女女 ， 11 11岁岁l 6 6岁开始哮喘每日咳喘经常夜喘岁开始哮喘每日咳喘经常夜喘l FEVFEV1 172%72%，身高处正常值身高处正常值3030l 体重处正常值体重处正常值4040（已落后）（已落后）l 家长不接受吸入糖皮质激素因担心儿童生长方面发生副作家长不接受吸入糖皮质激素因担心儿童生长方面发生副作用用l ICS 400ug/ICS 400ug/天，天， 一周后一周后FEVFEV1 1由由727292%92%l 一年后身

41、高一年后身高 50 50th percentth percentl 体重体重 45 45th percentth percentl 参加足球队参加足球队 161 6 10 10年年PEF(PEF(与基线值的与基线值的% %) )FEV(FEV(与基线值的与基线值的% %) )减少减少(%)(%)开始吸入皮质激素与肺功能恢复关系开始吸入皮质激素与肺功能恢复关系Selwos et al, 1994302010 0现主张早期吸入现主张早期吸入ICS-ICS-治疗越早越好治疗越早越好1621086420持续使用持续使用ICSICS( (年年) )Ageztoft and Pedescn 19945吸入

42、开始早晚对肺功能会有不同结果吸入开始早晚对肺功能会有不同结果患儿年患儿年FEVFEV1 1% %的改变的改变163panl. M. OByine 1999总之总之口服糖皮质激素能阻碍儿童生长发育，且持续作用较长。口服糖皮质激素能阻碍儿童生长发育，且持续作用较长。判断应用判断应用ICSICS进行治疗的哮喘儿童中是否有同样情况较辣手进行治疗的哮喘儿童中是否有同样情况较辣手 哮喘儿童与非哮喘儿童的生长模式（哮喘儿童与非哮喘儿童的生长模式（growth paellasgrowth paellas）不相不相同，无法比较同，无法比较 每个儿童的生长模式均不一致每个儿童的生长模式均不一致 检测儿童长生发育费

43、用大，时间长、工作量大。检测儿童长生发育费用大，时间长、工作量大。哮喘儿童青春发育期有推迟现象：在严重哮喘中更明显，但事哮喘儿童青春发育期有推迟现象：在严重哮喘中更明显，但事实上身材都能达到正常高度实上身材都能达到正常高度1010年中心研究治疗剂量年中心研究治疗剂量ICSICS没有现察到儿童的最终生长高度受到没有现察到儿童的最终生长高度受到阻碍阻碍辅舒酮具较高的受体亲和力、脂溶性和极低的生物利用度，辅舒酮具较高的受体亲和力、脂溶性和极低的生物利用度，使其发挥较强的抗炎效果的同时，全身安全性更高使其发挥较强的抗炎效果的同时，全身安全性更高使用半量辅舒酮与使用全量的布地奈德相比，辅舒酮疗效安全使用

44、半量辅舒酮与使用全量的布地奈德相比，辅舒酮疗效安全效能比优于布地奈德效能比优于布地奈德在推荐剂量下对生长速率的影响小于布地奈德在推荐剂量下对生长速率的影响小于布地奈德164理想的吸入糖皮质激素理想的吸入糖皮质激素 需具有的需具有的5 5个特点个特点特点特点 脂溶性高，能迅速进入细胞脂溶性高，能迅速进入细胞 受体选择性高受体选择性高 受体亲受体亲合力高并结合持久合力高并结合持久 ( (受体受体半衰期长半衰期长) ) 局部抗炎活性高局部抗炎活性高 肝脏首过代谢率高肝脏首过代谢率高且无活性代谢产物且无活性代谢产物益处益处 迅速起效迅速起效 发挥抗炎作用，避免副作用发挥抗炎作用，避免副作用 在肺部作用

45、持久在肺部作用持久 临床疗效显著临床疗效显著 全身副作用少全身副作用少165此此“皮皮”非那非那“皮皮” 吸入糖皮质激素吸入糖皮质激素BDPBDP：二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松BUDBUD：布地奈德布地奈德FPFP： 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 全身皮质激素全身皮质激素地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松；甲基强地塞米松；氢化可的松；琥珀酸氢化可的松；甲基强的松龙；的松龙；166口服口服高血压高血压糖尿病糖尿病溃疡病溃疡病生长抑制生长抑制肥胖肥胖肌萎缩肌萎缩骨质疏松骨质疏松肾上腺皮质抑制肾上腺皮质抑制吸入吸入口咽炎口咽炎口咽念珠菌病口咽念珠菌病声音嘶哑声音嘶哑可能的全身作用可能的全身作用（大剂

46、量时）（大剂量时）167局部用激素与全身用激素局部用激素与全身用激素是完全是完全不同不同的的长期吸入糖皮质长期吸入糖皮质激素是激素是安全的安全的 168哮喘规范化治疗推广不普及的原因哮喘规范化治疗推广不普及的原因 GINAGINA治疗方案较复杂，吸入激素种类多，剂型多，用治疗方案较复杂，吸入激素种类多，剂型多，用量不明确。量不明确。 吸入药物使用较繁琐，病人不易掌握。吸入药物使用较繁琐，病人不易掌握。 不少医生及患者仍然有恐激素症。不少医生及患者仍然有恐激素症。 社会及行政部门对哮喘疾病的危害不够关注。社会及行政部门对哮喘疾病的危害不够关注。 医疗体制不合理导致医务人员也对哮喘不重视。医疗体制

47、不合理导致医务人员也对哮喘不重视。1691.1.仅口服或吸入短效仅口服或吸入短效 2 2受体激动剂受体激动剂2.2.吸入激素的技术及剂量（激素安全性的疑问）吸入激素的技术及剂量（激素安全性的疑问） 造成剂量不足造成剂量不足3.3.持续接触过敏原持续接触过敏原4.4.哮喘严重度分级错误哮喘严重度分级错误5.5.仅根据临床症状减量，对峰流速监测的监测价仅根据临床症状减量，对峰流速监测的监测价 值认识不足值认识不足6.6.对哮喘控制标准及降级的要求理解不足而降级过早对哮喘控制标准及降级的要求理解不足而降级过早7.7.对运动性哮喘认识不足对运动性哮喘认识不足, ,没有及时加用抗白三烯药物没有及时加用抗

48、白三烯药物哮喘反复发作的原因分析哮喘反复发作的原因分析( (小结小结) )170 治疗中病人不满意的原因持续接触过敏原持续接触过敏原 感染感染胃食道返流胃食道返流过敏性鼻炎及鼻窦炎过敏性鼻炎及鼻窦炎药物的使用不当（特别是吸入药物）药物的使用不当（特别是吸入药物） 171气道高反应气道高反应气道重塑气道重塑哮喘症状哮喘症状气道炎症气道炎症172达到哮喘控制的时间过程达到哮喘控制的时间过程100100年年改善改善(%)(%)天天周周月月无夜间症状无夜间症状PEF amPEF amFEVFEV1 1气道高气道高反应反应无需使用救急用无需使用救急用b b 2 2激动剂激动剂Woolcock. ERS

49、2000第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段173过敏原检测及特异性免疫治疗过敏原检测及特异性免疫治疗特异性免疫治疗又称为特异性免疫治疗又称为脱敏治疗脱敏治疗174认识过敏性疾病 过敏反应，又称变态反应，是身体对一种或多种物质的不正常反过敏反应，又称变态反应，是身体对一种或多种物质的不正常反应应( (免疫功能过强的反应免疫功能过强的反应) ) ，而这些物质对大多数人是无害的。其主，而这些物质对大多数人是无害的。其主要起因是由于要起因是由于过敏过敏患者体内产生了过多免疫球蛋白患者体内产生了过多免疫球蛋白E E（IgEIgE）抗体。它）抗体。它可以和环境中的过敏原起反应，刺激机体产生、释放某些过量的化

50、学可以和环境中的过敏原起反应，刺激机体产生、释放某些过量的化学物质，继而产生各种过敏症状。物质，继而产生各种过敏症状。过敏原过敏原产生过多产生过多IgEIgE过敏症状过敏症状175哪些是常哪些是常见见的的过过敏性疾病？敏性疾病？76过敏性疾病的威胁过敏性疾病的威胁 过敏性鼻炎过敏性鼻炎影响全球影响全球20%20%的成年人的成年人,40%,40%的儿童的儿童。 全球若全球若3 3亿人罹患哮喘亿人罹患哮喘, , 而数目而数目正正在不断攀升。在不断攀升。 全球每年约全球每年约1818万人因为哮喘引致死亡万人因为哮喘引致死亡，中国的死亡率为十万分之中国的死亡率为十万分之36.7,36.7, 位居全球第

51、一。位居全球第一。 过敏性疾病为经济带来沉重的负担过敏性疾病为经济带来沉重的负担, , 每年支出约每年支出约7979亿美元亿美元( (包括医疗包括医疗费用及间接经济损失费用及间接经济损失) )。 更好的更好的患者患者教育每年能够避免大约教育每年能够避免大约2500025000少年死于哮喘少年死于哮喘 预计到预计到20102010年，全球将有年，全球将有40%50%40%50%的人患有过敏性疾病。的人患有过敏性疾病。WHOWHO已把过已把过敏性疾病列为敏性疾病列为2121世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。177遗传因素：遗传因素：父母其中一方有过敏父母其中一

52、方有过敏下一代发生过敏的机会下一代发生过敏的机会父母双方有过敏父母双方有过敏下一代发生过敏的机会下一代发生过敏的机会过敏性疾病过敏性疾病的元凶的元凶178过敏过敏进行曲进行曲鼻炎患者若得不到治疗鼻炎患者若得不到治疗, , 很容易发展成鼻炎合并哮喘很容易发展成鼻炎合并哮喘3 - 5岁以上:发展成呼吸道过敏性疾病,如鼻炎及哮喘。婴儿期:以过敏性皮炎和食物过敏为主婴儿期婴儿期: :以过敏性以过敏性皮炎皮炎和和食物过敏食物过敏 为主为主179变应原过敏变应原过敏进程进程研究研究: :单一过敏儿童在四年后发展成多种过敏的机会超过五成。单一过敏儿童在四年后发展成多种过敏的机会超过五成。过敏过敏进行曲进行曲

53、食物食物变应原变应原室内室内变应原变应原室外室外变应原变应原由单一过敏演变成多种过敏不但令患者在避免接触过敏原的由单一过敏演变成多种过敏不但令患者在避免接触过敏原的实行上增添困难实行上增添困难, ,亦较容易引发过敏症状。亦较容易引发过敏症状。180如何治疗你的如何治疗你的过敏性疾病过敏性疾病? ?良好的良好的患者教育患者教育正确诊断及正确诊断及避免避免接触过敏原接触过敏原恰当的对症治疗恰当的对症治疗标准化特异性免疫治标准化特异性免疫治疗疗 ( (脱敏治疗脱敏治疗) )世界卫生组织世界卫生组织( (WHOWHO) )针对针对过敏过敏性疾病患者性疾病患者推荐推荐 的的最佳过敏症最佳过敏症治疗方案治

54、疗方，世界卫生组织年，世界卫生组织( (WHOWHO) )在其关于过敏在其关于过敏免疫治疗的指导文章中，明确指出，针对免疫治疗的指导文章中，明确指出，针对过敏性疾病患者，需要强调四位一体过敏性疾病患者，需要强调四位一体的的最佳最佳过敏症过敏症治疗方案治疗方案标准化特异性免疫治疗（标准化脱敏治疗）标准化特异性免疫治疗（标准化脱敏治疗）明确诊断，避免接触过敏原明确诊断，避免接触过敏原 全面的患者教育全面的患者教育 对症药物治疗对症药物治疗最全面的治疗方案最全面的治疗方案182最常见的过最常见的过敏敏原原 尘螨尘螨183我能够阻止这个进程的发生吗我能够阻止这个进程的发生吗?

55、 ?184皮肤点刺测试皮肤点刺测试 : :n 将小量的将小量的不同不同过敏原刺入皮肤表层过敏原刺入皮肤表层n 如患者对某种过敏原有反应，就会出现红肿块如患者对某种过敏原有反应，就会出现红肿块n 最后便可知道对什么敏感，避免接触最后便可知道对什么敏感，避免接触 正确诊断正确诊断185正确诊断正确诊断体外血清检测体外血清检测n 步骤是抽取患者静脉血，分离血清步骤是抽取患者静脉血，分离血清以作检测：以作检测：n无过敏反应（总无过敏反应（总IgEIgE水平低）水平低）n中等过敏反应（总中等过敏反应（总IgEIgE水平升高）水平升高）n高等过敏反应（总高等过敏反应（总IgEIgE水平明显水平明显升高）升

56、高）186 过敏原特异性诊断和免疫治疗 过敏原特异性诊断和免疫治疗是变态反应学的过敏原特异性诊断和免疫治疗是变态反应学的特色，近年来国内外各种过敏原，包括诊断用的特色，近年来国内外各种过敏原，包括诊断用的仪器、设备、试剂和各种免疫治疗用的制剂纷纷仪器、设备、试剂和各种免疫治疗用的制剂纷纷进入我国市场，如何对其评价迫在眉睫进入我国市场，如何对其评价迫在眉睫187过敏原的分类（吸入组）过敏原的分类（吸入组）吸入组：吸入组：最常见的：出现频率大于最常见的：出现频率大于10%10%如户尘螨、粉尘螨，蒿属花粉如户尘螨、粉尘螨，蒿属花粉常见的：出现频率大于常见的：出现频率大于5%5%A A组常见的：全国性

57、的如猫、狗、霉菌等组常见的：全国性的如猫、狗、霉菌等B B组常见的：有地域性的如桦树、梧桐花粉等组常见的：有地域性的如桦树、梧桐花粉等少见的：出现频率大于少见的：出现频率大于1%1%如牧草花粉、总状毛霉、蚕丝等如牧草花粉、总状毛霉、蚕丝等罕见的：出现频率小于罕见的：出现频率小于1%1%如松属花粉、蓖麻籽尘等如松属花粉、蓖麻籽尘等188过敏原的分类（食物组）过敏原的分类（食物组）食物组：与吸入组相比食物过敏原分类要难的多食物组：与吸入组相比食物过敏原分类要难的多原因：原因：1 1、食物种类繁多、食物种类繁多2 2、烹饪方法各异、烹饪方法各异3 3、食物过敏原临床表现复杂，、食物过敏原临床表现复杂

58、，4 4、食物过敏原与临床符合度差（假阳性多）、食物过敏原与临床符合度差（假阳性多）5 5、即使是体外试验也有许多不完善之处，所以对食物、即使是体外试验也有许多不完善之处，所以对食物过敏原的诊断更要强调综合分析过敏原的诊断更要强调综合分析189过敏原的分类（食物组）过敏原的分类（食物组）（按照严重程度分类）（按照严重程度分类）分类也分四类：分类也分四类：最重要的：牛奶、鸡蛋等最重要的：牛奶、鸡蛋等重要的：海鲜中贝壳类和坚果等重要的：海鲜中贝壳类和坚果等次要的：如荞麦、西瓜等次要的：如荞麦、西瓜等极少出现的：如大米、白面极少出现的：如大米、白面190 过敏原特异性诊断的评价过敏原特异性诊断的评价

59、过敏原特异性诊断分过敏原特异性诊断分体内体内、体外体外两种两种体外：要求灵敏度和特异度高达到金标准（激发体外：要求灵敏度和特异度高达到金标准（激发试验）相对较好的法马西亚的机器，目前一些和试验）相对较好的法马西亚的机器，目前一些和IgEIgE毫无相关的检测是缺少科学根据的。好的过毫无相关的检测是缺少科学根据的。好的过敏原检测要有较好的可重复性敏原检测要有较好的可重复性191体内试验分为：皮内法及点刺法两种体内试验分为：皮内法及点刺法两种皮内法皮内法假阳性多，痛苦大，不适合假阳性多，痛苦大，不适合8岁以下小儿岁以下小儿点刺法点刺法假阴性多，痛苦小，假阴性多，痛苦小，1岁以上都能做岁以上都能做19

60、2 一旦查出过敏原，避免过敏原是最好的方法，一旦查出过敏原，避免过敏原是最好的方法，不能避免的则应该脱敏治疗，目前常做的有尘螨、不能避免的则应该脱敏治疗，目前常做的有尘螨、花粉、霉菌等，我们仅仅开展了尘螨的脱敏（包括花粉、霉菌等，我们仅仅开展了尘螨的脱敏（包括粉尘满和屋尘螨），粉尘满和屋尘螨），目前脱敏的方法我们开展了两目前脱敏的方法我们开展了两种，皮下注射种，皮下注射( (SCIT SCIT ) ) 及舌下含服及舌下含服( (SLIT)SLIT)。判断疗判断疗效应足疗程，效应足疗程，3535年以上。年以上。193避免接触避免接触过敏过敏原原避免接触过敏原避免接触过敏原措施措施: : 保持家居