新GMP现场检查及常见问题 2

1、API实施GMP的常见问题及分析蔡军伦二0一三年三月主要内容 原料药概述 API生产企业实施GMP常见问题及分析 新法规的对应（新版GMP、2010版药典）API的特点 原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份， 一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。 它有非无菌原料药和无菌原料药之分。API的生产过程 化学合成：大多数的原料药是合成得到的，如磺胺嘧啶。 提取：如从猪肠提取的肝素，从软骨提取的软骨素。 发酵：多数的抗生素都是来源于发酵过程，例如青霉素、链霉素等。 上述工艺组合：如半合成抗生素、甾体激素等。API与制剂生产的主要区别过程复杂 化学变化、

2、生物变化 中间控制复杂 产生副产物，需要纯化过程(洁净区控制同普通制剂，无菌保证控制同粉针类注射剂）认知限制 不同品种的生产设备与操作工艺差别很大 同一品种的合成路线和生产工艺也不相同 有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清 GMP认证 API按品种认证，制剂按生产线认证API的共性原料药的工艺复杂，多样 一些工艺过程很长，如甾体激素；一些则比较短，如提取 一般来讲，原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应，以及一个个的单元化工操作进行的物料的化学结构变化 一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化

3、常见问题及分析 机构与人员 厂房与设施 设备 物料 卫生 验证 文件 生产管理 质量管理 产品销售与收回 投诉 自检缺陷分布图机构与人员 不合理的组织机构图企业负责人企业负责人张三张三副总副总李四李四生产部长生产部长张三张三质量部长质量部长李四李四机构与人员 岗位培训 水系统、空调系统操作人员培训不到位 检验人员培训不到位 进入洁净区的人员未进行卫生和微生物知识培训 培训文件管理 培训内容千篇一律，不对外部环境进行识别 培训计划不合理 培训档案中未收载培训记录和考核试卷厂房与设施特殊药品的共线生产 激素类、抗肿瘤类化学药品与普通药品共线 验证不完善，没有充足数据证明可靠的防污染措施 风险排列

4、复方单方；外用口服API制定预防措施应考虑 通过清洁验证确定清洗剂、消毒剂的种类和用量以及清洗、消毒程序 考察清洁后活性物质残留时，应充分考虑取样方法和位置以及相应的取样回收率 残留中是否有API生产过程中的副反应物质和降解物质 厂房与设施 动态监测 沉降碟仅在监测区域暴露半个小时 未按规定对器具存放间和无菌服灭菌柜出口的百级层流区域洁净环境进行动态监测 动态监测中未考虑头孢类产品的抑菌作用 动态监测应 动态监测应覆盖生产全过程，沉降碟可更替连续使用 对无菌区进行全面的监测 针对头孢类产品，应在培养基中加入抑制酶消除因其抑菌而造成假阴性结果的可能 厂房与设施 交叉污染 头孢车间空调机组与其他制

5、剂车间空调机组位于同一房间内 内包以后周转箱进出洁净区的防污染的管理被忽略 微生物限度检测室、阳性对照室、效价测定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用 厂房与设施 无菌原料药生产区域控制盲点 未区分无菌万级区与非无菌万级区 直接接触药品的工器具仅进行消毒而不灭菌 地漏用灭菌注射用水液封 风险控制要求 无菌产品直接暴露的生产区域应相对独立 与产品直接接触的生产工器具和洁具必须经过灭菌后使用，消毒不能有效消灭污染菌 设备 纯化水系统消毒 活性炭过滤器未配置消毒设施 增加后续反渗透设备的负担并缩短其使用寿命 存在制备的工艺用水不符合质量要求的风险 纯化水系统维护 水系统停止运行后管路中残存的

6、工艺用水未采取任何的控制措施 极易滋生微生物，产生极难清除的生物膜 导致产品微生物限度超标的质量风险 设备 生产设备不便操作 萃取工序的反应罐下料口无视窗 中间体溶解后进入洁净生产区管路无法有效清洁 状态标识 202型电热恒温箱状态标志与实际状况不一致 无菌生产区的设备无状态标志 设备无状态标志，如真空干燥罐设备 设备精度与校验 生产用称量器具精密度不符合要求；人流入口处压差指示装置未校验 个别玻璃仪器（移液管）未进行校验 765P-紫外分光光度计的精密度满足不了检验需求 用于监测空气净化系统送风口、回风口温湿度的仪表未进行校验 检验用个别架盘天平未定期校验 空气净化系统压差表已损坏物料 供应

7、商审计 供应商审计资料不全 未对关键物料供应商进行现场审计 货位卡（记录）失真 物料发放后的退库过程在货位卡上未能体现 未记录取样数量，造成货、卡数量不符 过筛工序产生的筛上料的具体量和去向无记录 物料 回收料的使用 丙酮结晶过程中回收的物料在缩合工序重新投产 丙酮回收料和成品中均未进行“丙酮”限度检测 不合格物料直接使用 碳酸钙含量测定不合格、淀粉干燥失重不合格，经质量部同意，投料使用 未进行任何质量评估与分析物料 贮存条件不符合要求 硫酸头孢匹罗成品贮存温度不符合规定 要求阴凉储存的物料（水飞蓟素）未按规定的条件储存 月见草油原油未按照原油生产企业质量标准（Q/LJS01-2007）规定条

8、件储存 液体原料库放有批号为20090701的亚硫酸氢钠（固体物料） 大宗溶剂库中无水乙醇等易燃易爆危险品的储存条件不符合条件物料 电子化物料管理系统的使用 maps生产过程计算机管理系统 ，成品入出库计算机管理系统 等 其称量配料过程中，称量用电子秤与maps系统终端相连，物料称量顺序和数量发生偏差时系统能够自动报警，能够严格控制批投料量 卫生 洁净服的管理 忽略实验室用洁净服的清洗和灭菌记录 缺少工作鞋的清洗规定和记录 洁净工作服未制定清洗周期，未进行编号 洁净区工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，无晾鞋设施卫生 消毒剂的管理 混合分装间清洁用消毒剂未按规定定期更换 装消毒剂的容器无物

9、料标识 0.1%新洁尔灭消毒液标签缺少配制人、配制时间和有效期等内容卫生 设施设备的清洁 两个闲置功能间的清洁及管理效果不佳 挂有清洁状态标志的溶解罐至过滤器段管路有残渣残液 捕吸尘设备清洁规程中内容缺少对捕尘罩的清洁方法、程序等的规定 清洁后工器具无状态标志验证 验证周期设置不合理 工艺验证、设备验证、公用系统等验证周期过长 工艺验证采用回顾性验证的 未对不常年生产品种的工艺验证周期进行合理规定 工艺验证中未确定固定批量 未对实际生产各个批量分别进行工艺数据考察 生产的工艺控制参数会随着批量的改变而发生变化 仅依靠操作工人的经验和检验对产品质量进行控制，难以确定变更对产品质量带来的风险 验证

10、水系统验证 纯化水系统再验证中各监测点未按纯化水质量标准要求进行微生物限度检查 水系统再验证经历时间不够 未对新增设备对水系统的影响进行验证 水质监测各使用点分布示意图未纳入水系统验证报告中空调系统验证 空调系统验证中未对尘埃粒子和沉降菌监测点进行考察和规定 空气净化系统再验证报告中，仪器仪表校验情况未归档验证 清洁验证 清洁验证中仅对清洗后淋洗水的微生物限度和目测残留物进行了考察，对于活性物质残留限度等指标未进行考察 结晶罐清洁验证报告（0.5%碳酸钠水溶液洗）中冲洗水pH值数据未归档 PYG-50反应罐和PYG-50结晶浓缩罐的清洁验证报告中的清洁方法均未以文件形式归档 精炼系统清洁再验证

11、报告未规定设备清洁有效期文件 文件管理 文件管理制度缺少文件修订内容，无所需修订文件的提出、审核及批准等相应管理要求 纯化水日常监测记录未按相关程序进行修订 工作现场出现过期版本的天平使用记录 现场存在两种版本的留样样品登记表 头孢噻肟钠长期稳定性实验数据表无文件编号文件 文件内容与实际运行“两层皮” 企业目前纯化水系统除长时间停产外，不停止运行，但相应的管理文件并未变更 微生物监测记录与洁净区卫生管理标准规程（SMP 06-00400）规定不一致，文件要求进行浮游菌监测，实际不进行监测 文件中规定将供应商分为A、B、C三级进行管理，实际中没有进行区分，现场检查中提供不出分级管理登记表文件 文

12、件内容不完整 个别岗位操作法无异常情况处理和报告规定 玻璃仪器管理规程内容不详细，如缺少唯一性标识、有效期等内容 不合格品销毁记录项目设置不全生产管理物料平衡 未区分收率与物料平衡 不理解包装材料进行物料平衡计算的意义 月见草油工艺规程及批生产记录中均未将取样量计算到物料平衡中 原料药车间包装岗位物料平衡计算未纳入批包装记录中清场 分离室结晶罐放料口清洁不彻底 车间清场后无状态标识，清场合格证无有效期 盐酸异丙嗪（批号*）混粉工序清场记录未纳入批生产记录中 门冬氨酸钾批生产记录中浓缩岗位清场合格证日期为2008年9月27日，实际重新清场时间为2009年5月17日生产管理批生产记录 批生产记录中

13、未记录取样量 生产记录中缺少内包材的相关内容 批生产记录中API精品淋洗过程与实际情况不一致 现场检查中，干燥间状态标识记录的生产时间与批生产记录中的生产时间不一致 过筛、混合记录缺少该工序生产前后的产品数量 内包装记录中未体现双层包装袋的情况 缺少岗位操作工的签字 任意涂改 生产管理捕尘设施 干燥室同时进行分装，无捕尘设施 硫糖铝内包装工序无防止尘埃扩散的措施 投料脱色岗位药用炭称量无防止尘埃产生和扩散的措施 原料药粉碎、称量等工序没有防止尘埃产生和扩散的措施状态标识 生产操作间无状态标识 盐酸异丙嗪（批号090803）溶解过滤岗位生产状态标识无生产数量信息 头孢噻肟钠混料前的中间产品存放在

14、混料间，无状态标志 种子培养室中培养基配制桶的已清洁标识无品名、日期、清洁人等记录质量管理 未按规定进行留样观察 应制定取样、留样管理制度 对每批成品进行取样、留样，并定期对留样进行观察 API模拟包装 对照品（标准品）、培养基的管理 自制工作对照品（自检结果与市售抽验的差别） 标准品使用记录未体现标准品批号，可追溯性差 培养基未阴凉贮存 培养基未按灭菌批进行灵敏度实验质量管理中间品的稳定性考察 未对中间产品（粗品）进行质量稳定性评价，以确定贮存期 企业未严格执行留样观察和稳定性考察规程，未提供水飞蓟干膏稳定性实验数据 质量稳定性评价报告不完整稳定性考察的要求 在现行贮存条件下，对中间体的稳定

15、性进行考察 适宜的考察计划 输出中间体的贮存条件与贮存期限 用数据支持实际管理行为质量管理 检验仪器、设施设置 放置红外分光光度计的精密仪器室无除湿设施 标化室无温湿度调控设施 微生物检查所需培养箱数量不足（1台） 旋光测定中没有恒温控制装备自检 未形成完整的自检体系 无自检计划，未成立自检小组，未形成自检报告和自检结果评价 自检记录内容不详细，报告无改进建议 自检记录不具体（08年自检记录第179项未记录哪台设备维护不到位）；未形成09年自检报告 自检意识不足 自检活动流于形式 害怕自检中发现严重缺陷内容 没有CAPA改进意识自检 自检的意义与要求 利用PDCA原则，自我改进，持续保证质量保

16、证体系的有效性 确实发现GMP管理中的漏洞 对缺陷内容进行纠正 利用CAPA管理方法提出预防措施 对纠正预防措施进行监督并评审2010版药典对应 残留有机溶剂的检测 凡例第十七条新增“如生产过程中引入或产品残留有机溶剂，均应按附录残留溶剂测定法检查并应符合限度规定”，无论该溶剂是否列入相应的正文检查项下 生产过程中应严格控制有机溶剂的残留 产品仅仅按照药典正文质量标准检验已经不能满足法规要求 增加了市售抽验样品不合格的风险 必须结合生产工艺制定高于法定标准的内控标准新版GMP 生产工艺过程 原料药的生产起始点必须符合注册批准要求 中间体外购、中间体生产委托需要通过注册变更来实现 对原料药和中间产品的混合进行了详细规定 明确了返工与再加工的要求 精制洁净区要求 从原来的30万级D级 空调系统的设计和控制需要进行相应的变更新版GMP 强调偏差管理 在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核 （第二十一条） 生产操作中应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相关批次